12 січня, 2026
Сигнали ситості повертаються: як метформін відновлює чутливість кишечника до жирів
Стрімке зростання поширеності ожиріння та пов’язаних з ним метаболічних розладів змушує наукову спільноту шукати нові шляхи впливу на регуляцію апетиту й енергетичного балансу в організмі [1, 2]. У цьому контексті ключову роль відіграє вісь «кишечник – мозок» – складна система взаємодії, яка дає центральній нервовій системі змогу в режимі реального часу зчитувати нутрієнтні сигнали з просвіту кишки завдяки поєднанню нейрональних і ендокринних механізмів [3, 4].
Основними «месенджерами ситості» тут виступають кишкові гормони – холецистокінін, глюкагоноподібний пептид‑1 (ГПП‑1), пептид YY (PYY) та глюкозозалежний інсулінотропний пептид (ГІП), які виділяються у відповідь на надходження поживних речовин і передають сигнали про насичення до мозку [3, 4]. Особливо важливим є сприйняття жирів у проксимальному відділі тонкої кишки – саме із цього моменту запускається гормональний каскад, який гальмує подальше вживання їжі [3, 4]. Відповідальними за це є ентероендокринні клітини, здатні розпізнавати присутність дієтичних ліпідів і передавати сигнали до довгастого мозку через блукаючий нерв і гуморальні механізми [3, 4].
Клінічне значення цього процесу полягає в його порушенні при ожирінні: якщо відчуття ліпідів кишечником ослаблене, зменшується відчуття ситості, виникають гіперфагія та, як наслідок, надмірна маса тіла [3, 4]. До цього призводять і резистентність до холецистокініну, і зниження секреції та чутливості до ГПП‑1 і PYY [5, 6]. Водночас молекулярна природа цих порушень, особливо з огляду на роль ГІП, досі залишається значною мірою незрозумілою [3, 4, 7, 8]. А це надзвичайно важливо, адже саме розуміння того, як дієта з високим умістом жирів руйнує здатність кишечника відчувати ліпіди [3, 4, 9] та як відновити цю функцію, відкриває нові перспективи в терапії ожиріння.
Нещодавні дані дослідницької групи Kuah і співавт. [10] демонструють, що добре відомий цукрознижувальний засіб метформін [11] здатен відновлювати сигнал ситості, який іде з кишечника до мозку. Відчуття ліпідів у проксимальному відділі тонкої кишки зазвичай знижує споживання їжі через активацію ГІП, але цей ефект пригнічується на тлі дієти з високим умістом жирів. Метформін відновлює здатність кишечника відчувати ліпіди; на рівні центральної нервової системи ці ефекти реалізуються через ГІП-рецептори (GIPR), зокрема в ядрі солітарного тракту (NTS) стовбура мозку (рис.). Автори показали: в щурів з ожирінням на тлі дієти з високим умістом жирів вивільнення ГІП у відповідь на жирове навантаження та його дія на стовбур мозку були істотно порушені, й саме метформін відновлював цю ланку [10].
Рис. Ліпідозалежне гальмування апетиту під впливом метформіну
Цікаво, що ефект метформіну був пов’язаний саме з ГІП, а не з іншими гормонами: препарат не посилював секреції ГПП‑1 чи PYY при жировому навантаженні [10]. Ба більше, лише активація GIPR у конкретній зоні довгастого мозку – NTS, а не в інших GIPR-мішенях (як-от area postrema чи медіобазальний гіпоталамус), виявилася критично необхідною для зменшення споживання їжі у відповідь на жирове навантаження або метформін [10].
Це підтверджується й тим, що «вимикання» GIPR у NTS за допомогою лентивірусу скасовувало анорексигенний ефект як самого метформіну, так і жирової стимуляції кишечника чи аналога ГІП, стійкого до дії дипептидилпептидази‑4 (DA-GIP) [10]. Отже, саме активація GIPR у NTS є критичною умовою, яка дає метформіну змогу «повернути» ліпідочутливу відповідь кишечника та зменшити апетит на тлі ожиріння [10].
Це дослідження відкрило кілька важливих концептуальних новацій. Насамперед варто згадати, що ГІП традиційно розглядали передусім як інкретин, тобто гормон, який посилює секрецію інсуліну у відповідь на надходження глюкози [2, 7, 8]. Водночас його участь у регуляції ліпідного обміну й апетиту тривалий час залишалася менш вивченою. Нині ж продемонстровано, що дієта з високим умістом жирів порушує саме ці ефекти ГІП, зокрема його анорексигенну дію.
Другим проривом стало виявлення здатності метформіну відновлювати жирову стимуляцію секреції ГІП у проксимальному відділі тонкої кишки й, відповідно, повертати відчуття ситості. Це суттєво розширює уявлення про механізми дії метформіну, відкриваючи нові горизонти його застосування в терапії ожиріння. Відомо, що метформін сприяє помірному зниженню маси тіла як у хворих на діабет, так і в осіб без нього [11, 12]. Раніше цей ефект пояснювали переважно покращенням чутливості до інсуліну, пригніченням глюконеогенезу або впливом на фактор росту GDF‑15 [13-15]. Однак тепер стає очевидним, що метформін протидіє ожирінню також шляхом відновлення порушеного кишково-мозкового шляху ситості – раніше невідомого, але надзвичайно перспективного терапевтичного механізму.
Третьою важливою ідеєю цього дослідження стало підтвердження ролі саме NTS у стовбурі мозку як ключової мішені анорексигенного ефекту ГІП [7, 8]. Автори показали: точкове введення DA-GIP безпосередньо в NTS знижує споживання їжі у тварин як на звичайному раціоні, так і на дієті з високим умістом жирів. Натомість аналогічна ін’єкція в інші GIPR-чутливі зони (area postrema, медіобазальний гіпоталамус) такого ефекту не дає. Ба більше, вимкнення експресії GIPR у зоні NTS повністю блокує цей ефект [10].
Іще цікавіше: навіть за високого рівня циркулюючого ГІП «вимикання» рецепторів у NTS нівелює здатність метформіну викликати відчуття ситості в щурів з ожирінням на тлі дієти з високим умістом жирів [10]. Тобто без рецепторного зв’язку в мозковому центрі ситості сам гормон втрачає функціональність – і метформін теж.
З огляду на новизну та значущість отриманих даних, логічно постають подальші запитання, котрі заслуговують на детальне вивчення.
По-перше, хоча метформін не підвищував секреції ГПП‑1 і PYY у відповідь на ліпідне навантаження в тонкій кишці, це не виключає можливих змін у чутливості до цих гормонів. Для уточнення цього аспекту можна застосувати аналогічну методику, як і з рецепторами ГІП, а саме здійснити цільове «вимикання» GLP‑1R і PYYR у специфічних ділянках мозку [10].
По-друге, потребує подальшого вивчення молекулярний механізм, який лежить в основі як самого сприйняття жирів, так і дії метформіну. Зокрема, необхідно з’ясувати роль рецепторів вільних жирних кислот (FFAR), що беруть участь у регуляції енергетичного балансу як на кишковому рівні [8], так і в центральній нервовій системі [16]. Так само перспективним напрямом є дослідження участі кишкової АМФ-активованої протеїнкінази (AMPK): відомо, що метформін активує AMPK у дванадцятипалій кишці, в такий спосіб знижуючи вироблення глюкози в печінці [17]. З огляду на ключову роль AMPK у ліпідному метаболізмі [18] цілком імовірно, що цей фермент бере участь і в кишковому сприйнятті жирів.
По-третє, дослідження проводилося виключно на самцях тварин, а отже, залишилися поза увагою потенційні статеві відмінності. Це суттєве обмеження, враховуючи доведений сексуальний диморфізм у регуляції енергетичного гомеостазу як у гризунів, так і в людей [19].
Іще один аспект, важливий для екстраполяції результатів на клінічну практику, – це міжвидові фармакологічні відмінності. DA-GIP, використаний у дослідженні, є потужним агоністом людського GIPR. Водночас людський ГІП функціонує як повний агоніст для GIPR людини, але лише як частковий – або навіть конкурентний антагоніст – для рецептора в гризунів [20].
Зрештою, з терапевтичного погляду це дослідження відкриває нові перспективи. Поки неясно, чи відновлення осі «кишечник – мозок» через ГІП у NTS – це специфічна дія виключно метформіну. Водночас воно підкреслює потенціал розроблення агоністів GIPR із прицільною дією на стовбур мозку – як нову стратегію регуляції маси тіла. Зважаючи на активне клінічне застосування коагоністів ГПП‑1/ГІП для контролю апетиту та ваги [1, 2, 7, 8], подальше вивчення їхньої взаємодії в умовах жирового навантаження може стати основою нових комбінованих методів терапії для комплексного управління енергетичним балансом.
Відкриття того, що метформін здатен відновлювати порушену на тлі жирної дієти кишково-мозкову вісь ГІП [10], створює наукове підґрунтя для нової стратегії лікування ожиріння, спрямованої на повернення відчуття ситості навіть в умовах хронічного надходження ліпідів. Прицільна активація GIPR у NTS під дією метформіну виступає як ключовий механізм – іще одне підтвердження того, що вісь «кишечник – мозок» є центральною мішенню для терапевтичного впливу на апетит і масу тіла.
Список літератури знаходиться в редакції.
Джерело: López M., Nogueiras R. The satiety awakens: metformin restores intestinal lipid sensing. Diabetes. 2025 Nov 1; 74 (11): 1892-1894. doi: 10.2337/dbi25-0038. PMID: 41115419; PMCID: PMC12585173.
Переклав з англ. Олексій Терещенко
Медична газета «Здоров’я України 21 сторіччя» № 21 (608), 2025 р
