23 листопада, 2022

Німесулід (Німесил®): профіль лікарського засобу

Німесулід був уперше зареєстрований та почав використовуватися в клінічній практиці в Італії у 1985 році під назвою Aulin^® (в Україні оригінальний німесулід представлений препаратом Німесил® – Прим. ред.). За майже 40-річний період клінічного застосування він ретельно перевірявся на безпечність застосування. При дотриманні показань до застосування та рекомендованих дозувань німесулід продемонстрував свою високу цінність завдяки хорошій знеболювальній, протизапальній та жарознижувальній ефективності, швидкому початку дії, низькому ризику шлунково-кишкових і серцево-судинних побічних ефектів.

Порівняльна характеристика німесуліду

Німесулід – нестероїдний протизапальний препарат (НПЗП) з аналгезувальною і жарознижувальною дією (ATC M01AX17). На відміну від більшості НПЗП, які є кислими сполуками (наприклад, рН ібупрофену = 4,8; диклофенаку = 4,0; ацетилсаліцилової кислоти = 3,5), німесулід являє собою слабокислу речовину (pН = 6,5), що обумовлює його більш низький потенціал виразкоутворення [1].

Хоча німесулід вважається одним із найбезпечніших препаратів групи НПЗП з погляду гастротоксичності, при його призначенні слід дотримуватися таких самих заходів безпеки, як і під час застосування інших НПЗП. Відносний ризик побічних ефектів з боку верхніх відділів ШКТ для німесуліду становить 1,53 порівняно з плацебо (з поправкою на стать, вік, анамнез шлунково-кишкових захворювань, використання інших препаратів тощо), що є найнижчим показником серед НПЗП. Відносний ризик <2 мав лише целекоксиб [3].

Ще одним потенційним побічним ефектом НПЗП є гепатотоксичність. У своєму звіті за 2012 рік EMA оприлюднено дані про частоту розвитку гострої печінкової недостатності після застосування окремих НПЗП з розрахунку мільйон призначень на рік, не пов’язаних з передозуванням лікарських засобів. Отримані показники варіювали від 4,46 випадку для диклофенаку до 5,77 для ібупрофену. Найвищий ризик гострої печінкової недостатності спостерігався на тлі застосування парацетамолу - 9,8 випадку/млн використань/рік.

Випадки гепатотоксичності німесуліду здебільшого були обумовлені грубим ігноруванням протипоказань до застосування.

Серцево-судинна безпека німесуліду є зіставною з іншими НПЗП (ризик серцево-судинних подій переважно асоціюється з коксибами) [1]. Однак існують певні відмінності між НПЗП. Так, частота серцево-судинних ускладнень при застосуванні таких НПЗП, як німесулід, напроксен, ібупрофен, диклофенак, становить 0,01 випадку/10 млн доз, що є кращим показником порівняно з піроксикамом, мелоксикамом, кетопрофеном, індометацином і целекоксибом [1]. Не було виявлено різниці між німесулідом, іншими НПЗП і парацетамолом щодо ниркової та шкірної токсичності, а також негативного впливу на імунну й нервову системи.

Механізм дії та спектр ефектів

Знеболювальний і протизапальний ефекти

Німесулід - НПЗП із хорошою аналгетичною, протизапальною та жарознижувальною ефективністю, а також переважно інгібітор циклооксигенази-2 (ЦОГ-2). Частково його аналгезувальний ефект опосередковується центральними механізмами за рахунок інгібування ЦОГ-2 в ЦНС та взаємодії з ендоканабіноїдною системою [2]. Втім, спектр його знеболювальних і протизапальних властивостей підтримується багатьма іншими механізмами.

Німесулід володіє механізмами, не пов’язаними з пригніченням ЦОГ-2 й обумовленими інгібуванням синтезу низки прозапальних цитокінів. Зокрема, було показано, що німесулід пригнічує секрецію простагландину E2 (PGE2) на моделі запалення чутливих нейронів задніх ганглій спинного мозку та фактора некрозу пухлини (TNF), додатково зменшує вивільнення гістаміну, вільних радикалів кисню та матричних металопротеаз [3, 4]. Крім того, протизапальному ефекту німесуліду сприяє його здатність фосфорилювати й активувати глюкокортикоїдні рецептори [5].

На прикладі експериментальної моделі остеоартрозу німесулід продемонстрував здатність інгібувати синтез прозапального інтерлейкіну-6 (IL-6) і урокінази та навпаки - збільшувати синтез інгібітора активатора плазміногена-1 (PAI-1) в культурі синовіальних фібробластів [6]. Зазначені ефекти разом з інгібуванням металопротеаз захищають хрящ від деградації під час тривалого запалення [7].

Вплив на ендоканабіноїдну систему

Німесулід здатен впливати на вивільнення та метаболізм ендоканабіноїдів. Відомо, що основний ендогенний ліганд канабіноїдних рецепторів CB1 і CB2 анандамід метаболізується гідролазою амідів жирних кислот (FAAH) до неактивного арахідонату, а також ЦОГ-2 - до активного простаміду (простагландин-гліцериновий ефір) [8]. Німесулід як інгібітор ЦОГ-2 може зміщувати метаболізм анандаміду в бік FAAH та перешкоджати ретроградній ендоканабіноїдній передачі сигналів, що забезпечує додатковий аналгетичний ефект [9, 10].

Антиоксидантний ефект

Німесулід інгібує фосфодіестеразу IV (ключовий фермент нейтрофілів і моноцитів, що відіграє важливу сигнальну роль у розвитку запалення), внаслідок чого відбувається пригнічення синтезу супероксидного радикала [11, 12]. Цікаво, що до відкриття ЦОГ-2 антиоксидантний ефект німесуліду вважався основним протизапальним механізмом його дії [13]. Антиоксидантні властивості німесуліду були доведені, як це не парадоксально, на моделі ішемічно-реперфузійного ураження тваринної моделі печінки, де німесулід продемонстрував гепатопротекторну дію [14].

Нейропротекторна дія німесуліду

Поєднання протизапального й антиоксидантного ефектів німесуліду забезпечує його нейропротекторні властивості. Препарат продемонстрував нейропротекторну дію на декількох експериментальних моделях церебральної ішемії, де він покращував неврологічні функції, зменшував ушкодження гематоенцефалічного бар’єра та набряк головного мозку, а також пригнічував інфільтрацію лейкоцитів до ішемізованої ділянки мозку [15]. Німесулід зменшував наслідки ушкодження на моделі ішемічно-реперфузійного ушкодження мозку щура та сприяв збереженню пам’яті піддослідних тварин [16].

Антигістамінний ефект

У дослідженнях in vitro на моделях тварин німесулід пригнічував вивільнення гістаміну з базофілів і мастоцитів, а в людей він знижував реактивність шкіри на гістамін при його внутрішньошкірному введенні, а також інгібував утворення тромбоксану B2 [17, 18]. Водночас у людей німесулід продемонстрував синергічний ефект з антигістамінним препаратом цетиризином [19].

Інгібування синтезу субстанції Р

У дослідженнях in vitro німесулід продемонстрував здатність зменшувати кількість мРНК претахікініну - попередника субстанції P, а також і самої субстанції P [6]. Схожі властивості німесулід проявив у пацієнтів з остеоартритом. Було показано, що на тлі терапії німесулідом відбувається зниження концентрації речовини P та IL-6 у хворих на остеоартрит [20].

Висновки і перспективи застосування німесуліду

Отже, німесулід (Німесил^®) є цінним препаратом, який може бути корисним для пацієнтів завдяки хорошій знеболювальній, протизапальній та жарознижувальній ефективності, швидкому початку дії, наявності низки корисних плейотропних ефектів. Препарат характеризується низьким ризиком шлунково-кишкових і серцево-судинних ускладнень. Наразі його найчастіше використовують для лікування гострого болю та первинної дисменореї. Перспективним застосування німесуліду є лікування амбулаторних пацієнтів із COVID-19, як це рекомендовано Італійським протоколом [21], а також симптоматичне лікування інших ГРВІ [22]. За майже 40-річний період практичного застосування завдяки численним клінічним випробуванням німесулід переконливо довів свою високу ефективність та безпеку (рис.).

Рис. Ефективність та безпека застосування німесуліду