16 грудня, 2022

Стрес-індукована депресія та шизофренія із симптомами депресії: чи необхідна профілактика деменції?

У межах науково-практичної конференції «Неврологія, психіатрія та наркологія у сучасному світі: глобальні виклики та шляхи розвитку», яка успішно відбулася 6‑8 жовтня 2022 року в онлайн форматі, було розглянуто надзвичайно актуальні питання розвитку когнітивної дисфункції за депресії та рецидиву шизофренії в умовах війни. Пропонуємо до вашої уваги огляди доповідей, що відображають кваліфікований погляд фахівців на можливі профілактичні та терапевтичні стратегії збереження безцінної когнітивної функції.

Депресія та антидепресанти: чи є можливість запобігти деменції?

Керівник Центру нейрокогнітивної реабілітації комунального некомерційного підприємства (КНП) «Обласний клінічний заклад з надання психіатричної допомоги» Запорізької обласної ради, лікарка-психіатриня, неврологиня вищої категорії, к.мед.н. Наталія Валеріївна Чередніченко привернула увагу авдиторії до стрес-індукованих розладів, які можуть бути потужними чинниками розвитку деменції, відповідно до огляду результатів проспективних обсерваційних когортних досліджень ветеранів Другої світової війни, війни в Афганістані та Іраку. Порівняльний аналіз чинників ризику деменції у цивільного і військового населення допоміг сформувати певні закономірності: у когорті ветеранів і цивільних інсомнія збільшує ризик деменції протягом наступних 7‑9 років в 1,19 раза, черепно-мозкова травма (ЧМТ) – у 2,2 раза, посттравматичний стресовий розлад (ПТСР) – у 2,1 раза, а стрес-індукована депресія – у 2,5 раза.

У процесі аналізу вікових характеристик учасників встановлено, що зі збільшенням віку ветеранів або цивільних підвищувався ризик розвитку деменції, що відповідає загальнопопуляційній тенденції. Проте вкрай важливим було виявлення впливу кумулятивного ефекту кількох чинників, які спричинювали суттєве підвищення ризику деменції.

Додатково проаналізовано ключові відмінності військового і цивільного населення. У групі військових найбільший ризик деменції був пов’язаний саме із ЧМТ середнього та тяжкого ступенів, тоді як у групі цивільних – із депресією. При цьому дослідники зауважили, що ті, хто приймав антидепресанти (АД), без розвитку повноцінної клінічної ремісії мали такий самий ризик депресії, як і ті, хто не отримував терапії АД (Raza et al., 2021).

Спікерка акцентувала увагу на важливості розуміння біологічних змін у мозку під дією пролонгованого стресу для надання якісної терапевтичної допомоги під час війни. Гіпоталамо-гіпофізарно-наднирникова система бере участь у генерації відповіді на пролонгований стрес, спричиняючи надходження до кров’яного русла основного медіатора стресу – кортизолу, а також інгібуючи експресію нейротрофічного фактора мозку (BDNF), внаслідок чого відбувається порушення функції нейропластичності, наприклад при навчанні. Тобто збільшення синтезу кортизолу та зменшення експресії BDNF призводить до атрофії гіпокампа та префронтальної кори – критичних зон мозку щодо розвитку депресії.

Проте розвиток депресії відбувається лише за умови наявності генетичної вразливості мозку, а саме наявність S-типу білка – транспортера серотоніну (SERT). Із зазначеним білком пов’язують патологічну, «неякісну» роботу серотонінергічної системи в мозку, залученої до оброблення емоційної інформації.

До того ж внаслідок зменшення експресії BDNF відбувається патологічне функціонування норадренергічної та дофамінергічної систем. Створення дефіциту вказаних нейромедіаторів за депресивного епізоду в зонах мозку, які відповідають за емоційний і когнітивний процеси, призводить до клінічної маніфестації емоційних та когнітивних порушень під час депресії (Stahl, 2013).

Патогенетичний зв’язок між депресією та деменцією спробували пояснити японські та американські вчені, які запропонували теорію «запальної нейродегенерації». Її основою стали результати численних експериментальних досліджень останніх років, які свідчать про наявність ознак нейрозапалення за різних психічних розладів, зокрема при депресії. Встановлено порушення балансу про- та протизапальних інтерлейкінів (наприклад, інтерлейкін [ІЛ-] 1β та ІЛ‑6, фактор некрозу пухлин α), що є наслідком активної роботи гіпоталамо-гіпофізарно-наднирникової системи в умовах пролонгованого стресу і продукції глюкокортикоїдів. Кінцевим результатом описаних явищ є зниження рівня BDNF та серотоніну, що призводить до хронізації порушень, наслідком яких є розвиток депресії, та до підвищення ризику майбутньої деменції.

За умови недостатньо ефективної терапії депресії активація прозапальних інтерлейкінів може призвести до ініціації процесу амілоїдогенезу, внаслідок чого відбувається накопичення токсичного для мозку амілоїду β, який згодом спричиняє процес нейродегенерації та атрофії в зонах мозку, що є стратегічно важливими для когнітивного функціонування (наприклад, у зоні гіпокампа) (Tetsuka, 2021).

Накопичення амілоїду β, нейродегенерація та атрофія згаданих зон мозку маніфестує у вигляді клінічних ознак хвороби Альцгеймера (ХА) – порушення епізодичної пам’яті.

Зважаючи на зазначені механізми, вибір АД для лікування пацієнтів має ґрунтуватись на фармакодинамічних властивостях препаратів. Так, наприклад, вортіоксетин – серотонінергічний АД, який вибірково блокує серотоніновий транспортер та моделює постсинаптичні серотонінові рецептори, особливо 3-го типу (5-HT‑3). Їх блокада призводить до глутаматергічної стимуляції збуджувальних нейромедіаторів: дофаміну, норадреналіну, гістаміну та ацетилхоліну, які беруть активну участь у когнітивних процесах у мозку (Stahl, 2013).

Пані Наталія зазначила, що прокогнітивний позитивний вплив вортіоксетину за депресії доведений результатами 12 РКД та їх метааналізу. Так, за допомогою тесту заміни цифр символами (DSST) встановлено достовірну перевагу вортіоксетину над іншими АД (Diego-Adeliño еt al., 2022). Отримані докази сприяли подальшому вивченню ефективності вортіоксетину щодо поліпшення когніцій за нейрокогнітивних розладів.

У дослідженні E. J. Lenze еt al. (2020) із залученням пацієнтів похилого та старечого віку з вік-залежними когнітивними порушеннями застосовували комп’ютеризоване когнітивне тренування, однак пацієнти групи втручання додатково отримували вортіоксетин, натомість група контролю – плацебо.

На 4, 12 та 26-му тижнях оцінювали стан пацієнтів із використанням нейропсихологічних тестів, згідно з якими ті, хто отримував вортіоксетин, демонстрували значно кращі показники когнітивного функціонування з максимальною різницею проти контрольної групи на 12-му тижні.

Вплив вортіоксетину додатково вивчали в межах дослідження Е. Cumbo еt al., (2019) за участю пацієнтів похилого та старечого віку з легкими когнітивними розладами на тлі пізньої стадії ХА. Дослідна група отримувала вортіоксетин у дозуванні 15 мг, контрольна – інші АД. Як зазначають дослідники, поліпшення нейропсихологічного функціонування в доменах уваги, виконавчих функцій і пам’яті за короткою шкалою оцінювання психічного статусу (MMSE) через 12 міс. терапії було досягнуто лише в групі застосування вортіоксетину.
У межах відкритого дослідження за участю пацієнтів віком від 65 років із діагнозом «легкий когнітивний розлад» без зазначення етіологічного чинника та без діагнозу «депресія» вивчали вплив вортіоксетину в дозуванні 5‑10 мг. Через 6 міс. лікування поліпшення когнітивного функціонування в доменах уваги, виконавчої функції та пам’яті за Монреальською когнітивною шкалою (MoCA) підтверджено у 89,6% пацієнтів: показники зросли з 24,2 до 29,7 бала за MoCA (Tan еt al., 2021).

Підсумовуючи свою доповідь, Н.В. Чередніченко наголосила, що депресія є найвивченішим епігенетичним медичним чинником ризику розвитку деменції, який набуває ще більшої актуальності в умовах вiйни, а ефективне лікування депресивного епізоду – основа превентивної стратегії щодо майбутньої деменції.

Сьогодні доступний на фармацевтичному ринку України лікарський засіб вортіоксетин (Брінтеллікс) виробництва компанії Х. Лундбек А/С, Данія – єдиний АД із доведеною незалежною прокогнітивною дією, який може бути корисним у лікувально-профілактичних заходах для пацієнтів із нейрокогнітивними розладами, що підтверджується даними численних РКД та досвідом клініцистів.

Шизофренія із симптомами депресії: як врятувати когнітивну сферу і життя?

Завідувачка відділення пограничних станів № 17 КНП «Одеський обласний центр психічного здоров’я», лікарка-психіатриня вищої категорії, д.мед.н. Корнелія Артурівна Косенко у своєму виступі висвітлила питання стратегії лікування депресії при шизофренії.

Шизофренія із симптомами депресії (ШД) – депресивний епізод, що виникає після захворювання, за латентних симптомів шизофренії. За статистичними даними, ШД трапляється у 25% хворих на шизофренію і є важливим та частим клінічним феноменом, що вирізняється суперечливою складністю нозологічної та етіопатогенетичної каталогізації (Jeczmien et al., 2001). Визначає цей стан дія антипсихотиків та процесуальні афективно-вольові порушення.

Як правило, депресія за шизофренії виникає після усунення психотичного нападу. ШД виявляється у стані ремісії, при цьому ознаки шизофренії є латентними, а симптоми депресивного розладу – набагато яскравішими. У пацієнтів спостерігається емоційна відстороненість і повна відсутність особистісних проявів; маячення та галюцинації практично не фіксують.

На думку доповідачки, аналізуючи історичну еволюцію терміну, слід згадати E. Bleuler, який першим стверджував, що афективні проблеми є частиною ядра шизофренії, тоді як галюцинації та маячення є просто супутніми. Своєю чергою, W. Mayer-Gross (1920) посилався на ШД, коли описував «майбутнє відторгнення та розпач як спосіб реагування після психотичного переживання». K. Eissler (1951) представив опис синдрому як «фазу відносного клінічного мутизму» після гострої фази шизофренії, а E. V. Semrad (1966) назвав депресивний епізод «постпсихотичним колапсом» (Mino et al., 1989).

Нині діагноз «постшизофренічна депресія» відповідає шифру F20.4 за міжнародною класифікацією хвороб 10-го перегляду (МКХ‑10), втім, він не входить до Діагностичного та статистичного керівництва з психічних розладів 5-го перегляду (DSM‑5), і у пацієнтів зі згаданим синдромом діагностують шизофренію та неуточнений депресивний розлад.

Додатково для пацієнтів із постшизофренічною депресією (ПШД) спеціально розроблено шкалу депресії Калгарі для оцінювання шизофренії (CDSS) (Addington et al., 1990).

Чинниками ризику розвитку ПШД та її предикторами є:

старший вік;
наявність нелікованого психозу протягом тривалого часу;
значна кількість пережитих стресових життєвих подій;
високий рівень інсайту на початку психозу (додатково збільшує суїцидальний ризик);
аномалії у психосоціальному розвитку, нижчий статус, дефіцит соціальних мереж та низька соціальна підтримка.

До чинників, які спричиняють функціональне порушення у хворих на ШД, належать:

повсякденна функціональна iнвалiднiсть, яка залежить від наявності та повноти симптомів депресії, побічних ефектів ліків, стану здоров’я, соціального пізнання, оточення;
функціональна ємність;
демографічні компоненти;
когнітивна дiяльнiсть.

Цікаво, що підтипи шизофренії пов’язані з різним ступенем ризику розвитку ШД. Наприклад, параноїдальний підтип – із підвищеним ризиком розвитку ПШД та суїциду, тоді як гебефренічний підтип та нижчий попередній інтелектуальний рівень – із меншою захворюваністю, тому вони слугують як захисні чинники, що запобігають ПШД.

Диференційна діагностика охоплює щонайменше три нозології: біполярний та шизоафективний розлади, а також депресивний епізод із психотичною симптоматикою. На думку К. А. Косенко, слід звертати увагу на диференціальні симптоми, які є характернішими для ПШД, зокрема, більш виразний неврастенічний і шизоїдний компоненти.

Критерії діагностики:

наявність загальних критеріїв шизофренії;
наявність деяких симптомів шизофренії на час обстеження (щонайменше одного);
симптоми депресивного епізоду, що домінують у клінічній картині та наявні якнайменше протягом двох тижнів;
менше повідомлень про афективні симптоми;
менше повідомлень про соматичні та більше – про когнітивні симптоми;
«депресія без суму» (Gallo and Rabins, 1999);
апатія, втрата інтересу, швидка втомлюваність, безсоння, гіперсомнія (APA, 2013).

Для ШД із виконавчою дисфункцією характерні психомоторна загальмованість, апатія, погана інтуїція та виразна інвалідність. Анoмaльна продуктивність при виконанні завдань щодо ініціації та персеверації, а також загальмованість реакції асоціюються з поганою та нестабільною відповіддю на антидепресивну терапію.

Серед несприятливих наслідків:

функціональний спад/перехід до групи тяжчої інвалідності;
збільшення частоти госпіталізацій до психіатричного стаціонару;
збільшення кількості самогубств.

МКХ‑10 офіційно визнає самогубство важливим аспектом ПШД. Через різке збільшення кількості самогубств істотно зменшується кількість діагностованих випадків, що відповідають шифру «F20.4», та можливість вивчення ПШД. Спікерка зазначила, що когнітивні порушення – це біологічно значущий симптом ШД. Для їх виявлення використовують феноменологічний клініко-психопатологічний і психодіагностичний методи. Клінічне значення мають ураження одного чи кількох з оцінюваних когнітивних доменів (пам’ять, увага, швидкість реакції, виконавчі функції, а також функція регулювання та керування), наявність деменцiї та додементних (помiрних, легких) когнітивних порушень.

Діагностичні критерії ШД у когнітивно-поведінковому кластері:

зниження здатності концентрувати та утримувати увагу на завданнях або помітна нерішучість;
переконання у власній нікчемності, надмірній чи необґрунтованій провині, які можуть бути явно помилковими;
безнадійність щодо майбутнього;
періодичні думки про смерть (не тільки страх смерті), періодичні суїцидальні думки (із наявністю конкретних планів або без них) або дані про спробу суїциду.

Критерії виключення ШД:

симптоми є ознакою іншого захворювання (наприклад, пухлини мозку);
симптоми не є наслідком впливу психоактивних речовин або інших лікарських засобів (наприклад, бензодіазепінів) на центральну нервову систему (ЦНС), зокрема синдром відміни (наприклад, синдром відміни стимуляторів);
симптоми, які не можна пояснити переживанням важкої втрати.

Доповідачка привернула увагу до психосоцiального лікування ШД, яке охоплює: підтримувальну психотерапію; когнітивно-поведінкову терапію; психонавчання; когнітивне виправлення/когнітивне поліпшення; набуття соціальних навичок; заходи з інтеграції (проживання під наглядом, підтримувальна зайнятість тощо). Загальні стратегії розв’язання проблем із прихильністю полягають у тому, щоб:

забезпечити здорові взаємини між пацієнтом і лікарем;
надати усну та письмову інформацію про захворювання та лікування, дотримуючись рекомендацій, що ґрунтуються на фактичних даних;
призначити режим лікування, переважно монотерапію;
планувати подальше амбулаторне спостереження під час стаціонарного лікування;
регулярно обговорювати співвідношення ризик/користь лікування;
виявляти чинники ризику недотримання режиму лікування;
регулярно оцінювати комплаєнс;
якнайшвидше усувати побічні ефекти.

К. А. Косенко детально розглянула підходи до медикаментозної терапії. Широке застосування при лікуванні ПШД перших антипсихотичних препаратів (АПП), що розпочалося з 1950 р., дало змогу значно знизити гостроту і виразність продуктивної симптоматики шизофренії, передусім такої проблематичної для функціонування в суспільстві та безпеки, як агресивність та психомоторне збудження. Хоча проблема поліпшення довгострокових функціональних результатів при ПШД, зокрема зниження рівня інвалідизації серед пацієнтів, не була розв’язана за допомогою призначення АПП (Priebe, 2007; Harvey et al., 2012).

Поряд з АПП хворі на ПШД можуть отримувати антидепресанти (АД) для активного лікування депресії (Hawton et al., 2005). АД поліпшують когнітивні функції, а представники цієї фармакологічної групи нового покоління можуть мати ефективний вплив на соціальне/афективне пізнання.

Доповідачка звернула увагу слухачів на підтверджені клінічні особливості вортіоксетину (Брінтеллікс), для якого характерні:

прямий прокогнітивний ефект (передбачається концепція «когнітивної ремісії»);
мінімальний вплив на сексуальну функцію;
відсутність порушень сну;
відсутність значущого впливу на масу тіла за тривалого використання;
мінімальна виразність синдрому відміни.

Гіпотезу про вплив вортіоксетину на широкий спектр симптомів депресивного розладу перевіряли M. E. Thase et al. (2016). Встановлено, що терапія вказаним препаратом значно зменшує всі ознаки депресії порівняно з прийманням плацебо, відповідно до показників за шкалою Монтгомері–Асберга для оцінювання депресії (MADRS). Виявлено достовiрнi вiдмiнностi (порiвняно з плацебо) в оцiнках за всiма окремими роздiлами MADRS вiдповiдно до результатів метааналізу даних 11 короткострокових (6‑8 тижнів) контрольованих дослiджень. При застосуванні вортіоксетину (порівняно з венлафаксином) продемонстровано кращі показники успіху лікування за великого депресивного розладу: протягом 8 тижнів майже 1 із 3 пацієнтів (28,9%) був успішно пролікований проти 1 із 5 (19,9%) серед тих, хто отримував лікування венлафаксином. Застосування вортіоксетину суттєво поліпшує когнітивні функцiї порівняно з плацебо за депресивного розладу. Так, за результатами метааналізу, приймання АД інших класiв (інгібітори зворотного захоплення серотоніну та норадреналіну/серотоніну, інгібітори моноаміноксидази, трициклічні антидепресанти) мали негативний вплив на аспекти когнітивних функцій (Baune et al., 2018).

Аналіз повсякденної активності свідчить про клінічне поліпшення функціонування у хворих із депресивним розладом під час застосування вортіоксетину. У реальних умовах також виявлено зменшення тяжкості депресiї за опитувальником щодо стану здоров’я пацієнта (PHQ‑9), когнітивних функцiй – відповідно до опитувальника щодо сприйняття дефіциту (PDQ‑5) та результатів DSST, а також якості життя, пов’язаної зі здоров’ям (HRQOL), яка була оцінена за допомогою опитувальника EQ‑5D‑5L. Дані повсякденної клiнiчної практики підтверджують поліпшення показників, встановлені у РКД ефективності вортіоксетину (Mattingly et al., 2021).

Відомо, що вортіоксетин загалом пацієнти переносили добре: на відміну від інших АД, його застосування могло супроводжуватися розвитком виключно транзиторної нудоти тривалістю 1‑2 дні; натомість інші АД спричиняли діарею або закреп, сухість у роті, головний біль, запаморочення, втому, астенію, анорексію або збільшення маси тіла (Kennedy et al., 2016).

Підсумовуючи сказане, пані К. А. Косенко наголосила, що ШД – важливий та доволі частий клінічний феномен, що вирізняється суперечливою складністю нозологічної та етіопатогенетичної каталогізації. Зазвичай пацієнти із ШД демонструють менше афективних, втім, більше когнітивних симптомів.

ШД – найчастіший психічний розлад, який передує самогубству. Пацієнти з шизофренією можуть отримувати антидепресанти для активного лікування депресії.

Брінтеллікс (вортіоксетин) – ефективний антидепресант, який сприяє зменшенню залишкових негативних ознак депресії та вважається перспективним для редукції позитивних і когнітивних симптомів. Вортіоксетин може бути антидепресантом вибору в комплексній терапії депресії при шизофренії внаслідок унікального механізму дії, переваг щодо відновлення когнітивних функцій за депресії та сприятливого профілю безпеки.

Підготувала Маргарита Марчук

Тематичний номер «Неврологія. Психіатрія. Психотерапія» №3(62) 2022 р.

Номер: Тематичний номер «Неврологія. Психіатрія. Психотерапія» №3(62) 2022 р.