22 березня, 2025
Подагра та гіперурикемія: фактори ризику, супутні захворювання, сучасні стратегії лікування
Єгудіна Є.Д.
Подагра – найпоширеніше запальне захворювання суглобів [1], що виникає через відкладення кристалів моноурату натрію (МУН) у суглобах і навколишніх тканинах, характеризується нападами гострого артриту з появою почервоніння, болю та набряку суглобів. Через зв’язок зі способом життя подагра віддавна відома як «хвороба королів» [2]. Захворювання безпосередньо пов’язане з підвищеним рівнем сечової кислоти (СК) в крові (гіперурикемією), що є ключовим фактором формування кристалів.
Ще майже 350 років тому Антоні ван Левенгук уперше виявив кристали СК у подагричних вузлах [3]. Однак, попри сучасні досягнення в діагностиці та лікуванні, подагра досі часто залишається недостатньо діагностованою і неадекватно контрольованою [4, 5].
Утім, значення контролю подагри та гіперурикемії виходить за межі лише зменшення суглобового болю. Ще Гіппократ близько 400 р. до н. е. зауважив можливий зв’язок подагри з іншими недугами [6], і сучасні дослідження підтверджують системний характер хвороби. Подагра та гіперурикемія супроводжуються широким спектром коморбідних станів, серед яких серцево-судинні захворювання, хронічна хвороба нирок (ХХН), метаболічний синдром і стеатоз печінки. Без належного лікування ці патології значно погіршують якість життя пацієнтів і віддалений прогноз. Отже, ефективне лікування подагри та гіперурикемії має враховувати не лише контроль болю, а й корекцію супутніх метаболічних порушень.
Сечова кислота й утворення кристалів МУН
СК є кінцевим продуктом розпаду пуринів, котрі надходять із зовнішніх джерел та утворюються в результаті ендогенного метаболізму [7]. Підвищення сироваткової концентрації СК вище певного порога є передумовою для утворення кристалів МУН. В експериментальних умовах гранична розчинність МУН становить близько 404 мкмоль/л (≈6,8 мг/дл) [8], однак на цей поріг впливає низка факторів.
Зокрема, кисле середовище сприяє кристалізації [9], і важливу роль у цьому процесі відіграє температура. Дослідження in vitro показали, що зниження температури лише на 2 °C (з 37 до 35 °C) зменшує поріг розчинності уратів із 404 до 360 мкмоль/л (≈6 мг/дл) [10]. В організмі людини додатковими чинниками, що впливають на кристалізацію, є особливості синовіальної рідини та хрящової тканини [11].
Той самий сироватковий рівень СК може бути критичним для утворення кристалів в одних ситуаціях, але не в інших. Приміром, стани, які супроводжуються ацидозом (дихальна недостатність, ниркова дисфункція, інтенсивні фізичні навантаження, вживання алкоголю), можуть знижувати поріг кристалізації уратів, що пояснює їхній зв’язок із подагричними нападами. Крім того, в периферійних ділянках тіла, де температура нижча, ризик утворення кристалів МУН зростає [12]. Так, температура першого плюснефалангового суглоба – найчастішого місця подагричних атак – становить приблизно 32 °C [13].
Наразі не існує міжнародного консенсусу щодо порогового рівня СК сироватки для визначення гіперурикемії. В одних джерелах його визначають як >360 мкмоль/л (≈6 мг/дл) [14-16], в інших – як >420 мкмоль/л (≈7 мг/дл) [17, 18]. Деякі класифікації враховують стать: >360 мкмоль/л для жінок і >420 мкмоль/л для чоловіків [19-21], хоча переконливих доказів щодо гендерної різниці порога кристалізації МУН наразі немає.
Варто зазначити, що гіперурикемія не завжди призводить до подагри. Напади подагри спостерігають лише в 36% осіб із підвищеним рівнем СК [22]. Ризик подагри зростає пропорційно до рівня СК [23, 24], але навіть серед людей із СК сироватки ≥600 мкмоль/л (≈10 мг/дл) клінічно виражена подагра розвивається лише в половини протягом 15 років [23, 25].
Фактори ризику гіперурикемії та подагри
Стать
Подагра частіше зустрічається у чоловіків, ніж у жінок. У 2020 році її поширеність серед чоловіків у світі була в 3,26 раза вищою, ніж серед жінок [26]. Різниця є найбільшою в молодому віці: до 65 років чоловіки хворіють на подагру в 4 рази частіше, тоді як після 65 років співвідношення зменшується до 3:1 [27]. Це пов’язано з тим, що в жінок подагра розвивається пізніше через захисний ефект естрогенів, які сприяють виведенню СК нирками [28]. Крім того, естрадіол регулює транспортер ABCG2 у кишечнику, що також покращує екскрецію уратів [29].
Вік
Рівень СК у крові зростає з віком, підвищуючи ризик гіперурикемії та подагри [26, 30, 31]. Польське дослідження PolSenior виявило, що серед осіб віком ≥65 років гіперурикемія спостерігалася у 28,2% жінок і 24,7% чоловіків, а серед осіб ≥90 років цей показник зростав до 33,7% і 30,5% відповідно [32]. У дослідженні GOAL у Фінляндії частота гіперурикемії у віковій групі 52-76 років сягала 48%, зокрема 31% серед жінок і 60% серед чоловіків [33]. У госпіталізованих літніх пацієнтів із супутніми хворобами подагру діагностували в 10% випадків [34].
Маса тіла
Ожиріння тісно пов’язане з гіперурикемією та подагрою [23, 35-38]. Збільшення індексу маси тіла на 5 кг/м² підвищує ризик подагри на 55% [39]. Велика окружність талії також є незалежним предиктором подагри [36, 40, 41]. Зменшення маси тіла, зокрема після баріатричних операцій, сприяє зниженню рівня СК та ризику нападів подагри [42, 43].
Ожиріння спричиняє гіперурикемію через низку механізмів: збільшення розпаду пуринів, посилену продукцію СК внаслідок підвищеної активності ферменту ксантиноксидази [44], зниження екскреції уратів у результаті погіршення функції нирок [45] і хронічне запалення [46]. Крім того, дієта людей із надмірною вагою часто містить більше пуринів (червоне м’ясо, морепродукти) та фруктози, що підвищує рівень СК [47].
Генетичні фактори й етнічна приналежність
Частота подагри та гіперурикемії варіюється серед різних етнічних груп, проте після коригування на фактори способу життя ця різниця стає несуттєвою [48-58].
Відомо понад 20 генів, пов’язаних із ризиком подагри [59]. Вони впливають на вироблення СК, її реабсорбцію в ниркових канальцях та екскрецію. Найвивченішими є гени родин SLC22A, ABC і SLC2A, які відіграють ключову роль у метаболізмі уратів [59, 134].
Харчові фактори
Близько 2/3 пуринів в організмі синтезуються ендогенно, решта надходить з їжею [60]. Дієта з високим вмістом пуринів (червоне м’ясо, морепродукти, бобові) збільшує ризик подагри [61], як і споживання фруктози [62-64] та алкоголю [65-69]. Пиво та міцні напої значно підвищують рівень СК, тимчасом як вплив вина залишається дискусійним [67, 69-72].
Натомість рослинна дієта має захисний ефект [73]. Також дослідження свідчать, що чай, кава, сир і сухофрукти знижують рівень СК [74]. Особливо ефективною є кава: чоловікам достатньо 1-3 чашок на день, жінкам – 4-6 чашок [75]. Регулярне споживання кави асоціюється зі зниженням ризику подагри незалежно від сироваткового рівня СК [76-79].
Ліки
Деякі препарати підвищують рівень СК, зокрема діуретики (особливо тіазидні), ацетилсаліцилова кислота в низьких дозах, нікотинова кислота, тестостерон, імуносупресанти (циклоспорин, такролімус) і протитуберкульозні засоби (піразинамід, етамбутол) [80]. Хіміотерапія також може спричиняти гіперурикемію через синдром лізису пухлини [81, 82].
Водночас певні ліки знижують рівень СК, навіть якщо їх не призначають спеціально для лікування гіперурикемії. До них належать лосартан, блокатори кальцієвих каналів, ацетилсаліцилова кислота у високих дозах, статини, фенофібрат, інгібітори натрійзалежного котраспортера глюкози 2 типу (SGLT2) та естрогени [83].
Супутні захворювання, асоційовані з подагрою та гіперурикемією
Підвищений рівень СК пов’язаний з вищою загальною смертністю, а також із серцево-судинними, нирковими та респіраторними захворюваннями [33, 84-96]. Деякі дослідження свідчать про U-подібний зв’язок між СК і смертністю, що вказує на можливі ризики як надто високих, так і надто низьких рівнів СК [88-93].
Нещодавні дослідження виявили, що метаболічна гіперурикемія, спричинена надмірним утворенням СК, є небезпечнішою за ниркову гіперурикемію, яка виникає внаслідок зниженого клубочкового фільтрування [97-99]. Крім того, в пацієнтів із подагрою ризик серцево-судинної смерті вищий на 30%, ризик смерті від інфекцій – на 24%, від хвороб органів травлення – на 42% порівняно з особами без подагри [100, 101].
Серцево-судинні захворювання
Гіперурикемія асоціюється з підвищеним ризиком розвитку артеріальної гіпертензії (АГ) [102]. Згідно з аналізом NHANES (2007-2008), 74% пацієнтів із подагрою також мали АГ, а ймовірність розвитку АГ за наявності подагри була в 4,2 раза вищою порівняно із загальною популяцією [103]. Встановлено, що саме подагра сприяє розвитку АГ, а не навпаки [104, 105].
Гіперурикемія негативно впливає на розвиток і прогноз ішемічної хвороби серця [106, 107], крім того, пацієнти з подагрою мають підвищений ризик інфаркту міокарда [108, 109]. Подагричні напади часто передують серцевим подіям [110-112], що підтверджує роль запалення в розвитку останніх [113, 114].
Встановлений позитивний звя’зок між гіперурикемією чи подагрою та хворобою периферійних артерій [115] та аневризмами аорти [116-123].
За наявності гіперурикемії ризик серцевої недостатності (СН) зростає на 65% [124, 125]. Збільшення рівня СК на 1 мг/дл (≈59 мкмоль/л) підвищує ризик СН на 19% [125]. Патогенетично це пояснюється оксидативним стресом, що посилюється при метаболічній гіперурикемії [124].
Підвищений рівень СК асоціюється зі зростанням ризику фібриляції передсердь (ФП) [126-129]. У пацієнтів із ФП гіперурикемія підвищує ризик госпіталізації та смерті [130]. Водночас включення рівня СК у шкалу CHA2DS 2-VASc покращує прогнозування ризику емболічних ускладнень після інфаркту міокарда [131-133].
Гіперурикемія підвищує ризик як ішемічного, так і геморагічного інсульту [135-139]. У когортному дослідженні ризик інсульту серед пацієнтів із подагрою зростав через 3 роки після встановлення діагнозу [140]. Потенційним «посередником» між гіперурикемією й інсультом може бути тяжка АГ [141].
Хронічна хвороба нирок
Подагра і гіперурикемія присутні у 25% і 60% пацієнтів із ХХН відповідно [142]. Оскільки нирки виводять ≈2/3 СК [143], порушення їхньої функції спричиняє накопичення СК. У половини пацієнтів із ХХН гіперурикемія розвивається ще до початку діалізу [144]. Утім, зв’язок між підвищеним рівнем СК і погіршенням функції нирок залишається дискусійним [142].
Метаболічні захворювання
Гіперурикемія часто супроводжується цукровим діабетом (ЦД) 2 типу. Метааналіз 38 досліджень показав, що серед пацієнтів із гіперурикемією ЦД зустрічався в 19,1% випадків, а серед хворих на подагру – в 16,7% [145]. Поширеність гіперурикемії в пацієнтів із ЦД також є примітно високою й коливається від 25,3 до 33,8% [146-151].
Підвищення рівня СК передує розвитку інсулінорезистентності [160-162], але причинно-наслідковий зв’язок між ними ще вивчається [152-166].
Гіперурикемія пов’язана з метаболічно асоційованою стеатотичною хворобою печінки (МАСХП) [167-169]. В осіб із метаболічною гіперурикемією вищий показник жирової інфільтрації печінки [170, 171]. З іншого боку, наразі не встановлено, що є першопричиною – підвищені рівні СК чи МАСХП [172-174].
Остеоартрит
Подагра та гіперурикемія підвищують ризик розвитку остеоартриту (ОА) [175, 176]. В осіб із подагрою ризик ОА на 45% вищий, як порівняти із загальною популяцією, а наявність ОА передує подагрі у 27% випадків [175].
У пацієнтів із безсимптомною гіперурикемією частіше відзначаються болі в суглобах і підвищене споживання анальгетиків, що ставить під сумнів концепцію так званої безсимптомної гіперурикемії [177-179]. Подагра також підвищує ризик тотального ендопротезування суглобів [180].
Респіраторні захворювання
Обструктивне апное уві сні (ОАС) пов’язане з гіперурикемією через гіпоксію, яка стимулює метаболізм нуклеотидів [181]. Це пояснює, чому напади подагри частіше виникають уночі [182]. ОАС підвищує ризик розвитку подагри та гіперурикемії [183-188], а лікування апное може знизити ризик передчасної смерті в пацієнтів із подагрою [189].
Пацієнти з хронічним обструктивним захворюванням легень мають підвищений рівень СК і гірші показники функції легень [190, 191]. Передбачається, що урат-індуковане запалення може сприяти активації ендотеліну‑1, який пов’язаний із бронхіальною гіперреактивністю та набряком дихальних шляхів [192].
Хвороби очей
Зрештою, гіперурикемія асоціюється з підвищеним ризиком розвитку хвороби сухого ока [193], вікової макулярної дегенерації [194, 195] та катаракти [196, 197]. Встановлено, що СК може активувати інфламасому NLRP3, сприяючи старінню епітеліальних клітин кришталика [198].
Клінічне значення, ведення гіперурикемії та подагри
Подагру традиційно розглядали як запальне захворювання суглобів, однак на сьогодні доведено, що вона має системну природу і не обмежується опорно-руховим апаратом.
Велика кількість коморбідних станів, пов’язаних із подагрою, потребує комплексного підходу до її ведення. Кожен пацієнт із подагрою має проходити серцево-судинне обстеження, адже існує тісний зв’язок між подагрою, серцево-судинними захворюваннями та серцево-судинною смертністю. Одночасний контроль таких факторів, як АГ, дисліпідемія та ЦД, є запорукою успішного ведення пацієнтів із подагрою. Саме тому скринінг супутніх захворювань і серцево-судинних ризиків входить до ключових рекомендацій Європейського альянсу ревматологічних асоціацій (EULAR) щодо лікування подагри [199].
Корекція факторів ризику подагри та гіперурикемії, які можливо модифікувати, не лише знижує частоту нападів, а й покращує загальний стан здоров’я та подовжує життя пацієнтів. Наприклад, зниження маси тіла в осіб із надмірною вагою зменшує як ризик розвитку подагри, так і частоту її загострень [200]. Відповідно, рекомендації EULAR та Американської колегії ревматології (ACR) передбачають зниження маси тіла як складову стратегії лікування подагри [199]. Також необхідно змінювати харчові звички: пацієнтам із подагрою та гіперурикемією радять обмежити споживання багатих на пурини продуктів (червоного м’яса, морепродуктів, бобових), уникати цукровмісних напоїв і їжі з високим вмістом фруктози, а також відмовитися від алкоголю.
Зв’язок між фізичною активністю та подагрою ще вивчається, однак відомо, що регулярні фізичні навантаження мають загальнокорисний ефект, зокрема для осіб із подагрою та гіперурикемією. Саме тому настанови EULAR рекомендують регулярну фізичну активність таким пацієнтам [199].
Під час призначення медикаментозного лікування слід враховувати вплив препаратів на рівень СК. Приміром, у пацієнтів із подагрою ACR рекомендує замінювати гідрохлоротіазид альтернативними антигіпертензивними засобами на кшталт лосартану [201]. Інгібітори SGLT2 значно знижують рівень СК та зменшують частоту нападів подагри [202, 203], тому їх призначення варто розглядати в пацієнтів із гіперурикемією та супутнім ЦД 2 типу, ХХН чи СН навіть попри відсутність цих засобів у сучасних настановах щодо ведення подагри.
Рекомендації EULAR передбачають призначення уратознижувальної терапії (УЗТ) пацієнтам із ≥2 нападами подагри на рік, наявністю тофусів, уратної артропатії або сечокам’яної хвороби [204]. Своєю чергою, ACR рекомендує УЗТ пацієнтам з ≥1 нападом подагри, тофусами, рентгенологічними ознаками ураження суглобів, ХХН ≥3 стадії або сироватковим рівнем СК ≥9 мг/дл (535 мкмоль/л) [201].
Утім, поточні рекомендації зазвичай не передбачають лікування безсимптомної гіперурикемії через брак доказів щодо співвідношення користі та ризику [201, 204, 205]. Однак консенсусні настанови колег із Польщі рекомендують знижувати рівень СК до 5,0 мг/дл (300 мкмоль/л) у пацієнтів з АГ та високим серцево-судинним ризиком [206]. А японські рекомендації вже понад 10 років передбачають лікування безсимптомної гіперурикемії за рівня СК ≥9,0 мг/дл (535 мкмоль/л) без ускладнень або ≥8,0 мг/дл (476 мкмоль/л) за наявності ХХН, серцево-судинних захворювань, ЦД чи метаболічного синдрому [17].
Останні дослідження свідчать, що тип гіперурикемії впливає на ризик смерті та ускладнень [97, 98, 171]. Це дозволяє припустити, що користь від УЗТ може бути вищою в пацієнтів із метаболічною гіперурикемією порівняно з гіперурикемією ниркового генезу. Хай там що, особи з метаболічною гіперурикемією мають отримувати належне лікування супутніх метаболічних порушень (ожиріння, ОАС, діабету), а також дотримуватися відповідних дієтичних рекомендацій.
Отже, подагра та гіперурикемія є дедалі поширенішими метаболічними розладами. Важливо усвідомлювати їхню системну природу, оскільки вони пов’язані з численними коморбідними станами та підвищеною смертністю.
Ефективне ведення подагри та гіперурикемії потребує комплексного підходу, який включає не лише контроль гострих подагричних нападів, а й модифікацію способу життя та лікування супутніх захворювань. Така стратегія забезпечує максимальну користь для пацієнтів і сприяє зменшенню загальних негативних наслідків подагри та гіперурикемії для здоров’я.
Список літератури знаходиться в редакції.
Від редакції
Переконливі докази свідчать, що гіперурикемія та подагра супроводжуються значною коморбідністю, включно із серцево-судинними захворюваннями, ХХН, метаболічним синдромом та іншими станами, які негативно впливають на якість і тривалість життя пацієнтів. Зниження рівня СК є ключовим компонентом комплексного підходу до лікування подагри, особливо з урахуванням кардіоваскулярних ризиків. На відміну від алопуринолу фебуксостат має подвійний шлях виведення (нирки та печінка), що забезпечує стабільний контроль гіперурикемії без необхідності корекції дози при помірному зниженні швидкості клубочкової фільтрації. Крім того, дані метааналізів свідчать, що фебуксостат не тільки не підвищує ризики серцево-судинних подій і смертність порівняно з алопуринолом, а й може сприяти зменшенню частоти інсультів та екстрених коронарних втручань, а також покращувати загальну виживаність. Це робить його оптимальним вибором для УЗТ в пацієнтів із широким спектром супутніх патологій.
На фармацевтичному ринку України представлений препарат фебуксостату європейської якості Подафеб від авторитетного вітчизняного виробника АТ «Київський вітамінний завод» за доступною ціною. Наразі Подафеб – це єдиний фебуксостат на ринку України, для якого і виробник (повного циклу), і заявник є українською компанією*.
Подафеб показаний для лікування пацієнтів із хронічною гіперурикемією при захворюваннях, які супроводжуються відкладанням кристалів уратів, у т. ч. за наявності тофусів та/або подагричного артриту на цей час чи в анамнезі, а також для терапії та профілактики гіперурикемії в дорослих пацієнтів, котрі отримують хіміотерапію щодо гематологічних злоякісних новоутворень із помірним або високим ризиком синдрому лізису пухлини. Варто зазначити, що Подафеб є біоеквівалентним оригінальному фебуксостату, що було доведено результатами дослідження**.
* За даними www.drlz.com.ua станом на 18.02.2025 р.
** Звіт щодо проведеного дослідження (KVZ-FXT) знаходиться в редакції.
