17 серпня, 2025

Революція в імунопрофілактиці респіраторних інфекцій: концепція тренованого імунітету MV130

Традиційні підходи до профілактики обмежені через велике різноманіття збудників, тому неможливо створити специфічні вакцини для кожного патогена. MV130, інноваційна сублінгвальна бактеріальна вакцина на основі концепції тренованого імунітету, представляє революційний підхід до вирішення цієї проблеми. Масштабні клінічні дослідження демонструють зниження частоти рецидивів респіраторних інфекцій на 80% у дорослих та на 70% у дітей при одночасному зменшенні споживання антибіотиків більш ніж на 80%.

Препарат забезпечує довготривалий захисний ефект, що зберігається місяцями після завершення курсу, демонструє високу ефективність у найвразливіших групах пацієнтів – дітей раннього віку та осіб з імунодефіцитами. Відмінний профіль безпеки і зручність застосування роблять MV130 перспективним інструментом для вирішення глобальної проблеми рецидивуючих респіраторних інфекцій та боротьби з антибіотикорезистентністю.

Інфекції дихальних шляхів (ІДШ) являють собою поширену і різноманітну групу захворювань, що вражають верхні та нижні дихальні шляхи, від легких хвороб, таких як застуда, до важких і потенційно небезпечних для життя, таких як грип або COVID‑19 [1]. Через свою високу поширеність і різноманітність збудників ці інфекції становлять серйозну проблему для громадського здоров’я і залишаються основною причиною смертності в усьому світі. ІДШ можуть бути викликані широким спектром збудників включно із вірусами і бактеріями, що робить їхню етіологію багатогранною [1].

Інфекції верхніх дихальних шляхів (ІВДШ), які включають риніт, фарингіт, тонзиліт і середній отит, становлять 88% від загальної кількості респіраторних інфекцій і викликають легкі або помірні симптоми [1]. Інфекції нижніх дихальних шляхів (ІНДШ), до яких належить гострий бронхіт, бронхіоліт і пневмонія, трапляються рідше, але викликають найважчі захворювання [2, 3].

У деяких людей ІДШ можуть рецидивувати. Рецидивуючі ІДШ (РІДШ) – це епізоди, які є довготривалими, повторюються із часом, пов’язані з незвичними ускладненнями або не піддаються сучасному лікуванню [4]. Особливо вразливими є діти, люди похилого віку та особи з ослабленою імунною системою [4]. Такі віруси, як респіраторно-синцитіальний вірус, вірус грипу та риновірус, серед інших є основними збудниками РІДШ [5-7], хоча вторинні бактеріальні інфекції асоціюються із тяжкими клінічними ускладненнями [8]. Бактеріальні інфекції спостерігаються у 60% пацієнтів із симптомами ІДШ, що тривають 10 днів і більше [9, 10]. Серед бактерій найбільш поширеними є S. pneumoniae, H. influenzae, M. catarrhalis та S. pyogenes [11].

Антибіотики вважаються основним засобом лікування ІДШ у всьому світі, незважаючи на вірусну етіологію багатьох із цих процесів. Крім того, їх здебільшого призначають емпірично, не знаючи чутливості збудника [12]. Це призводить до невдач лікування і негативних побічних наслідків, таких як побічні реакції та/або селекція антибіотикорезистентних бактерій, що є серйозною глобальною загрозою [13-17]. Щодо пацієнтів, які страждають на РІДШ, це стає ще більш вираженим. Тому важливо мати альтернативи для лікування цього типу інфекцій, особливо для осіб, які часто страждають від рецидивуючих інфекцій [18].

Стратегії профілактики ІДШ обмежені через велику кількість патогенів, що їх викликають, та обмежену доступність патогенспецифічних вакцин [19]. Однак в останні роки розроблено нові концепції тренування та імунологічної пам’яті вродженого імунітету, що створює можливості для розроблення вакцин широкого спектра дії [20]. Ці вакцини, відомі як TIbV (вакцини на основі тренованого імунітету), можуть складатися із бактеріальних компонентів, але здатні забезпечувати захист від багатьох бактерій або вірусів [20-23].

Тренований імунітет характеризується довготривалим функціональним перепрограмуванням вроджених імунних клітин [24]. Цей процес тренування призводить до посилення вродженої імунної відповіді при вторинній стимуляції, підвищуючи здатність елімінувати інфекції, спричинені неспорідненими патогенами, що не входять до складу TIbV [25, 26].

Характеристика MV130 та механізми дії

Одним із найперспективніших представників TIbV є MV130 – сублінгвальна вакцина, що складається із термоінактивованих цільних клітин бактерій, що, як було доведено, викликає тренований імунітет [22] і класифікується як TIbV [20].

Вибір мукозального шляху введення має принципове значення, оскільки у мукозальних вакцин є потенціал індукувати стійкий захисний імунітет слизової оболонки в місці інфікування, що робить їх сильним альтернативним кандидатом парентеральним вакцинам. Останні, незважаючи на те що індукують системний імунітет, нерегулярно викликають імунну відповідь слизових оболонок. Крім того, мукозальні вакцини мають перевагу неінвазивного безголкового введення [19, 27].

У контексті цих механізмів дії продемонстровано, що мукозальна імунізація MV130 підвищує інтенсивність клітинно-опосередкованих та гуморальних імунних реакцій у респіраторному тракті [21, 22]. Клінічна ефективність MV130 у профілактиці РІДШ верифікована й у специфічних клінічних умовах [28, 29], і в рандомізованих контрольованих дослідженнях [30].

MV130 являє собою мукозальний TIbV зі стандартизованим складом, що включає 90% селектованих грампозитивних штамів (V101 Staphylococcus epidermidis, V102 S. аureus, V104 Streptococcus pneumoniae) та 10% грамнегативних штамів (V113 Klebsiella pneumoniae, V103 Haemophilus influenzae та V105 Moraxella catarrhalis). Усі бактеріальні штами представлені термоінактивованими цільноклітинними мікроорганізмами із концентрацією 300 FTU (формазинових одиниць каламутності) у 50% розчині гліцерину. Препарат вводиться сублінгвально за допомогою каліброваного дозуючого спрея. Терапевтична схема передбачає застосування двох спреїв по 100 мкл щоденно протягом трьох або шести місяців залежно від клінічних показань.

Молекулярні механізми протективної дії MV130 проти респіраторних інфекцій досліджено в експериментальних моделях вірусних уражень [21, 22], де мукозальна імунізація MV130 індукувала потужну локальну імунну відповідь у респіраторному тракті. Через активацію тренованого імунітету MV130 забезпечує гетерологічний захист проти широкого спектра патогенів включно з вірусами [21, 22]. Цей захисний ефект опосередковується mTOR-залежним сигнальним шляхом; експериментально верифіковано, що MV130 індукує функціональне перепрограмування як мієлоїдних попередників кісткового мозку мишей, так і моноцитів людини in vitro. Відтак епігенетичне ремоделювання та метаболічні перебудови є ключовими компонентами довготривалого захисту від вірусних інфекцій [22].

У цьому контексті MV130 може бути охарактеризований як вакцинальний препарат, що поєднує специфічні антигени з індукторами неспецифічного імунітету [20]. Аналогічним чином БЦЖ, інша бактеріальна вакцина класу TIbV [20], продемонструвала ефективність у профілактиці респіраторних інфекцій передбачуваної вірусної етіології в осіб похилого віку [40] та у редукції вірусного навантаження після експериментальної вірусної інфекції у людей [41]. Подібно безбілкова композиція із трьох ад’ювантів забезпечила гетерологічний захист від спектра нозокоміальних патогенів через індукцію тренованого імунітету [26].

Принципово, що вроджена імунологічна пам’ять, асоційована із тренованим імунітетом, детермінує персистентний захисний ефект протягом кількох місяців після завершення курсу MV130, що підтверджено і в експериментальних [22], і в клінічних дослідженнях [28, 29]. Тривалість протективного ефекту корелює із представленими результатами, оскільки профілактичне застосування MV130 статистично значущо редукувало частоту РІДШ у післятерапевтичному періоді (3 місяці у більшості пацієнтів).

Важливо зазначити, що бактеріальні компоненти MV130 характеризуються множинними перехресними епітопами із превалентними респіраторними вірусами. Отже, потенційна антивірусна відповідь може синергізувати із неспецифічним ефектом тренованого імунітету, що відповідає концепції TIbV [20]. У контексті бактеріальних респіраторних інфекцій також спостерігається протективний ефект завдяки специфічним бактеріальним антигенам у складі MV130. Зокрема, клінічно задокументовано, що MV130 знижує потребу в тонзилектомії при рецидивуючому тонзиліті [29] та запобігає рецидивуючій пневмонії [28].

Сучасна доказова база ефективності MV130

Масштабне ретроспективне дослідження реальної клінічної практики

Найбільш комплексним дослідженням ефективності MV130 у педіатричній популяції є масштабне ретроспективне дослідження реальної клінічної практики, проведене К. Montalban-Hernandez та співавторами (2024) [30]. Воно оцінювало річну захворюваність на респіраторні інфекції та споживання антибіотиків до та після застосування MV130 у реальних умовах клінічної практики, завдяки чому його результати особливо цінні для практикуючих педіатрів.

Дослідження включало дані 599 пацієнтів із РІДШ, серед яких 186 дітей та 413 дорослих, які отримували MV130 протягом 2017 р. РІДШ визначалися як два або більше інфекційних епізоди на рік згідно з діагнозом лікаря. Вікові характеристики дитячої когорти варіювали від п’яти місяців до 18 років, загальної когорти – від п’яти місяців до 90 років, що дало змогу оцінити ефективність препарату у різних вікових групах.

Кількість пацієнтів, які отримували MV130 протягом трьох місяців, становила 482 особи (80%), а протягом шести місяців – 117 осіб (20%). Щодо респіраторної патології, 522 пацієнти (87%) мали рецидивуючі ІВДШ, а 77 пацієнтів (13%) страждали на рецидивуючі ІНДШ.

Загальні результати дослідження показали вражаючу ефективність MV130 у всіх вікових групах (рис. А, Б). У загальній когорті медіана кількості респіраторних інфекцій знизилася із п’яти епізодів (міжквартильний розмах 4,0-6,0) до одного епізоду (міжквартильний розмах 0,0-2,0) після застосування MV130 (p < 0,001), що становить зниження більш ніж на 80%. Аналогічно медіана кількості курсів антибіотиків зменшилася із чотирьох (міжквартильний розмах 3,0-5,0) до 0 (міжквартильний розмах 0,0-1,0) (p < 0,001).

Рисунок. Ефективність MV130 у зниженні частоти інфекцій верхніх та нижніх дихальних шляхів у дітей (А) та дорослих (Б)

У педіатричній когорті результати були особливо переконливими. Медіана кількості інфекційних епізодів у дітей була значно знижена – більш ніж на 70% із п’яти епізодів (міжквартильний розмах 4,0-6,0) до одного (міжквартильний розмах 0,0-2,0) (p < 0,001) після застосування MV130. Медіана кількості курсів антибіотиків також значно знизилася у дітей – більш ніж на 80% (p < 0,001).

У дорослих пацієнтів ефективність була ще більш вираженою. Медіана кількості епізодів до імунізації MV130 становила п’ять (міжквартильний розмах 4,0-6,0), яка знизилася більш ніж на 80% до одного (міжквартильний розмах 0,0-1,0) протягом року після імунізації MV130 (p < 0,001). Споживання антибіотиків у дорослих також зменшилося з аналогічною ефективністю.

Аналіз за типами інфекцій показав, що серед дітей найчастіше трапляються такі інфекції, як тонзиліт і бронхіт, тоді як у дорослих – тонзиліт і фарингіт. Важливо зазначити, що кількість інфекцій у всіх патологіях верхніх та нижніх дихальних шляхів зменшилася після застосування MV130 і у дітей, і у дорослих, що свідчить про широкий спектр захисної дії препарату незалежно від віку пацієнтів.

Особливо значущим для клінічної практики є зменшення потреби в антибіотикотерапії в обох вікових групах. Це має важливе значення не лише для індивідуального здоров’я пацієнтів, але й для глобальної проблеми антибіотикорезистентності та зниження витрат на охорону здоров’я. Результати демонструють, що ефективність MV130 зберігається у всіх вікових категоріях включно із немовлятами, дітьми, підлітками і дорослими різного віку.

Рандомізоване контрольоване дослідження фази III у дітей із рецидивуючими хрипами

Дослідження А. Nieto та співавт. (2021) [31] стало першим рандомізованим подвійним сліпим плацебоконтрольованим дослідженням фази III, що оцінювало ефективність MV130 проти епізодів хрипів у дітей, забезпечуючи найвищий рівень доказів у педіатричній популяції.

У дослідження включено 120 дітей віком до трьох років із рецидивуючими епізодами хрипів (≥ 3 епізоди на рік). Діти отримували MV130 або плацебо щоденно протягом шести місяців із подальшим шестимісячним спостереженням без лікування.

Результати продемонстрували статистично значуще зниження кількості епізодів хрипів у групі MV130: 3,0 (2,0-4,0) проти 5,0 (3,0-7,0) у групі плацебо (р < 0,001), що становить зниження на 40%. Спостерігалося також зменшення тривалості епізодів та тяжкості симптомів. Важливо, що захисний ефект зберігався навіть після припинення лікування, підтверджуючи довготривалість дії тренованого імунітету. Профіль безпеки виявився відмінним, без побічних реакцій.

Дослідження у дітей з імунодефіцитними станами

К. Guevara-Hoyer та співавт. (2020) [32] провели пілотне дослідження впливу MV130 у пацієнтів із загальною варіабельною імунодефіцитністю (CVID) – найпоширенішим первинним імунодефіцитом у дітей старшого віку. Дослідження показало значне зниження РІДШ протягом 12 місяців після тримісячного курсу MV130, зменшення споживання антибіотиків і покращення якості життя навіть у пацієнтів із порушеною імунною відповіддю.

Дослідження механізмів та розуміння дії MV130

Р. Brandi та співавт. (2022) [22] детально дослідили механізми дії MV130, підтвердивши індукцію тренованого імунітету у мишачих моделях та моноцитах людини in vitro. MV130 забезпечував довготривалий гетерологічний захист від вірусних респіраторних інфекцій через метаболічне перепрограмування імунних клітин.

С. del Fresno та співавт. (2021) [21] продемонстрували здатність MV130 забезпечувати захист від SARS-CoV‑2 та покращувати імуногенність вакцин проти COVID‑19 у мишачих моделях, що вказує на потенціал препарату як ад’юванта для оптимізації вакцинальних програм у педіатрії.

Отже, проведений аналіз клінічних досліджень демонструє, що MV130 є високоефективним і безпечним засобом профілактики РІДШ. Масштабне ретроспективне дослідження показало вражаюче зниження частоти рецидивів на 80% у дорослих та на 70% у дітей, що супроводжувалося відповідним зменшенням споживання антибіотиків більш ніж на 80%. Рандомізоване контрольоване дослідження фази III підтвердило ефективність препарату проти хрипів із клінічно значущим зниженням епізодів на 40%, а дослідження механізмів розкрили наукове обґрунтування дії через індукцію тренованого імунітету. Препарат забезпечує довготривалий захист, що зберігається місяцями після завершення курсу, має відмінний профіль безпеки і демонструє ефективність навіть у пацієнтів з імунодефіцитними станами, тобто є революційним інструментом у сучасній медичній практиці для боротьби із глобальною проблемою РІДШ та антибіотикорезистентності.

Література

Ferkol T., Schraufnagel D. The global burden of respiratory disease. Ann. Am. Thorac. Soc. 2014, 11, 404-406.
Jain S. Epidemiology of viral pneumonia. Clin. Chest Med. 2017, 38, 1-9.
Feleszko W., Marengo R., Vieira A.S., Ratajczak K., Mayorga Butron J.L. Immunity-targeted approaches to the management of chronic and recurrent upper respiratory tract disorders in children. Clin. Otolaryngol. 2019, 44, 502-510.
Chiappini E., Santamaria F., Marseglia G.L.; Marchisiо P., Galli L., Cutrera R., De Martino M., Antonini S., Becherucci P., Biasci P. et al. Prevention of recurrent respiratory infections. Ital. J. Pediatr. 2021, 47, 211.
Connors T.J., Ravindranath T.M., Bickham K.L., Gordon C.L., Zhang F., Levin B., Baird J.S., Farber D.L. Airway CD8+ T cells are associated with lung injury during infant viral respiratory tract infection. Am. J. Respir. Cell Mol. Biol. 2016, 54, 822-830.
Barr R., Green C.A., Sande C.J., Drysdale S.B. Respiratory syncytial virus: Diagnosis, prevention and management. Ther. Adv. Infect. Dis. 2019, 6, 2049936119865798.
de Steenhuijsen Piters W.A., Watson R.L., de Koff E.M., Hasrat R., Arp K., Chu M.L.J., de Groot P.C., van Houten M.A., Sanders E.A., Bogaert D. Early-life viral infections are associated with disadvantageous immune and microbiota profiles and recurrent respiratory infections. Nat. Microbiol. 2022, 7, 224-237.
Hendaus M.A., Jomha F.A., Alhammadi A.H. Virus-induced secondary bacterial infection: A concise review. Ther. Clin. Risk Manag. 2015, 11, 1265-1271.
Schaad U.B., Esposito S., Razi C.H. Diagnosis and management of recurrent respiratory tract infections in children: A practical guide. Arch. Pediatr. Infect. Dis. 2016, 4, e31039.
Manohar P., Loh B., Athira S., Nachimuthu R., Hua X., Welburn S.C., Leptihn S. Secondary bacterial infections during pulmonary viral disease: Phage therapeutics as alternatives to antibiotics? Front. Microbiol. 2020, 11, 1434.
Claassen-Weitz S., Lim K.Y., Mullally C., Zar H.J., Nicol M.P. The association between bacteria colonizing the upper respiratory tract and lower respiratory tract infection in young children: A systematic review and meta-analysis. Clin. Microbiol. Infect. 2021, 27, 1262-1270.
Prestinaci F., Pezzotti P., Pantosti A. Antimicrobial resistance: A global multifaceted phenomenon. Pathog. Glob. Health 2015, 109, 309-318.
Aslam B., Wang W., Arshad M.I., Khurshid M., Muzammil S., Rasool M.H., Nisar M.A., Alvi R.F., Aslam M.A., Qamar M.U. Antibiotic resistance: A rundown of a global crisis. Infect. Drug Resist. 2018, 11, 1645.
Day M.J., Jacobsson S., Spiteri G., Kulishev C., Sajedi N., Woodford N., Blumel B., van der Werf M.J., Amato-Gauci A.J., Unemo M. Significant increase in azithromycin «resistance» and susceptibility to ceftriaxone and cefixime in Neisseria gonorrhoeae isolates in 26 European countries, 2019. BMC Infect. Dis. 2022, 22, 524.
Moreno-Sanchez F., Gomez-Gomez B. Antibiotic Management of Patients with Hematologic Malignancies: From Prophylaxis to Unusual Infections. Curr. Oncol. Rep. 2022, 24, 835-842.
Roca I., Akova M., Baquero F., Carlet J., Cavaleri M., Coenen S., Cohen J., Findlay D., Gyssens I., Heure O. The global threat of antimicrobial resistance: Science for intervention. New Microbes New Infect. 2015, 6, 22-29.
Murray C.J., Ikuta K.S., Sharara F., Swetschinski L., Aguilar G.R., Gray A., Han C., Bisignano C., Rao P., Wool E. Global burden of bacterial antimicrobial resistance in 2019: A systematic analysis. Lancet 2022, 399, 629-655.
Pacios O., Blasco L., Bleriot I., Fernandez-Garcia L., Gonzalez Bardanca M., Ambroa A., Lopez M., Bou G., Tomas M. Strategies to combat multidrug-resistant and persistent infectious diseases. Antibiotics 2020, 9, 65.
Lavelle E.C., Ward R.W. Mucosal vaccines – Fortifying the frontiers. Nat. Rev. Immunol. 2022, 22, 236-250.
Sanchez-Ramon S., Conejero L., Netea M.G., Sancho D., Palomares O., Subiza J.L. Trained Immunity-Based Vaccines: A New Paradigm for the Development of Broad-Spectrum Anti-infectious Formulations. Front. Immunol. 2018, 9, 2936.
Del Fresno C., Garcia-Arriaza J., Martinez-Cano S., Heras-Murillo I., Jarit-Cabanillas A., Amores-Iniesta J., Brandi P., Dunphy G., Suay-Corredera C., Pricolo M.R. et al. The Bacterial Mucosal Immunotherapy MV130 Protects Against SARS-CoV‑2 Infection and Improves COVID‑19 Vaccines Immunogenicity. Front. Immunol. 2021, 12, 748103.
Brandi P., Conejero L., Cueto F.J., Martinez-Cano S., Dunphy G., Gomez M.J., Relano C., Saz-Leal P., Enamorado M., Quintas A. et al. Trained immunity induction by the inactivated mucosal vaccine MV130 protects against experimental viral respiratory infections. Cell Rep. 2022, 38, 110184.
Cirauqui C., Benito-Villalvilla C., Sanchez-Ramon S., Sirvent S., Diez-Rivero C.M., Conejero L., Brandi P., Hernandez-Cillero L., Ochoa J.L., Perez-Villamil B. et al. Human dendritic cells activated with MV130 induce Th1, Th17 and IL‑10 responses via RIPK2 and MyD88 signalling pathways. Eur. J. Immunol. 2018, 48, 180-193.
Netea M.G., Dominguez-Andres J., Barreiro L.B., Chavakis T., Divangahi M., Fuchs E., Joosten L.A.B., van der Meer J.W.M., Mhlanga M.M., Mulder W.J.M. et al. Defining trained immunity and its role in health and disease. Nat. Rev. Immunol. 2020, 20, 375-388.
Netea M.G., Joosten L.A., Latz E., Mills K.H., Natoli G., Stunnenberg H.G., O’Neill L.A., Xavier R.J. Trained immunity: A program of innate immune memory in health and disease. Science 2016, 352, aaf1098.
Yan J., Nielsen T.B., Lu P., Talyansky Y., Slarve M., Reza H., Novakovic B., Netea M.G., Keller A.E., Warren T. A protein-free vaccine stimulates innate immunity and protects against nosocomial pathogens. Sci. Transl. Med. 2023, 15, eadf9556
Dotiwala F., Upadhyay A.K. Next Generation Mucosal Vaccine Strategy for Respiratory Pathogens. Vaccines 2023, 11, 1585.
Alecsandru D., Valor L., Sanchez-Ramon S., Gil J., Carbone J., Navarro J., Rodriguez J., Rodriguez-Sainz C., Fernandez-Cruz E. Sublingual therapeutic immunization with a polyvalent bacterial preparation in patients with recurrent respiratory infections: Immunomodulatory effect on antigen-specific memory CD4+ T cells and impact on clinical outcome. Clin. Exp. Immunol. 2011, 164, 100-107
Garcia Gonzalez L.A., Arrutia F. Mucosal bacterial immunotherapy with MV130 highly reduces the need of tonsillectomy in adults with recurrent tonsillitis. Hum. Vaccin. Immunother. 2019, 15, 2150-2153.
Montalban-Hernandez K., Cogollo-Garcia A., Giron de Velasco-Sada P., Caballero R., Casanovas M., Subiza J.L., Conejero L. MV130 in the Prevention of Recurrent Respiratory Tract Infections: A Retrospective Real-World Study in Children and Adults. Vaccines (Basel). 2024;12(2):172.
Nieto A., Mazon A., Nieto M., Calderon R., Calaforra S., Selva B., Uixera S., Palao M.J., Brandi P., Conejero L., Saz-Leal P., Fernandez-Perez C., Sancho D., Subiza J.L., Casanovas M. Bacterial Mucosal Immunotherapy with MV130 Prevents Recurrent Wheezing in Children: A Randomized, Double-Blind, Placebo-controlled Clinical Trial. Am J Respir Crit Care Med. 2021;204(4):462-472.
Guevara-Hoyer K., Saz-Leal P., Diez-Rivero C.M., Ochoa-Grullon J., Fernandez-Arquero M., Perez de Diego R., Sanchez-Ramon S. Trained Immunity Based-Vaccines as a Prophylactic Strategy in Common Variable Immunodeficiency. A Proof of Concept Study. Biomedicines. 2020;8(7):203.

Підготував Максим Голуб

Тематичний номер «Педіатрія» № 3 (79) 2025 р.

Номер: Тематичний номер «Педіатрія» № 3 (79) 2025 р.