2 квітня, 2025

Лікування рецидивної та рефрактерної множинної мієломи: у фокусі уваги – карфілзоміб

1 листопада 2024 р. відбулася онлайн-трансляція засідання гематологічного клубу Dr. Reddy’s у форматі дискусійного клубу. Захід став унікальною можливістю для лікарів поділитися досвідом щодо лікування рецидивної та рефрактерної множинної мієломи і отримати відповіді на питання стосовно застосування нового і перспективного препарату – карфілзомібу (Корліса^®).

Розпочав захід Сергій Вікторович Клименко, доктор медичних наук, професор кафедри внутрішньої медицини № 1 Національного медичного університету імені О.О. Богомольця, керівник Центру гематології, хімієтерапії гемобластозів та трансплантації кісткового мозку КЛ «Феофанія» ДУС (Київ), виголосивши доповідь «Карфілзоміб через призму сучасних гайдлайнів лікування рецидивної та рефрактерної множинної мієломи»

Порівнюючи криві загальної виживаності та виживаності без прогресії при дифузній В-великоклітинній лімфомі і множинній мієломі (ММ), він зазначив, що для дифузної В-великоклітинної лімфоми крива двофазна: спочатку різке зниження, після чого – чітке плато. Тобто, ймовірно, є дві популяції хворих: ті, що гинуть попри докладені зусилля, і ті, які, отримуючи сучасну терапію, виживають і одужують. Криві для ММ виглядають зовсім інакше, адже хвороба має чітку етапність у своєму розвитку у вигляді рефрактерності і рецидивів. Тож лікарям треба мати в арсеналі велику кількість препаратів, які можна поступово застосовувати на різних етапах прогресії хвороби. З досвіду і даних клінічних досліджень відомо, що лікування кожного наступного рецидиву супроводжується зменшенням кількості пацієнтів, які реагуватимуть на лікування. Спостерігається чітка тенденція, що з рецидивом після кожної нової лінії терапії втрачається до 50% відповіді [1]. Але з огляду на те що препаратів стає чимраз більше, постає питання, чи краще зберігати препарати на наступний рецидив, чи вже зі старту застосовувати найкращі можливості і наймогутнішу «артилерію».

Згідно з рекомендаціями світових експертів, за наявності найпотужніших препаратів слід застосовувати їх якнайскоріше. Так вдасться зберегти більше життів і досягти триваліших відповідей на терапію. Зважаючи на велику кількість препаратів, маємо обирати з тих, які асоціюються із кращим прогнозом для пацієнтів, а також визначати хворих високого ризику, щоб насамперед на них витрачати наявні ресурси.

У визначенні високого ризику при ММ враховують:

низку цитогенетичних аномалій, таких як t(4;14), t(14;16), t(14;20), del(17p), gain/amp(1q);
лабораторні фактори, такі як ISS III (зниження рівня альбуміну/підвищення β2-мікроглобуліну), підвищення лактатдегідрогенази;
клінічні ознаки (плазмоклітинна лейкемія, екстрамедулярне ураження, вік);
функціональний високий ризик, який визначається після ініціальної терапії (первинна рефрактерність, швидка прогресія протягом 18 місяців після встановлення діагнозу). Згідно з нещодавньою версією стратифікаційної системи mSMART 3-го перегляду чітко показана функціональна несприятливість, зокрема рецидив через 12 місяців після трансплантації стовбурових гемопоетичних клітин або прогресія протягом 1-го року після встановлення діагнозу, як параметр, що визначає мієлому високого ризику [2].

Визначення високого ризику часто є суб’єктивним і залежить від застосовуваного протоколу лікування. Консенсус Міжнародної робочої групи з мієломи (International Myeloma Working Group – IMWG) визначає високий ризик як медіану виживаності менше трьох років для кандидатів на трансплантацію стовбурових гемопоетичних клітин і менше двох років для не кандидатів [3].

Під час визначення лінії терапії дуже важливою є формалізація стану пацієнта. Так, IMWG визначає як критерії для прогресуючої хвороби збільшення на ≥25% від найнижчої точки ≥1 із цього переліку:

М-білок у сироватці крові/сечі (абсолютне підвищення ≥0,5 г/дл та ≥200 мг/24 год. відповідно);
різниця між залученими і незалученими рівнями FLC (абсолютне підвищення >100 мг/л);
плазматичні клітини ВМ (абсолютне збільшення ≥10%);
нові ураження (≥50% збільшення SPD >1 ураження або найдовший діаметр попереднього ураження >1 см на короткій осі);
циркулюючі плазматичні клітини (збільшення ≥50% (мінімум 200 клітин/мкл), якщо лише міра захворювання).

Критерії для рецидивної/рефрактерної ММ:

відповідає критеріям IMWG для прогресуючої хвороби рецидивної/рефрактерної ММ (ррММ): прогресування хвороби під час лікування принаймні після мінімальної відповіді або прогресування хвороби ≤60 днів після останнього лікування;
первинна рефрактерна ММ: не досягається принаймні мінімальна відповідь під час лікування;
рецидив ММ: відповідає критеріям IMWG для прогресування хвороби, але не відповідає ррММ або первинно рефрактерній ММ [4-6].

Стосовно початку терапії рецидиву ММ спікер зазначив, що пацієнтам із клінічною прогресією/CRAB симптомами, безумовно, необхідне лікування. Ті, хто має біохімічну прогресію (без симптомів), можуть не потребувати негайного лікування або розглядатися на раціональне посилення поточної терапії [7].

Коли необхідна терапія при ррММ:

клінічний рецидив – розвиток синдрому CRAB (гіперкальціємія, ниркова недостатність, анемія або ураження кісток) – за тими самими критеріями, що й для діагностики ММ;
екстрамедулярна плазмоцитома (плазматичні пухлини за межами кісткового мозку);
швидке зростання парапротеїнів (абсолютно показана терапія порятунку при подвоєнні рівня М-протеїнів на ≥1 г/дл у сироватці крові або на ≥500 мг на 24 години в сечі, за двома послідовними аналізами).

Щодо доцільності переоцінки факторів ризику: наскільки їхня поява впливає на більш віддалених етапах хвороби? Дуже показовий приклад набуття генетичних аномалій на 1-й хромосомі. У пацієнтів, які і під час первинної діагностики, і під час рецидиву не мали набуття на 1-й хромосомі, спостерігали кращі показники щодо загальної виживаності, на відміну від хворих, що мали набуття генетичних аномалій на 1-й хромосомі ще з етапу первинної діагностики або набули їх під час рецидиву. Тобто, за наявності ресурсів, перегляд цитогенетичних маркерів є доцільним під час рецидиву захворювання [8].

Сьогодні в Україні збільшується доступність препаратів для лікування ММ і, крім бортезомібу, маємо в арсеналі також іксазоміб, карфілзоміб. Лікування рецидиву ММ стає дедалі складнішим через збільшення кількості варіантів лікування та комбінацій. Сучасна терапія передбачає застосування триплетів препаратів. Леналідомід і бортезоміб дедалі частіше застосовують як терапію першої лінії у схемі RVd із подальшим підтримувальним лікуванням леналідомідом. З таким анамнезом лікування карфілзоміб більшою мірою розглядається проти рецидиву захворювання. Для лікування другої лінії у пацієнтів із рецидивом захворювання на лікуванні леналідомідом застосовують такі варіанти на основі карфілзомібу:

карфілзоміб+дексаметазон;
карфілзоміб+леналідомід+дексаметазон;
даратумумаб+карфілзоміб+дексаметазон;
ізатуксимаб+карфілзоміб+дексаметазон.

Карфілзоміб, як і бортезоміб, зв’язується з хімотрипсиноподібною субодиницею протеасоми, але, на відміну від бортезомібу, карфілзоміб зв’язується із цим сайтом необоротно, що забезпечує його більш стійке пригнічення. Карфілзоміб є більш активним, ніж бортезоміб, щодо резистентних до бортезомібу клітинних ліній. З додаткових ефектів: бортезоміб також пригнічує серинову протеазу HtrA2/Omi, що відповідальна за виживання нейронів. Карфілзоміб, навпаки, її не пригнічує, що потенційно відносно зменшує виникнення і прояви периферичної нейропатії при його застосуванні.

Перше, що слід зробити під час планування терапії хворих із рецидивом, – це оцінити, наскільки вони реагували на той чи інший клас препаратів на попередніх етапах. Відсутність рефрактерності або рефрактерність до леналідоміду є визначальним елементом ухвалення рішення, тому що підтримка леналідомідом в першій лінії є частішою. Тож якщо на підтримці леналідомідом відбулася прогресія – маємо вважати, що цей препарат не працює. Карфілзоміб в цьому разі є важливим складником триплетів, рекомендованих до призначення.

Лесь Миронович Лукавецький, кандидат медичних наук, провідний науковий співробітник відділення гематології ДУ «Інститут патології крові та трансфузійної медицини Національної академії медичних наук України» (Львів), представив доповідь «Якість життя хворих як невід'ємна складова у лікуванні пацієнтів із рецидивами множинної мієломи».

Рекомендована стратегія лікування ММ базується на проведенні чи непроведенні трансплантації стовбурових гемопоетичних клітин. Цей вибір ґрунтується на багатьох факторах, що їх кожен лікар має оцінити разом із хворим для надання ефективного лікування, яке би пацієнт міг добре переносити та повернутися до попередньої якості життя.

На вибір терапії ММ, крім стану пацієнта, його віку, супутніх захворювань, оцінювання ризику хвороби, зокрема цитогенетичного статусу, попереднього лікування, стилю життя, впливають також доступність ліків та фінансова «токсичність». Останні два фактори особливо актуальні для України, тому з наявних можливостей слід обирати найефективніший, максимально безпечний і з доброю якістю життя режим лікування.

Сучасна терапія ММ потребує адекватного оцінювання її ефективності. Раніше критерієм якісно проведеної терапії вважали повну відповідь, але з появою нових опцій для діагностики як головна мета лікування починає розглядатись позитивний/негативний статус мінімально залишкової хвороби (МЗХ). Що використовують для визначення МЗХ (–) або МЗХ (+):

в кістковому мозку – аналіз генетичної послідовності та проточну цитометрію нового покоління;
в периферичній крові – визначення вільної ДНК і виявлення М-протеїну через імунофіксацію та/або електрофорез і мас-спектрометрію.

Дослідження IKEMA показує, що, залежно від статусу МЗХ, спостерігається триваліший або коротший час відповіді на лікування – виживаності без прогресії: чим глибший негативний статус МЗХ, тим довше хвороба залишається без прогресії [9]. За даними метааналізу 14 досліджень (1 273 пацієнти), негативна МЗХ покращує прогноз у хворих із ММ [10]. Однак, як показав аналіз досліджень MAIA та ALCYONE, важливішим для оцінювання прогнозу хвороби і подальшого життя пацієнта є не так негативний статус МЗХ, як тривалість його утримання [11].

При рецидиві ММ доводиться інтенсифікувати терапію для підвищення її ефективності, але найважливіше, що не кожний пацієнт може витримувати інтенсивну терапію зі збереженням прийнятної якості життя.

В Україні зареєстровані препарати різних класів, які можуть бути застосовані для інтенсифікації лікування ММ. Але насправді ММ – грізне онкологічне захворювання, і, обираючи терапію, слід знаходити баланс, зважуючи, з одного боку, небажані явища від лікування, з іншого – ефект від терапії. В «ідеалі» лікування має давати максимальний результат при мінімальних можливих ускладненнях, але в реальній практиці це, на жаль, не завжди так.

Далі спікер коротко розглянув можливості застосування інгібітора протеасом нового покоління карфілзомібу. Препарат пригнічує протеасомну активність, стримує протеасоми від переробки зайвих білків, що приводить до накопичення білка всередині пухлинної клітини. Наслідком цього є апоптоз останньої: пухлинна клітина просто розривається від накопичених білків і гине [13].

У дослідженні ENDEAVOR порівнювали режими карфілзоміб+дексаметазон та бортезоміб+дексаметазон у пацієнтів із ррММ [14]. При застосуванні першої комбінації виживаність без прогресії була вдвічі більшою: спостерігали зниження на 47% ризику прогресування захворювання без смерті. Загальна виживаність була на 7,6 місяця довшою, а ризик смерті знизився на 21%. Згідно з висновком дослідників, комбінація карфілзоміб+дексаметазон продемонструвала статистично і клінічно значущу перевагу при рефрактерно-резистентній ММ над схемою бортезоміб+дексаметазон, із двократним покращенням медіани виживаності без прогресії. Крім того, карфілзоміб мав сприятливий профіль ризику та користі. Ці дані свідчать, що карфілзоміб є потенційно найкращим у своєму класі агентом для лікування зазначеної форми захворювання.

Лукавецький зазначив, що більшості пацієнтів із ММ як початкову терапію призначають схему на основі бортезомібу. Постає питання, що краще призначати пацієнтам, які не відповідають на лікування бортезомібом. Тоді карфілзоміб справді становить опцію, що дає змогу подолати резистентність, яку спостерігали під час застосування бортезомібу, не погіршуючи водночас якості життя. Тож для бортезомібрефрактерних пацієнтів відтепер доступна схема карфілзоміб+леналідомід+дексаметазон.

В Україні карфілзоміб зареєстрований і доступний під назвою Корліса^®. Препарат відповідає інноваційному карфілзомібу за такими показниками, як дозування, час розведення, профіль домішок, рН та профіль осмолярності.

Отже, метою терапії ММ є досягнення і утримання МЗХ(–). За статусом МЗХ модифікують інтенсивність лікування відповідно до «вразливості» пацієнта та якості його життя. Але навіть досягнення МЗХ(–) не дає гарантій від рецидиву ММ, тому необхідна адаптація терапії до біологічного стану пацієнта й особливостей його хвороби. Майбутнє в лікуванні захворювання належить малотоксичним (таргетним) лікувальним опціям.

Наступний спікер – Юрій Степанович Кароль, кандидат медичних наук, старший науковий співробітник, завідувач відділення гематології з ліжками інтенсивної терапії ВП «5-а лікарня» ТМО 2, провідний лікар-гематолог клініки гематології Doctor Smart (Львів), – у своєму виступі розповів про практичний вибір терапії у пацієнтів із рецидивною ММ.

Він навів основні історичні факти у вивченні ММ і нагадав, що захворювання являє собою злоякісну трансформацію плазматичних клітин, при якій останні малігнізуються і ростуть безконтрольно, витісняючи нормальні клітини у кістковому мозку, та виробляють аномальні антитіла – протеїн, високий рівень якого є характерною ознакою ММ. Симптоми ММ різноманітні, причому у більшості пацієнтів вони можуть не з’являтися на початку захворювання. Хвороба може починатися безсимптомно, потім раптово почати викликати серйозні ускладнення, деякі з яких можуть бути небезпечними для життя. Відповідно діагностика часто є пізньою, що ускладнює терапію.

Відповідаючи на озвучене попереднім колегою запитання щодо вибору терапевтичної опції у разі відсутності відповіді на лікування бортезомібом, Кароль зазначив, що пацієнти із ррММ можуть очікувати більшого із появою інгібіторів протеасом нового покоління, зокрема карфілзомібу. Він підтвердив це, навівши декілька випадків із клінічної практики, які демонструють доцільність переведення пацієнтів із ММ, в яких на фоні попередніх бортезомібвмісних курсів не було досягнуто ремісії, на карфілзомібвмісний режим. Внаслідок цього досягнуто виразної позитивної динаміки за відсутності небажаних явищ.

Тож чим механізм дії карфілзомібу відрізняється від бортезомібу?

Обидва препарати зв’язуються з хімотрипсиноподібною субодиницею протеасоми, але, на відміну від бортезомібу, карфілзоміб зв’язується із цим сайтом необоротно, що забезпечує його більш стійке пригнічення. Карфілзоміб є більш активним, ніж бортезоміб, щодо резистентних до бортезомібу клітинних ліній. Додатковим ефектом є те, що бортезоміб також пригнічує серинову протеазу HtrA2/Omi, відповідальну за виживання нейронів. Карфілзоміб, навпаки, не пригнічує цю протеазу, що потенційно відносно зменшує виникнення і прояви периферичної нейропатії при його застосуванні [15].

Для ослаблених пацієнтів дуже велике значення має вибір найменш токсичного препарату – і карфілзоміб в цьому разі може здивувати результатами. Застосування схеми з додаванням карфілзомібу демонструє кращу виживаність у цій підгрупі хворих [16].

На сьогодні карфілзоміб рекомендований як друга лінія терапії ММ. Офіційними показаннями для лікування дорослих пацієнтів із ММ, які отримали принаймні один курс протипухлинної терапії, є застосування карфілзомібу в комбінації з даратумумабом і дексаметазоном, леналідомідом та дексаметазоном або тільки з дексаметазоном.

Процес виробництва субстанції карфілзомібу є запатентованим і відповідає сучасному технологічному рівню. Патентна інновація стосується технології отримання аморфного карфілзомібу з кристалічної форми карфілзомібу малеату. Завдяки цьому покращується розчинність і стабільність молекули, здійснюється захист субстанції від окислювальної та гідролітичної деградації, а також від впливу тепла і світла.

Про виклики і нез’ясовані питання в лікуванні рецидивів ММ розповів Володимир Львович Матлан, кандидат медичних наук, доцент кафедри терапії № 1, медичної діагностики та гематології і трансфузіології факультету післядипломної освіти Львівського національного медичного університету імені Данила Галицького, лікар-гематолог гематологічного відділення ДУ «Інститут патології крові та трансфузійної медицини Національної академії медичних наук України» (Львів).

Навівши статистичні дані щодо розповсюдженості ММ, він зазначив, що із захворюванням доводиться стикатися в клінічній практиці доволі часто: це друга за частотою гематологічна пухлина [17]. Якщо декілька десятиліть тому тривалість життя таких пацієнтів становила не більше ніж три роки, то зараз лікування має багато опцій і є достатньо перспективним: більше половини хворих на ММ живе понад п’ять років [17]. Так, п’ятирічна виживаність хворих із моменту встановлення діагнозу зросла з 27 до 56%, що зумовлено застосуванням новітніх препаратів вже з першої лінії лікування, проведенням аутологічної трансплантації стовбурових клітин (autologous stem cell transplant – ASCT), удосконаленням супутньої терапії [18].

З кожною наступною лінією терапії втрачається 15-35% хворих – так зване терапевтичне виснаження при ММ. Лікування рецидиву слід починати при клінічній прогресії/CRAB симптомах. А ось хворі з біохімічною прогресією можуть не потребувати негайного лікування (тим більше якщо в арсеналі немає достатньої кількості засобів), тому у світі прийнято, що мієлома стандартного ризику з повільним перебігом, але лише з біохімічною прогресією, не конче потребує лікування. Водночас будь-яка прогресія при мієломі високого ризику, наявність ниркових або неврологічних проявів, швидке подвоєння М-градієнта потребують лікування.

У лікуванні 1-го рецидиву ММ карфілзоміб має достатньо суттєву питому вагу при рефрактерності до різних варіантів стартової терапії; при наступних рецидивах в будь-якому разі основою призначень є або карфілзоміб, або помалідомід. Водночас карфілзоміб є більш потужним препаратом, має багато опцій щодо комбінування, зокрема з даратумумабом, і – що дуже важливо – залишається ефективним у пацієнтів, які попередньо застосовували бортезоміб.

Розглядаючи підходи до ведення хворих із рецидивуючою мієломою, доповідач зазначив, що захворювання характерне тим, що навіть при застосуванні потужної терапії слід розуміти, що вилікування практично неможливе. Варто брати до уваги кількість попередніх ліній терапії, зокрема існує таке поняття, як «потрійна» рефрактерність – до бортезомібу, леналідоміду та даратумумабу. Наразі, маючи ширший арсенал лікування – імуномодулятори, інгібітори протеасом (такі як карфілзоміб) тощо, необхідно враховувати ризик (високий чи стандартний). Слід пам’ятати, що схеми із карфілзомібом як основа більше підходять пацієнтам категорії високого ризику, адже препарат діє агресивніше і дає шанси на досягнення більшої виживаності без прогресії. За необхідності досягнення швидшого результату у хворих молодшого віку з агресивним перебігом захворювання схема із включенням карфілзомібу напевно буде кращим вибором. Крім того, непростим завданням є балансування між токсичністю та ефективністю застосовуваних препаратів.

Отже, при рецидивах ММ комбінована терапія із залученням новітніх препаратів є найбільш виправданою.

Ефективними є 3-компонетні режими (2 класи препаратів+стероїди) із щонайменше одним відмінним від попередньої терапії класом препаратів (тобто раніше застосовувані препарати досі можуть бути ефективні в нових комбінаціях).
Карфілзоміб може бути ефективним у бортезомібрефрактерних пацієнтів (як і помалідомід – у леналідомідрефрактерних), однак карфілзомібвмісні режими є більш ефективними, ніж схеми з помалідомідом, у хворих із ррММ високого ризику.
Застосування препаратів анти-СD38 моноклональних антитіл (даратумумаб, ізатуксимаб тощо) суттєво розширило можливості лікування і ррММ, і первинної (прослідковується тенденція впровадження 4-компонентних схем в ініціальну терапію мієломи).
Навіть мінімальна відповідь має клінічну значущість у лікуванні рецидивів.

Список літератури – у редакції.

Підготувала Віталіна Хмельницька

Статтю підготовлено за підтримки компанії «Др. Редді’с Лабораторіз» для надання професійної інформації спеціалістам у сфері охорони здоров’я.

Містить інформацію про лікарський засіб, яка наявна також у супутньому інфоблоці.

COR-05-03-2025-ONCO-7.4

Тематичний номер «Онкологія. Гематологія. Хімієтерапія» № 1 (94) 2025 р.

Номер: Тематичний номер «Онкологія. Гематологія. Хімієтерапія» № 1 (94) 2025 р.