23 травня, 2023

Спадковий ангіоневротичний набряк

Стандарти медичної допомоги

Лікарі різних спеціальностей мають бути обізнані щодо спадкового ангіоневротичного набряку (САН) з метою його раннього виявлення та скерування пацієнта до лікарів-імунологів, які здійснюють діагностику цього стану, призначають лікування та профілактиктичні заходи. Медична допомога пацієнтам із САН потребує міждисциплінарної співпраці та інтегрованого їх ведення мультидисциплінарною командою фахівців, до якої мають бути включені лікарі загальної практики/сімейної медицини, педіатри, терапевти, алергологи, отоларингологи, стоматологи, гастроентерологи, хірурги, дерматологи, пульмонологи, ендокринологи, ревматологи, гематологи, онкологи, інфекціоністи, неврологи, акушери-гінекологи та ін. Ведення та облік пацієнтів із САН здійснюється лікарями-імунологами.

Спадковий ангіоневротичний набряк – це рідкісне генетичне захворювання, яке характеризується рецидивними епізодами ангіоневротичного набряку (АН), що зазвичай виникає в шкірі і підшкірній клітковині або слизових оболонках верхніх дихальних шляхів (ВДШ) та шлунково-кишкового тракту (ШКТ). САН є захворюванням, що значно впливає на тривалість життя, його якість не тільки для пацієнтів, а й членів їхніх сімей/осіб, які здійснюють догляд. Рання діагностика, початок лікування, своєчасна профілактика сприяє попередженню інвалідизації та передчасної смерті пацієнтів.

Стандарт 1. Організація надання медичної допомоги

Ефективні системи комунікації, які відповідають конкретним потребам окремих пацієнтів із САН, є найважливішими для забезпечення своєчасної діагностики, скерування до відповідних фахівців та спеціалізованих центрів, їх лікування та проведення профілактичних заходів.

Завдяки розширенню масштабів просвітницьких заходів щодо САН, за останні роки в багатьох країнах було зафіксовано зростання частоти виявлення, а також деяке скорочення діагностичної затримки між проявами симптомів і постановкою діагнозу, ефективною профілактикою нападів, пов’язаних із САН. Моніторинг активності САН базується на регулярній оцінці та документуванні нападів пацієнтом через зміну частоти та тяжкості нападів.

Критерії якості медичної допомоги

Обов’язкові

Існують локально узгоджені письмові документи, що координують та інтегрують медичну допомогу в забезпеченні своєчасного скерування, діагностики, лікування та профілактики загострень захворювання у пацієнтів із САН.
Лікарем-імунологом розробляється задокументований індивідуальний план медичної допомоги, узгоджений із пацієнтом і доступний мультидисциплінарній команді, що містить інформацію про діагноз пацієнта, лікування, профілактику і ведення його стану.
Пацієнти і, за згодою, члени сім’ї/особи, які здійснюють догляд, забезпечуються у доступній формі інформацією щодо стану пацієнта, плану лікування, профілактики загострень захворювання, подальшого спостереження, проводиться навчання навичок, необхідних для покращання результатів медичної допомоги, контактів для отримання додаткової інформації та консультації.

Бажані

4. Надавачі медичних послуг розміщують інформаційні матеріали щодо основних клінічних проявів САН у доступних для пацієнтів місцях, а також на своїх вебсайтах та офіційних сторінках закладів у соцмережах.

5. Пацієнтам із САН рекомендується вести/заповнювати щоденник пацієнта і кожні 3 місяця відвідувати імунолога для оцінки свого стану та подальшого моніторингу, заповнення опитувальника для оцінки якості життя AE-QoL (див. Опитувальник), узгодження подальшої терапевтичної тактики, ефективності призначеної терапії «на вимогу», щодо переносимості препарату та необхідності проведення довгострокової профілактики.

Стандарт 2. Діагностика

Положення стандарту медичної допомоги

Лікар будь-якої спеціальності може припустити наявність у пацієнта діагнозу САН при виявленні у нього характерних клінічних ознак. Встановлення діагнозу САН 1 і 2 типу базується на результатах збору анамнезу та лабораторного обстеження: визначення функції інгібітора C1-естерази, концентрації (рівня) білка C1-INH і C4 компонента комплементу в сироватці/плазмі.

Обґрунтування

Для своєчасної діагностики САН першочергове значення має визначення лікарями клінічних ознак для подальшого скерування на лабораторне обстеження.

При проведенні трьох тестів (функції інгібітора C1-естерази, концентрації (рівня) білка C1-INH і C4 компонента комплементу) діагностична точність виявлення САН-1/2 є вищою порівняно з використанням одного з них. Для уникнення хибної інтерпретації результатів лабораторного обстеження для остаточного підтвердження діагнозу воно має бути виконане в двох лабораторних постановках. Діагноз також може базуватися на результатах генетичного обстеження, особливо це стосується САН із нормальним С1-інгібітором, де дослідження рівнів і концентрації інгібітора С1-естерази є неінформативним.

Диференційна діагностика САН-1/2 включає: САН із нормальним С1- інгібітором, опосередкований брадикініном; набутий ангіонабряк, такий як НАН-C1-INH чи АПФ-АН; опосередкований медіаторами мастоцитів; ангіонабряк у пацієнтів із хронічною спонтанною кропив’янкою (ХСК) без висипки; алергічний ангіонабряк; ідіопатичний набутий ангіонабряк. Через те що патофізіологія і ведення інших форм ангіонабряку відрізняються від САН-1/2, важливо встановити правильний діагноз.

Критерії якості медичної допомоги

Обов’язкові

САН слід запідозрити, якщо в пацієнта в анамнезі є рецидивні набряки шкіри (кінцівок, обличчя, геніталій), органів ШКТ (періодичний безпричинний інтенсивний біль у животі, асцит, блювання, діарея) і/або набряк гортані та наявні один або декілька факторів: позитивний сімейний анамнез (хоча його може не бути у 25% пацієнтів); перші епізоди симптомів з’явилися в дитячому/підлітковому віці; рецидивний абдомінальний біль; випадок набряку ВДШ; неадекватна реакція на антигістамінні препарати, глюкокортикостероїди, омалізумаб або епінефрин; наявність продромальних ознак або симптомів перед набряком; відсутність уртикарного висипу під час нападу.
Пацієнт зі складним випадком САН скеровується до ЗОЗ, що має відповідне ресурсне забезпечення для здійснення поглибленої діагностики і лікування пацієнтів із САН.
При підозрі на САН імунологічна лабораторна діагностика має бути здійснена якомога швидше і має включати аналіз крові на рівень білка C1-INH та C4-компонент комплементу, функції C1INH.

Інтерпретація результатів комплексної лабораторної діагностики має здійснюватися відповідно до наведених нижче критеріїв.

4. Діагноз САН 1 типу підтверджується одночасно низькими концентрацією і функцією C1-INH (<50% від норми).

5. Діагноз САН 2 типу підтверджується зниженою функцією C1-INH (<50% норми) при нормальній або підвищеній його концентрації.

6. У пацієнтів із попередньо позитивними результатами лабораторного обстеження з метою верифікації діагнозу САН 1 або 2 типу необхідне проведення повторного тестування на визначення рівнів C1-INH і C4 компоненту комплементу та функції C1-INH. Отримання двох результатів, що вказують на знижену концентрацію або функцію C1-INH, є достатнім для підтвердження діагнозу.

Бажані

7. Пацієнти із ангіонабряком на введення інгібіторів ангіотензинперетворюючого ферменту (іАПФ) мають бути обстежені на наявність САН-1/2, оскільки розвиток епізодів АН після початку лікування іАПФ може вказувати на наявність раніше безсимптомного САН.

8. Рекомендувати пацієнту провести скринінг серед кровних родичів першої лінії для виявлення недіагностованого САН.

9. За наявності ресурсів пацієнтам із лабораторно підтвердженим САН-1/2 слід провести секвенування гена SERPING1, результати якого можуть бути використані для подальшої пренатальної діагностики плода і постнатальної діагностики дитини без клінічних проявів під час генетичного тестування на наявність мутації в гені, виявленої в одного з батьків.

10. Діти, народжені від батьків, хворих на САН-1/2, мають бути обстежені у віці 1 року і старше щодо наявності у них САН-1/2 з метою виявлення захворювання якомога раніше.

11. Пацієнтам із нормальним рівнем і функцією C1-INH і наявністю клінічних симптомів, що вказують на САН, після диференційної діагностики з іншими станами (алергічний ангіонабряк, ангіонабряк у пацієнтів із хронічною спонтанною кропив’янкою без висипу тощо) слід проводити генетичний аналіз на наявність відомих мутацій, що лежать в основі САНnC1-INH: у гені фактора XII (САН-FXII), у гені ангіопоетину-1 (САНANGPT1), у гені плазміногену (САН-PLG), у гені кініногену 1 (САН-KNG1), у гені міоферліну (САН-MYOF) та САН у гені гепарансульфат-3-Oсульфотрансферази-6 (САН- HS3ST6).

12. У пацієнтів із лабораторними ознаками САН-1/2, в яких перші клінічні прояви з’явилися у віці старше 30 років, немає сімейного анамнезу і/або наявні лімфома чи доброякісна моноклональна гаммапатія (MGUS), з метою диференційної діагностики із набутим ангіонабряком доцільно провести визначення рівня C1q. При САН рівень C1q практично завжди лишається нормальним. При НАН-C1-INH у 75% пацієнтів він знижений.

Стандарт 3. Лікування

Положення стандарту медичної допомоги

Лікування пацієнтам із САН призначається лікарем-імунологом після встановлення діагнозу САН та визначення його типу. Лікування САН залежно від перебігу захворювання складається з: лікування гострого стану, короткострокової (або допроцедурної) профілактики, довгострокової профілактики. План лікування визначається лікарем-імунологом залежно від тяжкості перебігу захворювання і бажання пацієнта.

Під час кожного візиту пацієнта лікар оцінює тяжкість перебігу захворювання для визначення необхідності внесення змін до плану лікування, в тому числі призначення довгострокової профілактики. У випадку гострого набряку обличчя або гортані пацієнт із САН має бути госпіталізований до реанімаційного відділення або палати інтенсивної терапії ЗОЗ для надання невідкладної медичної допомоги, у тому числі невідкладних процедур для відновлення прохідності ВДШ.

Обґрунтування

САН характеризується рецидивними набряками шкіри та слизових оболонок різної локалізації, включаючи набряк гортані й абдомінальні напади, що можуть загрожувати життю і значно погіршують його якість, супроводжуються болем, косметичними проблемами, обмеженням життєдіяльності і працездатності. Саме тому кожен епізод набряку треба лікувати. Кардинально важливим є швидке лікування САН за допомогою невідкладної медикаментозної терапії; крім того, слід підготуватися до невідкладних процедур, у тому числі до відновлення прохідності ВДШ, якщо розвиватиметься дихальна недостатність. При прогресуючому набряку ВДШ рекомендовано розглядати інтубацію або хірургічне втручання ще на ранньому етапі медичної допомоги. З метою попередження набряків при відомих провокуючих факторах застосовується короткострокова профілактика. У випадку частих набряків, що суттєво погіршують якість життя пацієнта, має бути розглянута довгострокова профілактика.

Критерії якості медичної допомоги

Обов’язкові

1. Лікування гострого набряку:

при кожному епізоді ангіонабряку якнайшвидше має бути введений інгібітор С1, отриманий з плазми;
пацієнти мають бути забезпечені лікарськими засобами для лікування та мати із собою запас у кількості, необхідній для лікування принаймні двох нападів САН;
пацієнтам, яким встановлений діагноз САН, за відсутності симптомів захворювання призначається терапія «на вимогу», яка має бути доступна під час нападів, навіть якщо нападів ще не було;
за відсутності інгібітора С1, отриманого з плазми, для зняття гострого нападу може бути використана плазма, оброблена методом «розчинник – детергент» (SDP) або свіжозаморожена плазма, з розрахунку 1 мл плазми відповідає 1 МО інгібітора С1, отриманого з плазми;
інтубацію або хірургічне втручання (трахеостомію, конікотомію) необхідно розглянути при всіх прогресуючих набряках з ураженням ВДШ ще на ранньому етапі медичної допомоги одночасно з введенням препарату «на вимогу», тому що клінічний перебіг епізодів САН є непрогнозованим;
не рекомендовано використовувати антифібринолітики чи андрогени для лікування нападів САН «на вимогу» через їх низьку ефективність.

2. Короткострокова профілактика:

короткострокова профілактика призначається за наявності провокуючих факторів: хірургічного або стоматологічного втручання; обстеження, пов’язаного з механічним впливом на верхні відділи ШКТ та ВДШ (ендотрахеальна інтубація, бронхоскопія, ФГДС); наявності стресових ситуацій (іспит, співбесіда, відрядження, публічні заходи тощо); інших індивідуальних провокуючих факторів, відомих пацієнту;
для короткострокової профілактики застосовується внутрішньовенне введення інгібітора С1, отриманого з плазми, якомога ближче до початку процедури (бажано до 24 год);
за відсутності інгібітора С1, отриманого з плазми, для короткострокової профілактики може бути використана оброблена методом «розчинник – детергент» (SDP) або свіжозаморожена плазма, з розрахунку 1 мл плазми відповідає 1МО інгібітора С1, отриманого з плазми;
після короткострокової профілактики через ризик розвитку набряку після хірургічного/стоматологічного втручання пацієнт має перебувати під спостереженням та з доступом лікування «на вимогу».

3. Довгострокова профілактика:

показаннями для довгострокової профілактики загострень САН є наявність в анамнезі набряку гортані і/або госпіталізація до відділення інтенсивної терапії та частота набряків щонайменше 1 раз на місяць або більше;
препаратом 1-ої лінії для довгострокової профілактики є інгібітор С1, отриманий з плазми, що вводиться внутрішньовенно 2 рази/тиждень;
при неможливості застосування інгібітора С1, отриманого з плазми, препаратами 2-ої лінії можуть бути андрогени за умови їх доступності. При призначенні цих лікарських засобів необхідний контроль загального аналізу крові та сечі 1 раз на півроку, УЗД черевної порожнини 1 раз/рік;
антифібринолітики для довгострокової профілактики рекомендовані за відсутності препаратів 1-ї лінії та наявності протипоказань для застосування андрогенів. Доза транексамової кислоти коливається в межах 30-50 мг/кг, розділених на 2-3 прийоми, максимальна доза 6 г/добу. Антифібринолітики протипоказані при тромбофілії, підвищеному ризику тромбоутворення, гострому тромбозі (наприклад, тромбозі глибоких вен або легеневій емболії);

4. Під час лікування пацієнта із САН 1 раз на 6 місяців здійснюється моніторинг його стану, що включає збір анамнезу, фізикальне обстеження та лабораторні дослідження (загальний аналіз крові, печінкові та ниркові проби).

Бажані

5. Пацієнти із САН мають отримувати щорічну вакцинацію проти грипу.

6. Пацієнтам із САН, які отримують інгібітор С1, отриманий з плазми, необхідна вакцинація проти гепатиту В та А.

7. Пацієнтам із САН, які отримують інгібітор С1, та їх родичам/опікунам рекомендовано пройти під наглядом медичного персоналу навчання з самостійного внутрішньовенного введення препарату з метою надання само/взаємодопомоги у випадку неможливості введення ліків медичним працівником під час гострого нападу або протягом отримання пацієнтом профілактичного лікування.

Стандарт 4. Допомога вагітним, породіллям із САН, які годують грудьми

Положення стандарту медичної допомоги

Надання медичної допомоги вагітним, породіллям із САН, які годують грудьми, має здійснюватися мультидисциплінарною командою із залученням фахівців, що мають досвід лікування САН. Для ведення вагітних із САН доцільним є створення центру з надання відповідної допомоги в закладі, який надає перинатальну допомогу, до якого включений спеціаліст із ведення САН.

Рекомендації щодо надання допомоги вагітній із САН мають бути доведені до відома лікаря первинної медичної допомоги, відділення невідкладної допомоги та родопомічного закладу, включаючи план лікування САН, на випадок необхідності ургентної допомоги за місцем проживання.

В І триместрі вагітності необхідно проконсультуватися зі спеціалістом із САН, визначити маршрут пацієнтки із САН до відповідної установи для пологів, регламентувати заплановані хірургічні або стоматологічні процедури, що вимагають короткострокового профілактичного лікування. Перед пологами спеціаліст із САН має обговорити лікування нападів з акушером-гінекологом та анестезіологом. У пологовій залі родопомічного закладу, де приймаються пологи у пацієнтки із САН, мають бути доступні лікарські засоби для екстреного використання при розвитку ангіоневротичного набряку.

Обґрунтування

Вагітність у різний спосіб впливає на частоту та тяжкість нападів, навіть в однієї пацієнтки під час різних вагітностей. Найчастіше клінічним проявом САН під час вагітності може стати біль у ділянці живота, що пов’язано з розтягуванням матки та руховою активністю плода. Кардинально важливим є швидке лікування САН за допомогою невідкладної медикаментозної терапії; крім того, слід підготуватися до невідкладних процедур, у тому числі до відновлення прохідності ВДШ, якщо розвиватиметься дихальна недостатність. При прогресуючому набряку ВДШ рекомендовано розглянути інтубацію або хірургічне втручання ще на ранньому етапі медичної допомоги. Спеціаліст із ведення САН повинен бути поінформований про інші медичні стани, з приводу яких пацієнтка отримує лікування, щоб можна було скоординувати лікування, а іншим фахівцям охорони здоров’я – повідомити відповідну інформацію про САН.

Порівняно з пацієнтками із САН-C1INH пацієнтки із САН-nl-C1INH, зокрема із САН-FXII, мають більшу ймовірність посилення нападів під час вагітності. Невеликі повідомлення про ведення випадків показали, що деякі пацієнтки із САН-nl-C1INH отримували профілактику інгібітора С1, отриманого з плазми, під час вагітності, що знизило частоту нападів. Лактація може бути пов’язана зі збільшенням частоти нападів САН, потенційно через підвищення рівня пролактину в сироватці крові.

Інгібітор С1, отриманий з плазми, є кращим лікуванням під час вагітності через його безпеку.

Препарати, що містять тільки прогестин, призводять до покращення симптомів у деяких пацієнток із САН-C1-INH, добре переносяться і можуть бути рекомендовані більшості пацієнток із САН-C1-INH.

У жінок із САН-C1-INH, які не можуть завагітніти природним шляхом, штучне або екстракорпоральне запліднення (ЕКЗ) може збільшити частоту та тяжкість нападів через збільшення концентрації ендогенних естрогенів, індукованих ін’єкційними гонадотропінами.

Критерії якості медичної допомоги

Обов’язкові

Вагітним та породіллям із САН необхідно виключити застосування іАПФ, екзогенних естрогенів, андрогенів; транексамову кислоту не слід застосовувати під час годування груддю.
Вагітні мають бути поінформовані, що за наявності у них абдомінальних нападів та відсутності ефекту від лікування САН вони мають звернутися до акушера-гінеколога/сімейного лікаря, який здійснює антенатальне спостереження, щоб не пропустити наявність інших потенційних ускладнень вагітності (загроза передчасних пологів, загроза викидню).
Короткострокову профілактику за допомогою інгібітора С1, отриманого з плазми, слід проводити перед будь-якими процедурами під час вагітності, включаючи амніоцентез та біопсію ворсин хоріона.
При фізіологічних пологах пацієнткам із САН-C1INH короткострокова профілактика не показана, оскільки не виявлено частоти збільшення нападів.
При оперативному розродженні в другому періоді пологів (акушерські щипці, вакуум-екстракція плода) рекомендується введення дози інгібітора С1, отриманого з плазми.
При показаннях до елективного кесарева розтину в пацієнток із САН-C1INH або САН-nlC1INH перед процедурою слід ввести дозу інгібітора С1, отриманого з плазми, і, якщо можливо, уникати загальної анестезії з ендотрахеальною інтубацією, оскільки це може спричинити набряк гортані.
Після пологів пацієнтки не потребують догляду у відділеннях інтенсивної терапії; однак мультидисциплінарна команда (акушер-гінеколог, анестезіолог) повинна бути готова до підвищеного ризику нападу в післяпологовому періоді.
Під час лактації рекомендується введення інгібітора С1, отриманого з плазми, для лікування «на вимогу» або профілактичного лікування.
Пацієнткам із САН-C1-INH, які хочуть завагітніти та використовують довгострокову профілактику САН, слід переглянути поточний план лікування та оцінити співвідношення ризику і користі. Жінки, які використовують замісну терапію інгібітором С1, отриманим із плазми, для довгострокової профілактики, можуть продовжувати лікування під час зачаття, вагітності та пологів. Жінки, які приймають інші препарати для довгострокової профілактики, повинні припинити їх застосування перед планованим зачаттям і перейти на замісну терапію інгібітором С1, отриманим із плазми, під час спроби завагітніти, вагітності, пологів і лактації.
Короткострокову профілактику інгібітором С1, отриманим із плазми, слід пройти перед процедурами ЕКЗ, які можуть спровокувати напад, а C1- INH слід використовувати на вимогу для лікування нападу.

Бажані

11. Жінкам із САН-C1-INH слід уникати використання контрацептивів, які містять естроген, включаючи комбіновані оральні контрацептиви (КОК), естрогеновмісні пластирі і вагінальні кільця. Ім можуть бути рекомендовані бар’єрні методи контрацепції, внутрішньоматкові спіралі (ВМС), лікарські засоби, що містять тільки прогестин, депо медроксипрогестерону.

12. Пацієнтки із САН-C1-INH можуть відчувати занепокоєння щодо успадкування захворювання їх нащадками, що позначається на реалізації їх репродуктивної функції, тому вони мають бути поінформовані про доступні високоефективні методи лікування.

13. Пацієнткам дітородного віку із САН-C1-INH доцільно запропонувати консультацію генетика.

14. При плануванні вагітності слід враховувати можливість незапланованої вагітності, а також пояснити пацієнтці переваги запланованої вагітності та ефективної контрацепції. Доцільно обговорити з пацієнткою репродуктивні плани: чи планує пацієнтка вагітність; якщо так, то коли саме; скільки дітей вона хоче; тип і ефективність контрацепції, яку вона використовує або планує використовувати; у випадку безпліддя обговорити варіант його лікування.

Індикатори якості медичної допомоги

Форма первинної облікової документації 025/о «Медична карта амбулаторного хворого», затверджена наказом Міністерства охорони здоров’я України № 110 від 14.02.2012.

Форма первинної облікової документації № 027/о «Виписка із медичної карти амбулаторного (стаціонарного) хворого», затверджена наказом Міністерства охорони здоров’я України № 110 від 14.02.2012.

Наявність у лікаря загальної практики/сімейної медицини та лікарів інших спеціальностей, а також у лікаря-імунолога, який надає медичну допомогу пацієнтам із САН, клінічного маршруту пацієнта. Зв’язок індикатора із затвердженими настановами, стандартами та протоколами медичної допомоги. Індикатор ґрунтується на положеннях стандартів медичної допомоги «Спадковий ангіоневротичний набряк».

Затверджено Наказом Міністерства охорони здоров’я України № 159 від 26.01.2023.

Дата наступного оновлення стандартів – 2028 р.

Опитувальник підтвердив свою чутливість у валідаційному дослідженні, результати якого опубліковано у 2012 році. Це дослідження проведено на базі двох центрів Німеччини: «Шаріте» Берлінського університету й відділення дерматології Університетського медичного центру в Майнці.

Weller K., Groffik A., Magerl M. et al. Development and construct validation of the angioedema quality of life questionnaire. Allergy. 2012;67(10):1289-98.DOI:10.1111/all.12007.

Weller K., Magerl M., Peveling-Oberhag A. et al. (2016). The Angioedema Quality of Life Questionnaire (AE-QoL) – assessment of sensitivity to change and minimal clinically important difference. Allergy 71:1203-1209. https://doi.org/10.1111/all.12900.

Текст адаптовано й уніфіковано відповідно до стандартів тематичного випуску медичної газети «Здоров’я України».

Повний текст можна прочитати на сайті https://www.dec.gov.ua/mtd/spadkovyj-angionevrotychnyj-nabryak/

Тематичний номер «Педіатрія» № 2 (68) 2023 р.

Номер: Тематичний номер «Педіатрія» № 2 (68) 2023 р.