15 січня, 2025

Погляд на допоміжні компоненти в дитячих лікарських засобах

До складу медичного препарату, окрім діючого компонента, входять допоміжні речовини. З фармацевтичного погляду, допоміжна речовина – це інертна речовина, що додається до лікарського засобу для зміни його розчинності або кінетики всмоктування, покращення стабільності, впливу на смак або створення характерного зовнішнього вигляду. Однак це лише узагальнене визначення, бо в наукових виданнях описані десятки клінічних випадків побічних ефектів, алергічних реакцій, зокрема реакції відстроченої (сповільненої) гіперчутливості, що спонукає переглянути підходи до аналізу складу медичних препаратів [1]. Особливо гостро це питання постає в педіатричній практиці, оскільки незрілість органів і систем, схильність до контактних захворювань та алергічних реакцій, імунореактивність потребують суворого дотримання не лише рекомендованих доз препаратів, але і складу медикаментів під час лікування дітей.

Кількість і різноманітність зареєстрованих випадків реакцій відстроченої гіперчутливості, викликаних допоміжними речовинами, свідчить про важливість переліку всіх допоміжних речовин, що містяться у складі препарату. Точне маркування препаратів і стандартизація номенклатури допоміжних речовин можуть полегшити діагностику алергічних реакцій і впровадження безпечних стратегій запобігання майбутнім ускладненням, особливо у сенсибілізованих педіатричних пацієнтів.

Місце барвників в педіатричних препаратах

У фармацевтичній галузі барвники є органолептичними допоміжними речовинами, які часто додають до медичних препаратів, але їхнє використання суворо регламентоване. В Європі використання барвників у лікарських засобах регулюється спеціальною Директивою 2009/35/ЄС Європейської Ради та парламенту, а в США – Управлінням з контролю за якістю харчових продуктів та ліків (FDA), які визначають, що будь-який барвник підлягає схваленню перед його використанням [2].

Існує декілька причин додавання барвників до лікарського засобу:

покращення впізнаваності бренду та захисту ідентичності продукту від конкуренції;
допомога кінцевим споживачам у розпізнаванні та диференціюванні ліків включно з обсягом дози, особливо під час прийому кількох препаратів;
сприйняття споживачів, що впливає на ефективність ліків через ефект плацебо та різні емоційні реакції (наприклад, червоні таблетки зазвичай вважаються стимулюючими, тоді як сині асоціюються із заспокійливою дією).

Кольорові добавки також можна використовувати для цілей рецептури, наприклад, щоб забезпечити непрозорість для світлочутливих активних інгредієнтів або щоб відповідати візуальному вигляду, певному смаку рецептури [2]. Більшість досліджень, які оцінюють вплив барвників на споживачів, були проведені на дорослих, однак діти більш чутливі до сенсорних характеристик, таких як смак, розмір або колір [3].

Важливість і необхідність вивчення складу педіатричних препаратів визначені в документі Європейського агентства з оцінювання лікарських засобів (EMA) Reflection Paper і затверджені в останній настанові EMA Pediatric 2023 щодо фармацевтичної розробки препаратів для педіатричного використання. Зовнішній вигляд лікарського засобу включно з кольором впливає на прийнятність з боку пацієнта, особливо в педіатричній практиці. Використання барвника має бути обґрунтоване стосовно його безпеки та потенційних переваг, наприклад, уникнення помилок дозування та покращення органолептичної прийнятності [4]. Однак наукове клінічне дослідження за участю 590 дітей показало, що близько 70% дітей оцінили колір ліків як найменш важливий естетичний атрибут, тобто колір є нерелевантною ознакою, яка впливає на прийнятність медичного препарату [5].

Згідно з висновками багатьох досліджень, колір може впливати на очікування людей щодо продукту, його ефективності та властивостей ліків. Однак для дітей значення кольору медикаментів виявилося значно менш важливим, ніж для дорослих. Діти можуть асоціювати колір із відомим смаком, їжею чи напоєм, або з кольором уже використаних ліків, або просто з кольором того, що їм подобається чи не подобається [6]. Однак залишається невирішеним питання, якою мірою колір ліків може позитивно чи негативно вплинути на сприйняття дитиною лікарського засобу. Багато штучних барвників пов’язано з підвищеним ризиком алергічних реакцій, гіперактивності та розвитком інших побічних ефектів. Деякі з найбільш поширених та небезпечних барвників [7]:

тартразин (E102): може спричиняти гіперактивність та алергічні реакції у дітей;
понсо 4R (E124): асоційований з алергічними реакціями та потенційною токсичністю при високих дозах.

Європейське агентство із безпеки харчових продуктів (EFSA) рекомендує уникати використання барвників, які можуть бути пов’язані з ризиком для здоров’я, у дитячих продуктах включно з лікарськими препаратами (EFSA, 2010). Згідно з настановами, використання барвників слід обговорити та обґрунтувати з погляду алергенного потенціалу, мінімальних токсикологічних наслідків у цільовій віковій групі (цільових групах), потенціалу підвищення прийнятності для пацієнтів та ролі в уникненні випадкових помилок дозування. [6]. Існують також обмеження щодо застосування барвників, оскільки деякі з них пов’язані з гіперчутливістю, алергічними реакціями та потенційною взаємодією з ліками. Отже, кількість барвників, прийнятних для використання в лікарських засобах, обмежена. Крім того, колір, прийнятий в одній країні, може бути не затверджений в іншій, що обмежує кількість кольорів, прийнятних для глобального використання. Для уникнення регуляторних проблем виробники рецептур вважають за краще не додавати барвник або зберігати колір, який використовується безпосередньо при виробництві препарату, якщо це не є суворо необхідним, наприклад, для розрізнення між дозою для дорослих і дітей або двома різними концентраціями, якщо неможливо застосувати альтернативні стратегії [8].

Ароматизатори та підсолоджувачі в дитячих ліках

Ароматизатори додаються для покращення смаку та запаху препаратів, особливо гірких або неприємних на смак. Смак є вирішальним фактором, який визначає якості пероральної лікарської форми та дотримання пацієнтом режиму лікування. Це підвищує прихильність терапії у дітей, але також викликає занепокоєння щодо їхньої безпеки. Загалом ароматизатори поділяються на дві великі категорії:

натуральні ароматизатори: найчастіше безпечні, але можуть спричиняти алергічні реакції чи прояви індивідуальної непереносимості;
штучні ароматизатори: іноді містять компоненти, пов’язані з токсичністю, подразливою дією на слизові оболонки та шкіру, здатні викликати алергічні реакції у дітей зі спадковою схильністю [9].

Потенційні ризики, що пов’язані із застосуванням ароматизаторів в педіатричних лікарських засобах:

алергічні реакції: деякі ароматизатори містять речовини, які можуть викликати гіперчутливість, особливо у дітей зі схильністю до алергії. Наприклад, бензальдегід, що використовується для надання смаку мигдалю, асоціюється зі шкірними та респіраторними симптомами у пацієнтів, які мають схильність до алергічних реакцій [10];
порушення мікробіому: ароматизатори, особливо синтетичні, можуть впливати на мікробіом шлунково-кишкового тракту, порушуючи його баланс. У дітей це може призвести до проблем із процесами травлення та імунітетом [11];
токсичність метаболітів: деякі ароматизатори утворюють токсичні сполуки при метаболізмі. Наприклад, діацетил, який використовується для імітації вершкового смаку, може бути пов’язаний із токсичністю при тривалому застосуванні [12];
ендокринні порушення: фталати та інші синтетичні ароматизатори можуть впливати на функціонування ендокринної системи, що особливо небезпечно для дітей, які мають активне формування гормональної регуляції [13].

Основні напрямки мінімізації застосування ароматизаторів у лікарських засобах для педіатричної практики включають такі заходи:

використання натуральних ароматизаторів із мінімально можливою кількістю добавок;
проведення попередніх клінічних випробувань щодо відсутності алергічної та токсичної реакції у дітей на певний компонент;
здійснення суворого контролю за вмістом потенційно небезпечних сполук в дитячих лікарських засобах.

Ще одним критичним аспектом безпеки допоміжних речовин у дитячих лікарських засобах є питання підсолоджувачів. Підсолоджувачі відіграють важливу роль у маскуванні гіркого смаку активних фармацевтичних інгредієнтів та покращенні комплаєнсу педіатричних пацієнтів. Однак їхнє використання потребує особливої уваги через потенційні ризики для дитячого організму. Природні підсолоджувачі, такі як сахароза, глюкоза та фруктоза, хоча й вважаються безпечними, можуть впливати на глікемічний індекс та створювати додаткове калорійне навантаження. Це особливо важливо враховувати при лікуванні дітей з діабетом або ожирінням.

Штучні підсолоджувачі, такі як аспартам та ацесульфам калію, викликають особливе занепокоєння. Сучасні дані показують, що тривале споживання деяких штучних підсолоджувачів може призводити до порушень мікробіому кишечника, метаболічних розладів та потенційного впливу на нейрокогнітивний розвиток дітей. EFSA регулярно переглядає допустимі добові дози цих речовин, особливо для педіатричної популяції.

Хоча ароматизатори та підсолоджувачі мають важливе значення у створенні органолептичної привабливості дитячих препаратів та забезпеченні комплаєнсу, їхнє використання має бути науково обґрунтованим і суворо контролюватися. При розробці педіатричних препаратів необхідно ретельно оцінювати співвідношення користь/ризик для кожного допоміжного компонента та надавати перевагу натуральним альтернативам, щоб мінімізувати можливі побічні реакції та забезпечити максимальну безпеку для дитячого організму.

Роль консервантів у дитячих ліках

Консерванти запобігають розвиткові мікроорганізмів у рідких та багатокомпонентних препаратах і попереджують його, продовжуючи термін їхньої придатності. Це особливо важливо для лікарських форм, які зберігаються тривалий час або використовуються багаторазово, таких як сиропи, краплі та суспензії. Однак вибір консерванта має враховувати вік пацієнта та можливі побічні ефекти. Консерванти, що найчастіше використовуються у фармакологічній галузі:

бензоат натрію безпечний у низьких концентраціях;
парабени мають антимікробну активність, але їхній вплив на ендокринну систему викликає занепокоєння, особливо коли він довгостроковий;
сорбінова кислота відносно безпечна, але може викликати подразнення слизових оболонок у дітей.

Дослідження показують, що використання консервантів у мінімально допустимих концентраціях знижує ризик побічних ефектів, зберігаючи їхні антимікробні властивості [14].

Регулюючі нормативи, які контролюють використання потенційно небезпечних компонентів у складі фармацевтичних препаратів, розробляються кожною країною. Важливі документи для контролю безпеки добавок у дитячих препаратах:

фармакопеї (Європейська, Британська, США), які встановлюють допустимі концентрації;
посібники ВООЗ щодо розробки ліків для дітей;
регламенти EFSA та FDA, що стосуються харчових добавок та ліків.

Узагальнені рекомендації зазначених настанов передбачають такі постулати щодо безпечного застосування допоміжних речовин в дитячій фармакології:

оцінювання ризику: виробники мають проводити ретельний аналіз ризику кожного компонента, ґрунтуючись на даних токсикології та клінічних випробувань;
вікові обмеження: деякі добавки можуть бути безпечними для дорослих, але токсичними для дітей;
прозорість: інформація про склад ліків має бути доступна для медичних фахівців та батьків;
зниження навантаження на організм: використання мінімально можливих концентрацій консервантів, барвників і ароматизаторів зменшує ризик побічних ефектів.

Кількість клінічних звітів, які засвідчують побічні реакції, викликані неактивним інгредієнтом у ліках, постійно зростає. Ці допоміжні компоненти, пов’язані з побічною реакцією, зазвичай викликають симптоми у формі алергії – імунологічно опосередкованої відповіді на лікарський засіб, та/або композицію (допоміжну речовину), або непереносимість. Багато алергічних реакцій на неактивні інгредієнти є реакціями гіперчутливості типу I, опосередкованими розпізнаванням антигену імуноглобуліном Е, і характеризуються симптомами, пов’язаними з виділенням гістаміну, такими як кропив’янка, ангіоневротичний набряк, бронхоспазм і анафілаксія. Такі ефекти можуть призвести до серйозних побічних явищ у пацієнтів, особливо педіатричного профілю. Зокрема при виробництві антибактеріальних препаратів активно використовують барвники, ароматизатори та підсолоджувачі, щоб полегшити прийом ліків для дітей. Варто зазначити, що виробники у складі медикаментів можуть використовувати одночасно до шести різних додаткових речовин. Деякі препарати не містять жодного природного барвника у складі, що свідчить про проблему, яку слід активно досліджувати в майбутньому. Науковці вкотре зазначають, що, незважаючи на необхідність застосування, ці допоміжні речовини спричиняють високу частоту алергічних реакцій у дітей [15].

Враховуючи переважну кількість побічних реакцій на неактивні компоненти лікарських засобів у вигляді алергічних реакцій різного типу, саме антигістамінні препарати мають володіти найвищим ступенем безпеки і бути максимально безпечними щодо складу. Непереносимість або реакції гіперчутливості у відповідь на наявність неактивного інгредієнта можуть викликати симптоми, які не тільки погіршують стан дитини, але і посилюють прояви встановлених алергічних реакцій. До інших поширених реакцій належать прояви негативної дії неактивного інгредієнта через такі механізми, як порушення всмоктування, яке викликає шлунково-кишкові симптоми через прямі осмотичні ефекти або в результаті їхньої ферментації в травній системі [16].

! Безпека використання консервантів, барвників та ароматизаторів у дитячих медичних препаратах є ключовим аспектом розробки фармацевтичних продуктів, особливо антигістамінних засобів, зважаючи на поширеність алергічних реакцій у відповідь на допоміжні компоненти. Виробники повинні враховувати вікову чутливість, мінімізувати використання потенційно небезпечних компонентів та прагнути прозорості у розкритті інформації. Тому в педіатричній практиці особливо необхідно обирати антигістамінні засоби з високим профілем безпеки.

Висновок

Консерванти, барвники та ароматизатори широко використовуються у фармацевтиці. Їхнє застосування потребує особливого підходу, насамперед у педіатрії. Медичні препарати в педіатрії мають забезпечувати не тільки терапевтичну ефективність, а й бути безпечними для дитячого організму. Сучасні дослідження та суворі регулюючі норми допомагають знизити ризики, забезпечуючи і ефективність, і безпеку препаратів для дітей.

Список літератури – у редакції.

Підготувала Катерина Пашинська

Тематичний номер «Педіатрія» № 5 (76) 2024 р.

Номер: Тематичний номер «Педіатрія» № 5 (76) 2024 р.