8 березня, 2025

Ворасиденіб при IDH1- або IDH2-мутованих гліомах низького ступеня злоякісності

За результатами дослідження ІІІ фази INDIGO

Гліоми головного мозку з мутаціями в генах ізоцитратдегідрогенази (IDH1/IDH2) 2-го ступеня злоякісності являють собою агресивні неопластичні процеси центральної нервової системи, що характеризуються несприятливим прогнозом та високими показниками летальності. Дослідження останніх років продемонстрували перспективність застосування таргетної терапії, спрямованої на пригнічення активності мутованих форм IDH1/IDH2. Особливу увагу привертає ворасиденіб – пероральний низькомолекулярний інгібітор мутованих форм IDH1/IDH2 з високою проникністю через гематоенцефалічний бар'єр, що продемонстрував значну протипухлинну активність при IDH-мутованих гліомах.

Гліоми являють собою найпоширенішу форму первинних злоякісних новоутворень центральної нервової системи у дорослих. Відповідно до актуальної класифікації Всесвітньої організації охорони здоров’я (ВООЗ), їхня категоризація базується на комплексній оцінці гістологічних та молекулярно-генетичних характеристик [1].

Мутації в генах IDH1 та IDH2 виявляються практично у всіх випадках дифузних гліом 2-го ступеня злоякісності у дорослих пацієнтів [2-4]. Патогенетична значимість цих мутацій полягає в продукції специфічного метаболіту 2-гідроксиглутарату, який акумулюється в пухлинній тканині та конкурентно інгібує α-кетоглутарат-залежні ферменти. Це призводить до суттєвих змін у процесах гідроксиметилювання ДНК, експресії генів, клітинного диференціювання та модифікації пухлинного мікрооточення [5, 6].

Згідно з оновленою класифікацією ВООЗ, IDH-мутовані гліоми виділені в окрему нозологічну групу [1]. На основі наявності незбалансованої транслокації між хромосомами 1 і 19 (1p/19q-коделеція) виділяють олігодендрогліоми та астроцитоми [7, 8]. Обидва підтипи характеризуються повільним, але неухильним ростом з інфільтрацією прилеглих тканин мозку та потенціалом до малігнізації, що візуалізується при контрастному посиленні на МРТ [9, 10].

Стандартом післяопераційного лікування пацієнтів із гліомами 3-го ступеня та пацієнтів із гліомами 2-го ступеня з несприятливими прогностичними факторами є комбінована хімієпроменева терапія [11-13]. Однак, незважаючи на можливість досягнення тривалої ремісії, таке лікування не забезпечує повного одужання та асоціюється з розвитком променевої нейрокогнітивної дисфункції, хімієіндукованої гіпермутації ДНК та інших токсичних ефектів [14-16]. З метою мінімізації потенційних довготривалих токсичних ефектів терапії при веденні пацієнтів з IDH-мутованими гліомами 2-го ступеня застосовується стратегія відтермінування ад'ювантної хімієпроменевої терапії після встановлення первинного діагнозу. Натомість здійснюється динамічне спостереження із проведенням серійних МРТ-досліджень головного мозку [17-19]. Такий підхід створює можливість для оцінки ефективності нових терапевтичних стратегій, які потенційно здатні пролонгувати період до застосування стандартної хімієпроменевої терапії, забезпечити збереження якості життя та модифікувати природний перебіг дифузної гліоми.

Ворасиденіб являє собою новий подвійний інгібітор мутантних форм IDH1/IDH2 з високою проникністю через гематоенцефалічний бар’єр [20]. Попередні клінічні дослідження продемонстрували сприятливий профіль безпеки та попередню протипухлинну активність у пацієнтів із гліомами без контрастного підсилення [21]. Періопераційні дослідження показали, що терапія ворасиденібом призводить до зниження концентрації 2-гідроксиглутарату в пухлинній тканині більш ніж на 90%, що корелює з реверсією патологічної експресії генів та епігенетичних змін [22].

Методи

Дизайн дослідження та рандомізація

У межах міжнародного подвійного сліпого рандомізованого плацебоконтрольованого дослідження III фази проведено оцінку ефективності та безпеки ворасиденібу у пацієнтів з резидуальними або рецидивуючими IDH-мутованими гліомами 2-го ступеня. Пацієнти отримували ворасиденіб у дозі 40 мг або плацебо перорально один раз на добу в режимі безперервних 28-денних циклів. Оцінка стану проводилася в перший день кожного циклу протягом перших 36 циклів. Візити для видачі препарату та оцінки безпеки й ефективності здійснювалися згідно з протоколом дослідження. Рандомізація проводилася у співвідношенні 1:1.

Критерії включення пацієнтів

До дослідження включалися пацієнти віком від 12 років із гістологічно підтвердженими олігодендрогліомами або астроцитомами 2-го ступеня (за критеріями ВООЗ – 2016 [29]) із централізовано підтвердженим статусом мутацій IDH1 та IDH2. Інші ключові критерії включення: показник за шкалою Карновського не менше ніж 80 балів (діапазон від 0 до 100, де нижчі бали вказують на більшу інвалідизацію), щонайменше одне попереднє хірургічне втручання (при цьому останнє втручання мало бути виконане в період від одного до п'яти років до рандомізації), відсутність іншого протипухлинного лікування гліоми в анамнезі, відсутність застосування глюкокортикоїдів з приводу симптомів гліоми, визнання пацієнта належним кандидатом для спостережної тактики ведення, а також адекватна функція печінки та нирок.

Кінцеві точки та оцінка результатів

Первинною кінцевою точкою була виживаність без прогресування (ВБП), що визначалася як час від рандомізації до першого документованого прогресування захворювання (за оцінкою незалежного сліпого перегляду згідно з модифікованими критеріями RANO-LGG [30]) або смерті від будь-якої причини. Ключова вторинна кінцева точка – час до наступного втручання, що визначався як час від рандомізації до початку першої наступної протипухлинної терапії або смерті.

Результати

Характеристика пацієнтів

У період із січня 2020-го по лютий 2022 р. в дослідження було включено 331 пацієнта із 77 центрів у десяти країнах (58,3% пацієнтів із Північної Америки, 29,3% із Західної Європи та 12,4% з Ізраїлю). 168 пацієнтів були рандомізовані в групу ворасиденібу та 163 – в групу плацебо (таблиця). При медіані спостереження 14,2 місяця 226 пацієнтів (68,3%) продовжували отримувати досліджуване лікування.

Таблиця. Характеристики пацієнтів та пухлини на початковому етапі (Повний аналіз)*
Характеристика	Ворасиденіб (N=168)	Плацебо (N=163)
Вік
Медіана (діапазон) — роки	40,5 (2171)	39 (1665)
Розподіл — n (%)
16 або 17 років	0	1 (0,6)
1839 років	76 (45,2)	87 (53,4)
4064 роки	90 (53,6)	74 (45,4)
≥65 років	2 (1,2)	1 (0,6)
Чоловіча стать — n (%)	101 (60,1)	86 (52,8)
Географічний регіон — n (%)
Північна Америка	86 (51,2)	107 (65,6)
Західна Європа	57 (33,9)	40 (24,5)
Ізраїль	25 (14,9)	16 (9,8)
Показник за шкалою Карновського — n (%)¹
100	90 (53,6)	87 (53,4)
9080	77 (45,8)	76 (46,6)
Локалізація пухлини при первинній діагностиці — n (%)²
Фронтальна	107 (63,7)	115 (70,6)
Нефронтальна	61 (36,3)	48 (29,4)
Час від первинної діагностики до рандомізації — роки
Середнє значення	3,3±2,4	3,1±2,5
Медіана (діапазон)	2,9 (1,019,5)	2,5 (0,919,2)
Кількість попередніх операцій з приводу гліоми — n (%)
1	126 (75,0)	134 (82,2)
≥2	42 (25,0)	29 (17,8)
Час від останньої операції до рандомізації — роки³
Середнє значення	2,7±1,1	2,6±1,3
Медіана (діапазон)	2,5 (0,75,2)	2,2 (0,95,0)
Гістологічний підтип — n (%)
Олігодендрогліома	88 (52,4)	84 (51,5)
Астроцитома	80 (47,6)	79 (48,5)
Статус мутації IDH — n (%)
IDH1позитивний⁴	163 (97,0)	152 (93,3)
R132C	8 (4,8)	7 (4,3)
R132G	5 (3,0)	1 (0,6)
R132H	146 (86,9)	138 (84,7)
R132L	2 (1,2)	4 (2,5)
R132S	2 (1,2)	2 (1,2)
IDH2позитивний	5 (3,0)	11 (6,7)
R172K	3 (1,8)	10 (6,1)
R172W	0	1 (0,6)
R172G	2 (1,2)	0
Статус коделеції 1p/19q — n (%)
Коделеція	88 (52,4)	84 (51,5)
Без коделеції	80 (47,6)	79 (48,5)
Найбільший діаметр пухлини — n (%)
≥2 см	139 (82,7)	137 (84,0)
<2 см	29 (17,3)	26 (16,0)
Значення плюсмінус представлені як середнє ±SD. Повний аналіз включав усіх пацієнтів, які пройшли рандомізацію. Відсотки можуть не становити 100 через округлення. IDH означає ізоцитратдегідрогеназу. ¹Показники за шкалою Карновського варіюють від 0 до 100, нижчі бали вказують на більшу інвалідність. Один пацієнт (0,6%) у групі ворасиденібу відповідав критеріям включення (бал >80) під час скринінгу, але мав бал 70 на перший день першого циклу. ²Фронтальна локалізація пухлини включала фронтальну, фронтопарієтальну та фронтотемпоральну локалізації, а нефронтальна локалізація включала всі інші локалізації. ³Один пацієнт у групі ворасиденібу пройшов біопсію під час передскринінгу для отримання тканини пухлини для тестування статусу мутації IDH, що було дозволено протоколом. ⁴Два пацієнти в групі плацебо мали гомозиготну делецію CDKN2A (див. Додаткові матеріали).*

Групи були збалансовані за вихідними характеристиками. Медіана віку становила 40,5 року у групі ворасиденібу та 39 років у групі плацебо. Понад 50% пацієнтів у кожній групі мали показник за шкалою Карновського 100 балів. Усі пацієнти раніше зазнали хірургічного втручання з приводу пухлини головного мозку, причому 21,5% – два і більше втручань. Медіана інтервалу між останньою операцією та рандомізацією становила 2,4 року.

Результати спостереження та кінцеві точки

На момент аналізу даних (6 вересня 2022 р.) медіана спостереження становила 14,0 місяця (інтерквартильний діапазон 10,1-17,9) у групі ворасиденібу та 14,3 місяця (інтерквартильний діапазон 10,0-18,1) у групі плацебо. Випадків втрати пацієнтів для аналізу первинної кінцевої точки та летальних наслідків не зафіксовано.

Прогресування за даними незалежної оцінки візуалізації зареєстровано у 135 із 331 пацієнта: у 47 із 168 пацієнтів (28,0%) у групі ворасиденібу та у 88 зі 163 пацієнтів (54,0%) у групі плацебо. Медіана ВБП становила 27,7 місяця (95% довірчий інтервал [ДІ] 17,0 – не досягнуто) у групі ворасиденібу порівняно з 11,1 місяця (95% ДІ 11,0-13,7) у групі плацебо (ВР для прогресування або смерті 0,39; 95% ДІ 0,27-0,56; р<0,001) (рис. 1).

Рис. 1. Показники ВБП

Час до наступного втручання був значно кращим у групі ворасиденібу порівняно з групою плацебо (ВР 0,26; 95% ДІ від 0,15 до 0,43; р<0,001). Ймовірність залишатися живим та не отримувати наступного лікувального втручання через 18 місяців становила 85,6% (95% ДІ від 77,8 до 90,8) у групі ворасиденібу порівняно із 47,4% (95% ДІ від 35,8 до 58,2) у групі плацебо; через 24 місяці ймовірність становила 83,4% (95% ДІ від 74,0 до 89,6) та 27,0% (95% ДІ від 7,9 до 50,8) відповідно (рис. 2).

Рис. 2. Показники часу до наступного втручання

Загалом 77 пацієнтів отримали інше протипухлинне втручання після припинення прийому ворасиденібу або плацебо. У групі плацебо 58 пацієнтів (35,6%) отримали інше протипухлинне втручання включно з переходом на ворасиденіб (52 пацієнти [31,9%]), хірургічне втручання, хімієтерапію або променеву терапію. У групі ворасиденібу 19 пацієнтів (11,3%) отримали іншу протипухлинну терапію включно з хірургічним втручанням, хімієтерапією або променевою терапією.

Безпека

Ворасиденіб характеризувався переважно низьким ступенем токсичності. Небажані явища 3-го ступеня і вище спостерігалися у 38 пацієнтів (22,8%) у групі ворасиденібу та у 22 (13,5%) у групі плацебо. Найчастішим небажаним явищем 3-го ступеня і вище було підвищення рівня аланінамінотрансферази (у 9,6% пацієнтів, які отримували ворасиденіб, і у жодного пацієнта в групі плацебо).

Серйозні небажані явища, пов’язані з лікуванням, за оцінкою дослідників, виникли у 1,8% пацієнтів у групі ворасиденібу та у жодного пацієнта в групі плацебо. Відміна препарату через небажані явища знадобилася у шести пацієнтів (3,6%) у групі ворасиденібу та у двох (1,2%) у групі плацебо.

Отже, результати міжнародного багатоцентрового подвійного сліпого рандомізованого плацебоконтрольованого дослідження III фази INDIGO продемонстрували високу ефективність та прийнятний профіль безпеки ворасиденібу в лікуванні пацієнтів з IDH-мутованими гліомами 2-го ступеня. Терапія ворасиденібом призвела до достовірного збільшення медіани ВБП до 27,7 місяця порівняно з 11,1 місяця у групі плацебо (ВР 0,39; 95% ДІ 0,27-0,56; р<0,001) та значного подовження часу до наступного терапевтичного втручання. Профіль безпеки характеризувався переважно низьким ступенем токсичності, з частотою небажаних явищ 3-го ступеня і вище у 22,8% пацієнтів, водночас найчастішим серйозним небажаним явищем було підвищення рівня аланінамінотрансферази. Отримані дані свідчать про перспективність застосування ворасиденібу як нового стандарту таргетної терапії для пацієнтів з IDH-мутованими гліомами 2-го ступеня.

Реферативний огляд Mellinghoff I.K., van den Bent M.J., Blumenthal D.T. et al. (2023) Vorasidenib in IDH1- or IDH2-Mutant Low-Grade Glioma. N Engl J Med. Aug 17;389(7):589-601. doi: 10.1056/NEJMoa2304194.

Підготувала Олена Речмедіна

Підготовлено на замовлення ТОВ «Серв’є Україна».

OncoST-NonP-С1-2 (2024-2026, 2 years)-35

КОМЕНТАР ЕКСПЕРТА

Три запитання експерту – лікарю-нейрохірургу, доктору мед. наук, профеcорові Олександру Яковичу Главацькому, начальникові відділу ад’ювантних методів лікування при пухлинах центральної нервової системи ДУ «Інститут нейрохірургії ім. акад. А.П. Ромоданова НАМН України»

? Які на сьогоднішній день існують труднощі в терапії дифузних гліом 2-го ступеня анаплазії?

Дифузні гліоми є найпоширенішими пухлинами головного мозку. Лікування цієї патології – актуальна проблема сучасної нейроонкології. Гліоми 2-го ступеня анаплазії (low-grade – низького ступеня злоякісності) характеризуються сприятливішим перебігом захворювання порівняно з більш злоякісними гліомами 3-4-го ступеня анаплазії.

Клінічні настанови Європейської асоціації нейроонкології (EANO) та Національної комплексної мережі онкологічних захворювань США (NCCN) з лікування пацієнтів, хворих на гліоми 2-го ступеня анаплазії, мають певні розбіжності, насамперед через різноманітність молекулярно-генетичних особливостей цих пухлин, і тому клінічна практика ведення цих пацієнтів на сьогодні не є загальновизнаною.

Діагностика та прогресування – на ранній стадії росту ці пухлини не мають виражених симптомів, що ускладнює своєчасне виявлення. Хоча пухлини менш агресивні, вони можуть прогресувати до більш злоякісних форм, що потребує постійного моніторингу.

Лікування та прогноз – прогноз на тривалу виживаність пацієнтів із дифузними гліомами часто знижується через їхній дифузно-інвазивний ріст, що ускладнює повне хірургічне видалення, особливо в функціонально важливих зонах мозку. Тому нейроонкологи часто обирають стратегію wait and see, спостерігаючи за пацієнтом до появи загальномозкової симптоматики чи неврологічного дефіциту, з подальшим вирішенням питання про хірургічне втручання або призначення хіміє- та променевої терапії. Водночас хіміє- та променева терапія мають обмежену ефективність і можуть призвести до порушень когнітивних функцій, ендокринних розладів і ушкоджень мозку. Навіть після хірургічного втручання, терапії та моніторингу довготривалий прогноз у таких пацієнтів варіює, в деяких випадках пухлина може рецидивувати, що потребує додаткових курсів лікування. Отже, лікування залишається складним і має певні обмеження.

? Як поява таргетної терапії (ворасиденіб [IDH1/IDH2 інгібітор]) може змінити парадигму лікування гліом 2-го ступеня?

Поява таргетної терапії, зокрема ворасиденібу (інгібітора IDH1/IDH2-мутацій), здатна суттєво змінити парадигму лікування гліом 2-го ступеня. Дослідження INDIGO показало, що ворасиденіб значно подовжує час до прогресування хвороби (Progression-Free Survival) порівняно із традиційними методами лікування, як описано вище. Ворасиденіб діє на специфічні мутації IDH1/IDH2, які характерні для більшості гліом низького ступеня злоякісності, знижуючи утворення онкометаболіту 2-гідроксиглутарату (2-HG). Цей препарат демонструє сприятливий профіль безпеки з меншою кількістю серйозних побічних ефектів та придатний для тривалого прийому, що важливо для пацієнтів із гліомами низького ступеня, які часто потребують довготривалого контролю хвороби.

Використання таргетної терапії може відкласти або допомогти уникнути токсичних методів лікування, таких як променева терапія чи хімієтерапія, особливо у молодих пацієнтів. Поява ворасиденібу демонструє значний прорив у лікуванні гліом низького ступеня злоякісності, пропонуючи пацієнтам більш ефективний, безпечний та персоналізований підхід.

? Результати дослідження INDIGO вже враховані в Міжнародних рекомендаціях (NCCN, V3.2024). Чи планується перегляд національних рекомендацій та включення в них таргетної терапії?

Включення таргетної терапії до міжнародних стандартів лікування підкреслює її клінічну значущість, тому національні протоколи мають адаптуватися для забезпечення доступу пацієнтів до сучасних методів лікування. Національні рекомендації зазвичай переглядаються з урахуванням нових міжнародних даних та консенсусу провідних фахівців. Це включає аналіз ефективності, безпеки і доступності терапії. Важливим залишається питання реєстрації ворасиденібу на національному рівні, фінансового обґрунтування його застосування та включення до програм реімбурсації.

Перегляд національних рекомендацій і включення таргетної терапії здатні значно покращити результати лікування гліом 2-го ступеня, знижуючи токсичність традиційних методів і підвищуючи якість життя пацієнтів.

Тематичний номер «Онкологія. Гематологія. Хіміотерапія» № 1 (94) 2025 р.