2 квітня, 2025
Бевацизумаб у лікуванні метастатичного колоректального раку: від оригінального препарату до біосимілярів
Бевацизумаб є антиангіогенним препаратом, що застосовується в лікуванні метастатичного колоректального раку (КРР) і у першій, і в наступних лініях терапії. Клінічні дослідження демонструють достовірне покращення виживаності без прогресування (ВБП) та загальної виживаності (ЗВ) при застосуванні в комбінації з хімієтерапією. В межах V Міжнародного онкологічного конгресу UPTODATE 5.0 Ярослав Васильович Шпарик, лікар-онколог, кандидат медичних наук, доцент, завідувач відділення хімієтерапії КНП ЛОР «Львівський онкологічний регіональний лікувально-діагностичний центр», презентував доповідь щодо актуальних аспектів застосування бевацизумабу.
Антиангіогенна терапія посідає визначне місце в сучасних підходах до лікування КРР, демонструючи суттєвий прогрес і розвиток протягом останніх двох десятиліть. Фундаментальною віхою в історії застосування цього терапевтичного підходу стала публікація у 2004 р. в The New England Journal of Medicine результатів клінічного дослідження бевацизумабу в комбінації з іринотеканом у другій лінії лікування після попередньої терапії оксаліплатином та фторпіримідинами (Hurwitz H., 2004). Це дослідження, яке стало першою роботою з вивчення бевацизумабу у світовій практиці, продемонструвало статистично значуще покращення ключових показників ефективності терапії – ВБП та ЗВ пацієнтів.
Особливості дозування бевацизумабу при КРР мають свої унікальні характеристики, що суттєво відрізняють його від протоколів лікування інших онкологічних захворювань. При введенні один раз на два тижні рекомендована доза становить 5 мг/кг маси тіла, тоді як при тритижневому інтервалі між введеннями вона збільшується до 7,5 мг/кг (Національна онкологічна мережа США (NCCN), 2023). Важливо наголосити, що ці дозування є найнижчими серед усіх терапевтичних показань для бевацизумабу включно з пухлинами головного мозку, раком яєчника та шийки матки, де застосовуються значно вищі дози препарату. Ця особливість має важливе значення не лише з погляду клінічної ефективності, а і з економічної перспективи.
Клінічна ефективність та особливості застосування
Терапевтичне застосування бевацизумабу при метастатичному КРР характеризується комплексом переваг і певних обмежень, які потребують ретельного аналізу та врахування в клінічній практиці. Ключові переваги:
- статистично достовірне покращення показників ЗВ і в першій, і в другій лінії терапії (Hurwitz H., 2004; Kubicka S., 2013);
- можливість проведення тривалої підтримувальної терапії без кумулятивної токсичності;
- відносно низька частота виникнення специфічних побічних ефектів;
- відсутність потенціювання токсичності базових режимів хімієтерапії (Simkens L.H., 2015).
Серед клінічно значущих обмежень особливої уваги заслуговує необхідність дотримання чіткого часового інтервалу тривалістю щонайменше один місяць до та після проведення хірургічного втручання, що має критичне значення для безпеки пацієнтів та успішності хірургічного лікування.
Сучасні дослідження демонструють фундаментальну важливість врахування анатомічної локалізації первинної пухлини під час вибору оптимальної терапевтичної стратегії. Правобічний та лівобічний КРР, що має суттєві відмінності в ембріогенетичних характеристиках, потребує диференційованого підходу до системного лікування. При лівобічних пухлинах без мутацій KRAS та NRAS можливе застосування анти-EGFR препаратів (цетуксимаб, панітумумаб), які за результатами окремих досліджень, зокрема FIRE3, демонструють дещо вищу ефективність порівняно з бевацизумабом. Натомість при правобічних пухлинах та за наявності мутацій KRAS та NRAS безумовну перевагу має комбінація стандартної хімієтерапії з бевацизумабом. Це розмежування має принципове значення для індивідуалізації лікування та оптимізації його результатів (You X.H., 2020; Tejpar S., 2017).
Особливої уваги в сучасній клінічній практиці заслуговує питання передопераційного застосування бевацизумабу, яке, за даними клінічних досліджень, дає змогу суттєво збільшити частоту досягнення R0-резекцій та покращити показники ЗВ після хірургічних втручань (Wentoo T., 2020). Проте критично важливо зазначити про неефективність бевацизумабу в ад’ювантній терапії і при ранніх, і при пізніх стадіях захворювання після досягнення R0-резекції. Це питання набуває особливої актуальності в клінічній практиці, коли виникають ситуації призначення бевацизумабу після широких операцій при четвертій стадії захворювання з радикальним видаленням метастазів у печінці. В таких випадках важливо пам’ятати, що при досягненні R0-резекції застосування бевацизумабу в ад’ювантному режимі не має доведеної ефективності (Andre T., 2020).
Перспективним напрямком сучасних наукових досліджень є вивчення потенційної ролі бевацизумабу в протоколах тотальної неоад’ювантної терапії (TNT) при раку прямої кишки. Основною метою такого терапевтичного підходу є зменшення кількості інвалідизуючих хірургічних втручань завдяки досягненню значної регресії пухлини на доопераційному етапі. Проте результати нещодавніх метааналізів свідчать про недостатність доказової бази для формування однозначних рекомендацій щодо такої стратегії лікування, що підкреслює необхідність проведення подальших клінічних досліджень у цьому напрямку (Zhou Y., 2021).
! Принципово важливим практичним аспектом є можливість продовження застосування бевацизумабу в другій лінії терапії після прогресування захворювання на тлі першої лінії із включенням цього препарату (Glamontio B., 2007). Крім того, в умовах обмежених ресурсів охорони здоров’я можливе збереження бевацизумабу для другої лінії терапії, де він також демонструє статистично достовірну перевагу порівняно з монохімієтерапією. Це розширює терапевтичні можливості та дає змогу оптимізувати використання наявних ресурсів.
Україна має багатий досвід участі в міжнародних клінічних дослідженнях і оригінального бевацизумабу, і його біосимілярів, що підтверджено численними публікаціями в провідних міжнародних наукових журналах. Особливої уваги заслуговують дослідження щодо застосування препарату у специфічних групах пацієнтів, які не підлягають агресивній терапії через незадовільний загальний стан, наявність супутніх захворювань або похилий вік. Зокрема, одне з перших таких досліджень, Cunnіngham D. et al. (2013), продемонструвало, що комбінація капецитабіну з бевацизумабом забезпечує статистично значуще покращення ВБП порівняно з монотерапією капецитабіном без суттєвого збільшення токсичності та демонструє тенденцію до покращення показників ЗВ (Cunnіngham D., 2013).
Багатоцентрове дослідження SOLSTICE, в якому активну участь брали українські онкологічні центри, було присвячено вивченню ефективності комбінації бевацизумабу і з капецитабіном, і з трифлуридином/типірацилом у першій лінії терапії пацієнтів, які не є кандидатами для проведення інтенсивної інфузійної терапії. До критеріїв включення належали незадовільний загальний стан за шкалою ECOG, наявність клінічно значущих супутніх захворювань, похилий вік пацієнтів, особисті преференції щодо уникнення агресивного лікування, а також незначне пухлинне навантаження. В обох терапевтичних групах були досягнуті обнадійливі результати: медіана ВБП становила приблизно 9 місяців, а ЗВ – 18-19 місяців, що підтверджує клінічну ефективність обох терапевтичних режимів (Andre T., 2020).
Особливий науковий та практичний інтерес становлять результати нещодавнього рандомізованого дослідження SUNLIGHT щодо оцінювання трифлуридину/типірацилу із бевацизумабом при рефрактерному захворюванні після попереднього застосування оксаліплатину, іринотекану та часто бевацизумабу. Результати цього дослідження, опубліковані в журналі The New England Journal of Medicine, продемонстрували статистично достовірне покращення первинної кінцевої точки – ЗВ (10,5 проти 7,5 місяця), а також достовірне збільшення ВБП (Prager G.W., 2023; Tobernero J., 2023). Важливо підкреслити, що ця терапевтична комбінація була включена до останніх рекомендацій NCCN як стандарт лікування (NCCN, 2023).
Перспективи застосування бевацизумабу та роль біосимілярів
В контексті застосування бевацизумабу в клінічній практиці України основним обмежувальним фактором залишається економічний аспект, зокрема висока вартість препарату. На сьогоднішній день бевацизумаб не входить до переліку життєво необхідних лікарських засобів через невідповідність критеріям Всесвітньої організації охорони здоров’я, зокрема відсутність доведеної ефективності в радикальному лікуванні. Це пояснюється специфічними особливостями механізму дії препарату, який проявляє клінічну ефективність при розмірі мікрометастазів не менше 3 міліметрів.
! Важливим аспектом сучасної онкологічної практики є наявність біосимілярів бевацизумабу, які, на відміну від класичних генериків, являють собою препарати з дещо відмінним біологічним дизайном. Всесвітня організація охорони здоров’я рекомендує широке застосування біосимілярів, що знайшло відображення в багатьох міжнародних рекомендаціях включно з настановами NCCN та ESMO (Європейського товариства медичної онкології) (Cervantes A., 2023). У примітках до рекомендацій щодо лікування КРР наголошується на доцільності надання переваги біосимілярам з метою оптимізації використання фінансових ресурсів системи охорони здоров’я.
Принципово важливим є той факт, що на сьогоднішній день відсутні валідовані біомаркери для предикції ефективності бевацизумабу, що дає змогу застосовувати препарат незалежно від наявності мутацій RAS та BRAF. Двадцятирічний досвід клінічного застосування та широке впровадження в рутинну практику переконливо підтверджують його ефективність і задовільний профіль безпеки. Особливо важливою є доведена перевага бевацизумабу над інгібіторами EGFR при наявності мутацій RAS та BRAF і правобічній локалізації первинної пухлини.
У сучасних умовах наявність в Україні декількох біосимілярів бевацизумабу, які пройшли належні клінічні випробування та отримали відповідну реєстрацію, суттєво розширює терапевтичні можливості лікування пацієнтів із метастатичним КРР. Це створює передумови для оптимізації лікування такої категорії пацієнтів і потенційного покращення доступності цієї важливої терапевтичної опції.
Отже, бевацизумаб залишається одним із найбільш досліджених та ефективних препаратів таргетної терапії в лікуванні метастатичного КРР. Його застосування асоціюється з покращенням ключових показників виживаності, при цьому вибір оптимального режиму та послідовності терапії має базуватися на індивідуальних характеристиках пацієнта і пухлини.
Підготувала Олена Речмедіна
Статтю підготовлено за підтримки компанії «Др. Редді’с Лабораторіз» для надання професійної інформації спеціалістам у сфері охорони здоров’я.
VER-24-02-2025-ONCO-7.1
Тематичний номер «Онкологія. Гематологія. Хімієтерапія» № 1 (94) 2025 р.
