1 грудня, 2024
Вплив фебуксостату на ліпідний профіль пацієнтів із гіперурикемією: нові дані рандомізованого дослідження PRIZE
Нині добре відомо, що гіперурикемія (підвищений рівень сечової кислоти, СК) не лише є патологічним субстратом подагри, а й пов’язана з розвитком серцево-судинних і ниркових захворювань, як-от артеріальна гіпертензія, фібриляція передсердь, ішемічна хвороба серця, серцева недостатність, хронічна хвороба нирок [1]. У сучасних експертних настановах із лікування подагри надано рекомендації стосовно того, щоб пацієнти з подагрою щонайменше раз на рік проходили скринінг на наявність факторів серцево-судинного ризику та супутніх захворювань, як-от гіпертонія, діабет, дисліпідемія, куріння, ожиріння та захворювання нирок, а також отримували відповідне лікування [2]. Зокрема, за допомогою метааналізу продемонстровано, що вищі рівні СК прогресивно пов’язувалися з більшою поширеністю дисліпідемії, включаючи високий рівень тригліцеридів, низький рівень холестерину ліпопротеїдів високої щільності (ЛПВЩ) і високий рівень загального холестерину [3].
Терапевтичні стратегії, спрямовані на корекцію дисліпідемії, можуть бути важливими для зменшення ризику атеросклеротичних серцево-судинних подій у пацієнтів із підвищеним рівнем СК і подагрою. Проте дотепер мало було відомо про те, як впливають на ліпідний профіль засоби для лікування подагри. В новому дослідженні японські науковці мали на меті оцінити вплив фебуксостату (інгібітора ксантиноксидази) на ліпідний профіль пацієнтів із гіперурикемією [4]. Для цього виконано додатковий аналіз даних проспективного відкритого дослідження PRIZE.
Матеріали та методи
В дослідженні PRIZE брали участь хворі з безсимптомною гіперурикемією (рівень СК у сироватці крові >7,0 мг/дл) і максимальною товщиною комплексу інтима-медіа загальної сонної артерії ≥1,1 мм. Учасників рандомно розподілили до основної групи, яка отримувала фебуксостат, чи контрольної групи, де втручання включало лише відповідні зміни способу життя при гіперуркіемії [5].
Зразки крові брали на початку дослідження (через 6, 12 і 24 міс). Вимірювали рівні холестерину неЛПВЩ фракції, загального холестерину, холестерину ЛПВЩ, ліпопротеїдів низької щільності (ЛПНЩ) і тригліцеридів. Також у кожній контрольній точці часу вимірювали та реєстрували рівні СК, індекс маси тіла (ІМТ), систолічний артеріальний тиск (САТ) і розрахункову швидкість клубочкової фільтрації (рШКФ). Первинною кінцевою точкою цього субаналізу був рівень холестерину неЛПВЩ фракції, а основний інтерес – визначення впливу лікування фебуксостатом на ліпідний профіль [4].
Результати
Із травня 2014 р. по червень 2016 р. 514 хворих зареєстрували в дослідженні PRIZE, котрих рандомізували до групи фебуксостату чи контрольної групи. З них 456 осіб включили до субаналізу впливу лікування на ліпідний профіль (229 і 227 у групах фебуксостату та контрольній групах відповідно). Середній вік популяції становив 71 рік; чоловіки складали >80% досліджуваної популяції. Фактори серцево-судинного ризику виявилися дуже поширеними, зокрема гіпертонія (88,6%) і діабет (36%). Середній рівень холестерину неЛПВЩ становив 128,0 мг/дл. Статини приймали 48,5% пацієнтів. Дві групи були добре збалансовані за початковими характеристиками, в т. ч. за використанням гіполіпідемічних засобів.
Від початкового рівня до 6 міс на тлі проведеного лікування рівні холестерину неЛПВЩ, загального холестерину, холестерину ЛПНЩ і СК значно знизилися в групі фебуксостату, але не в контрольній групі (рис.). Зокрема, рівні холестерину неЛПВЩ значно знизилися в групі фебуксостату за 6 міс (-5,9 мг/дл; 95% довірчий інтервал (ДІ) від -9,1 до -2,8 мг/дл; p<0,001), тоді як у контрольній групі зниження виявилося незначним і не досягало рівня статистичної значущості (-1,3 мг/дл; 95% ДІ від -4,4 до 1,8; p=0,348).
Рис. Динаміка показників ліпідограми та СК під час лікування фебуксостатом
Примітки: * різниця з попереднім періодом статистично значуща за р<0,05; ** різниця з попереднім періодом статистично значуща за р<0,001.
Міжгрупові відмінності в рівнях холестерину неЛПВЩ, загального холестерину, тригліцеридів і СК від початкового рівня до 6-місячного спостереження також були статистично значущими. Міжгрупова різниця холестерину неЛПВЩ на користь фебуксостату становила -4,6 мг/дл (95% ДІ від -9,1 до -0,2; р=0,039). Зниження рівня холестерину неЛПВЩ у групі терапії фебуксостатом відбувалося на тлі значущої переваги в зниженні рівня СК із різницею відносно контрольної групи на 6-му міс -2,3 мг/дл (95% ДІ від -2,5 до -2,1; р<0,001).
Не було виявлено жодних суттєвих змін в інших кардіометаболічних змінних, як-от рівні холестерину ЛПВЩ, тригліцериди, ІМТ, САТ і рШКФ, під час 6-місячного спостереження.
За допомогою додаткового аналізу в підгрупах виявлено, що ефект зниження холестерину неЛПВЩ, імовірно, був більшим у жінок, які отримували фебуксостат, ніж у чоловіків. Зміни рівнів холестерину неЛПВЩ від початкового рівня до 6 міс значуще корелювали зі змінами рівнів СК і рШКФ у групі фебуксостату, але не в контрольній групі.
Обговорення та практична цінність результатів
Хоча причинно-наслідковий зв’язок остаточно не встановлений, пацієнти з підвищеним рівнем СК мають вищий ризик серцево-судинних подій. Отже, терапевтичні стратегії проти дисліпідемії (наприклад, статини) можуть бути важливими для покращення клінічних результатів у цій групі пацієнтів [6]. Однак вплив препаратів, що знижують рівень СК, на ліпідний профіль залишається незрозумілим. Результати метааналізу 7 проспективних досліджень продемонстрували, що алопуринол у дозі 100-300 мг/добу знижував рівень СК на ≈2 мг/дл, але не впливав на ліпідний профіль, включаючи загальний холестерин, холестерин ЛПВЩ / ЛПНЩ і тригліцериди, під час 24-місячного спостереження [7]. Що стосується нових інгібіторів ксантиноксидази (фебуксостат, топіроксостат), то дотепер дані були обмежені. Одноцентрове нерандомізоване дослідження в Китаї (n=60) показало, що пацієнти, які отримували фебуксостат (80 мг/день), мали нижчий загальний холестерин і рівні холестерину ЛПНЩ через 90 днів спостереження, ніж ті, хто отримував алопуринол у дозі 300 мг/добу [8].
Щоб оцінити ефекти фебуксостату на ліпідні фракції, Saito та співавт. у субаналізі дослідження PRIZE оцінили зміни цих параметрів від початкового рівня до 6 міс [4]. Протягом цього періоду лікування фебуксостатом зумовило відносне зниження на 4,6 мг/дл рівнів холестерину неЛПВЩ порівняно з контрольним лікуванням. Це зниження переважно було спричинено зниженням рівня холестерину ЛПНЩ і відносним підвищенням рівня тригліцеридів у контрольній групі. З огляду на встановлений лінійний зв’язок між рівнями холестерину неЛПВЩ фракції та холестерину ЛПНЩ і серцево-судинними подіями ці результати можуть бути клінічно значущими. Крім того, знижені рівні холестерину неЛПВЩ корелювали зі зниженням рівня СК і підвищеним рівнем рШКФ через 6 міс. Ці кореляції були виявлені в групі фебуксостату, але не в контрольній групі.
В попередніх рандомізованих контрольованих дослідженнях деякі препарати для лікування дисліпідемії, зокрема аторвастатин і фенофібрат, виявилися здатними знижувати рівень СК [9, 10]. З іншого боку, попередній субаналіз дослідження PRIZE продемонстрував потенційний ефект фебуксостату щодо зниження рівня холестерину ЛПНЩ, модифікованого малоновим діальдегідом, – маркером окисного стресу [11].
На думку Saito та співавт. [4], у комплексі ці результати свідчать про перспективний напрям подальшого дослідження зв’язку між дисліпідемією та СК. Згідно з експертним консенсусом [12], навіть незначне підвищення рівня СК може пов’язуватися зі значним збільшенням серцево-судинних ускладнень у пацієнтів із гіперурикемією; терапія, спрямована на зниження рівня СК із використанням інгібіторів ксантиноксидази, може бути клінічно значущою.
! Отже, терапію фебуксостатом можна розглядати як раціональний підхід до лікування хворих із гіперурикемією та дисліпідемією. Ліпідознижувальний ефект фебуксостату може сприяти покращенню клінічного прогнозу в пацієнтів із підвищеним рівнем СК.
Інші серцево-судинні переваги фебуксостату
Гіперурикемія та запалення відіграють важливу роль у розвитку й прогресуванні таких станів, як атеросклероз, серцева недостатність, а також інші серцево-судинні захворювання. Деякі дослідження демонструють, що протизапальні властивості фебуксостату можуть допомогти пом’якшити запальні процеси, пов’язані з атеросклерозом. Відтак, він міг би сприяти стабілізації артеріальних бляшок і профілактиці серцево-судинних подій, як-от інфаркти й інсульти [13].
Підвищений рівень СК у сироватці тісно пов’язаний з різними компонентами метаболічного синдрому, зокрема з ожирінням. У попередніх дослідженнях повідомлялося про кореляцію між рівнями СК, активністю ксантиноксидоредуктази (XOR) і дисбалансом адипокінів, що характерно для ожиріння. Meijuan Dong і співавт. нещодавно дослідили вплив фебуксостату на профілі циркуляторних адипокінів у пацієнтів із надмірною масою тіла чи ожирінням та безсимптомною гіперурикемією. Результати показали підвищення рівнів оментину – адипонектину високої молекулярної маси, а також зниження рівнів хемерину й аспрозину через 3 або 6 міс лікування порівняно з контрольною групою. Крім того, спостерігалася позитивна кореляція між активністю XOR і рівнем аспрозину. Це дослідження надало важливі докази того, що фебуксостат може зменшити дисбаланс циркуляторних адипокінів у пацієнтів із надмірною масою тіла чи ожирінням і безсимптомною гіперурикемією [14].
У комплексі результати останніх досліджень підтверджують позитивний вплив фебуксостату на різні показники метаболізму, що прямо чи опосередковано пов’язані з підвищеним серцево-судинним ризиком у пацієнтів із безсимптомною гіперурикемією або подагрою. Раннє звернення до ревматолога та вчасно розпочата уратознижувальна терапія (УЗТ), згідно із сучасними експертними рекомендаціями за стратегією «до досягенння цілі» (тобто до рівня СК <6 мг/дл), не лише забезпечують контроль над перебігом подагри, а й зумовлюють послаблення кардіометаболічних ризиків [15]. Для проведення УЗТ доцільно обирати дієвіший інгібітор ксантиноксидази – фебуксостат, який раніше продемонстрував переконливі переваги над алопуринолом за швидкістю досягнення та утриманням цільового рівня СК крові [16], а тепер виявив нові переваги в зниженні маркерів метаболічного синдрому.
Від редакції
Генеричні препарати фебуксостату зробили тривалу УЗТ доступнішою для пацієнтів. Зокрема, фебуксостат європейського виробництва (компанія «Ронтіс Хеллас», Греція) представлений в Україні компанією Др. Редді’с Лабораторіз під назвою Подаграт. Лікарський засіб показаний для лікування хронічної гіперурикемії при захворюваннях, що супроводжуються відкладанням кристалів уратів (у т. ч. за наявності тофусів та/або подагричного артриту на сьогодні або в анамнезі). 1 таблетка Подаграту, вкрита плівковою оболонкою, містить фебуксостату гемігідрат еквівалентно фебуксостату 80 або 120 мг, що відповідає європейському підходу до дозування. Рекомендована доза фебуксостату становить 80 мг 1 р/добу. Якщо концентрація СК у сироватці крові перевищує 6 мг/дл (357 мкмоль/л) після 2-4 тиж лікування, слід розглянути підвищення дозування до 120 мг 1 р/добу. Рекомендована тривалість профілактики нападів подагри – не менше 6 міс.
Saito Y., Tanaka A., Yoshida H., Nakashima H., Ban N., Matsuhisa M., Kobayashi Y., Node K. On Behalf Of The Prize Study Investigators. Effects of Xanthine Oxidase Inhibition by Febuxostat on Lipid Profiles of Patients with Hyperuricemia: Insights from Randomized PRIZE Study. Nutrients. 2024 Jul 19; 16 (14): 2324. doi: 10.3390/nu16142324.
Список літератури знаходиться в редакції.
Реферативний огляд підготував Ігор Петренко
Огляд підготовлено за підтримки компанії «Др. Редді’с Лабораторіз» для надання професійної інформації спеціалістам у сфері охорони здоров’я. Містить інформацію про лікарський засіб. В усіх згадках у матеріалі фебуксостату мається на увазі виключно його застосування згідно з інструкцією до медичного застосування препарату Подаграт (інформацію про який також наведено в супутньому інфоблоці, див.). PD-28.10.2024-Rx2-7.1 ч.1.
Медична газета «Здоров’я України 21 сторіччя» № 19/1 (581), 2024 р
