27 грудня, 2024
Гіпофосфатазія як мультисистемне захворювання: особливості діагностики та терапевтичні можливості
За матеріалами XV Академічної школи педіатрії
8-11 жовтня 2024 р. в Буковелі пройшла XV Академічна школа педіатрії. Ця науково-практична конференція за міжнародної участі об’єднала провідних вітчизняних і закордонних експертів у галузі педіатрії та дитячої медицини. Особливу увагу привернули виступи відомих спікерів із Польщі, Франції, Німеччини, Італії та Литви, зокрема професора Єжи Константиновича (Jerzy Konstantynowicz) – видатного польського науковця, керівника клініки педіатрії, ревматології, імунології та метаболічних захворювань кісток Університетської дитячої клінічної лікарні імені Людвіка Заменгофа в Білостоку. Як член Комітету людського розвитку Польської академії наук, професор Константинович представив доповідь на тему «Гіпофосфатазія: рідкісне недіагностоване захворювання в дитинстві».
Метаболічні захворювання кісток та скелета становлять значний інтерес у сучасній педіатричній практиці, особливо в контексті рідкісних генетичних патологій. Серед них особливе місце посідає гіпофосфатазія (ГФФ) – метаболічне, системне, вроджене захворювання із прогресуючим перебігом, що характеризується генетично обумовленим порушенням мінералізації кісткової тканини. За статистичними даними, понад 70% пацієнтів із важкими формами захворювання за відсутності лікування мають несприятливий прогноз, особливо при поліорганному системному ураженні в ранньому дитячому віці. Актуальність проблеми полягає в тому, що захворювання часто залишається недіагностованим через складність його виявлення та варіабельність клінічних проявів.
Етіологічно захворювання пов’язане з мутацією в гені ALP, який відповідає за синтез тканинної неспецифічної лужної фосфатази (TNSALP) (рис. 1). Цей фермент відіграє ключову роль у процесах мінералізації кісткової тканини та присутній у багатьох тканинах організму. Дефіцит ферментативної активності призводить до накопичення субстратів у позаклітинному просторі та розвитку характерної клінічної картини. Патогенетично це проявляється у збільшенні концентрації неорганічних фосфатів, що є потужними інгібіторами мінералізації скелета. При цьому порушується не лише формування кісткової тканини, але й розвиваються системні метаболічні порушення, що впливають на функціонування різних органів і систем.
Клінічні прояви ГФФ демонструють значну варіабельність залежно від віку маніфестації захворювання. Вирізняють перинатальну (і летальну, і доброякісну), інфантильну (до шести місяців), ювенільну (від шести місяців до 18 років) форму та форму дорослих (після 18 років). Окремо виділяють одонто-ГФФ, яка характеризується ураженням лише зубів і може проявлятися в будь-якому віці. Важливо зазначити, що з віком можуть з’являтися нетипові симптоми, що ускладнює діагностику та часто призводить до клінічної мімікрії (рис. 2). Особливо складними для діагностики є випадки з пізньою маніфестацією, коли захворювання може маскуватися під інші метаболічні або ревматологічні патології.
Основними біохімічними маркерами захворювання є підвищений рівень фосфоетаноламіну в сечі, зміни рівня піридоксальфосфату та неорганічного пірофосфату. Особливо важливим діагностичним критерієм є зниження активності загальної лужної фосфатази в крові. За даними досліджень, приблизно 5% пацієнтів педіатричного профілю можуть мати знижені показники лужної фосфатази, що потребує подальшого диференційно-діагностичного пошуку. При цьому важливо враховувати вікові норми активності ферменту, які можуть суттєво відрізнятися у різних вікових групах. У новонароджених та дітей раннього віку інтерпретація результатів може бути особливо складною через фізіологічні коливання показників.
Скелетні прояви захворювання характеризуються мультифокальною демінералізацією, що імітує рахіт, та включають деформації кісток, патологічні переломи, остеомаляцію та хронічний кістковий біль. Радіологічно можуть визначатися специфічні зміни в довгих кістках у вигляді так званих язичків прояснення («tongues» of radiolucency або «зон просвітлення»). Важливо зазначити, що на відміну від інших метаболічних захворювань кісток, застосування високих доз вітаміну D та бісфосфонатів може погіршити стан пацієнтів із ГФФ. Характерними також є порушення росту та розвитку, що призводять до низькорослості та затримки фізичного розвитку. У дітей старшого віку можуть спостерігатися порушення ходи, хронічний біль у кістках та суглобах, що значно обмежує фізичну активність та знижує якість життя.
Стоматологічні прояви захворювання є одними з найбільш характерних діагностичних ознак. Раннє випадіння молочних зубів (до п’яти років) із неушкодженими коренями відбувається безболісно та нетравматично. На відміну від недосконалого остеогенезу, при якому спостерігається недосконалий дентиногенез зі зменшенням дентину, при ГФФ корені зубів залишаються інтактними. Близько 90% пацієнтів мають характерні зубні аномалії. Це робить стоматологів важливою ланкою в ранній діагностиці захворювання, особливо у випадках із мінімальними системними проявами.
Неврологічні прояви захворювання можуть бути критичними, особливо у новонароджених та дітей раннього віку. Вітамін В6-залежні судоми часто помилково діагностуються як епілепсія. Патогенетично це пов’язано з порушенням метаболізму піридоксальфосфату в центральній нервовій системі та його впливом на синтез нейромедіаторів, зокрема дофаміну та гамма-аміномасляної кислоти. Характерними є також краніосиностоз та підвищення внутрішньочерепного тиску із формуванням патогномонічного симптому «мідної пластинки» на рентгенограмах черепа. Ці зміни можуть призводити до тяжких неврологічних ускладнень та потребують ретельного моніторингу.
З боку дихальної системи у новонароджених можуть спостерігатися тяжка дихальна недостатність, пов’язана з деформацією грудної клітки, витончення ребер та схильність до ателектазів. Це особливо характерно для перинатальної форми захворювання та може бути причиною ранньої летальності. Ураження нирок проявляється нефрокальцинозом та порушеннями кальцієвого обміну з розвитком гіперкальціємії та гіперкальціурії. Ці зміни можуть прогресувати з віком та призводити до серйозних ускладнень.
М’язова система також залучається в патологічний процес, що проявляється генералізованою м’язовою гіпотонією, слабкістю та затримкою моторного розвитку. У дітей старшого віку можуть спостерігатися порушення постави, труднощі при ходьбі та виконанні фізичних навантажень. Ці прояви значно впливають на якість життя пацієнтів та їхню соціальну адаптацію (рис. 3).
Диференційна діагностика ГФФ включає широкий спектр захворювань: недосконалий остеогенез, різні форми рахіту, синдром Елерса – Данлоса, целіакію, ревматичні захворювання, вроджені хондродисплазії, муколіпідоз, неонатальний гіпертиреоз та хронічний рецидивуючий мультифокальний остеомієліт. Особливу увагу слід приділяти диференціації з інцидентами невипадкової травми у дітей, коли множинні переломи можуть бути першим проявом захворювання. У дорослому віці захворювання може маскуватися під різні ревматологічні стани включно з остеоартрозом, спондилоартропатією та подагрою.
Важливо враховувати, що не кожен випадок зниженої активності лужної фосфатази є ГФФ. Низька активність ферменту може спостерігатися при нервовій анорексії, дефіциті харчування, післяопераційних станах, гіпотиреозі, синдромі Кушинга та при прийомі глюкокортикоїдів. Тому лабораторні показники завжди слід інтерпретувати в контексті клінічної картини та результатів додаткових досліджень. Генетичне тестування є золотим стандартом діагностики, але його доступність може бути обмеженою.
Сучасні можливості лікування включають замісну терапію рекомбінантним людським білком злиття лужної фосфатази (асфотаза альфа), що спрямований на відновлення ферментативної активності в кістковій тканині. Важливим компонентом ведення пацієнтів із ГФФ є мультидисциплінарний підхід, що включає участь педіатрів, ортопедів, стоматологів, неврологів та інших спеціалістів. Реабілітаційні заходи, фізична терапія та психологічна підтримка є невід’ємними складниками комплексного лікування. Особливу увагу слід приділяти профілактиці ускладнень та підтримці якості життя пацієнтів.
Отже, ГФФ залишається складним діагностичним викликом для педіатрів через варіабельність клінічних проявів та схожість з іншими метаболічними захворюваннями. Ключовим діагностичним маркером є зниження активності лужної фосфатази, що потребує підвищеної уваги лабораторної служби до низьких показників цього ферменту. Своєчасна діагностика та початок специфічної терапії можуть суттєво покращити прогноз та якість життя пацієнтів із цим рідкісним захворюванням. Важливим аспектом є також підвищення обізнаності медичної спільноти щодо проблеми рідкісних захворювань та необхідності їхньої ранньої діагностики, незважаючи на відносно низьку поширеність у популяції.
Підготувала Олена Речмедіна
Тематичний номер «Педіатрія» № 5 (76) 2024 р.
