5 червня, 2023
Мелатонін за порушень сну
Мелатонін є основним гормоном, який бере участь у контролі циклу сон-бадьорість.
Він легко синтезується і може застосовуватися перорально. Його продукування зменшується з віком обернено пропорційно до частоти поганої якості сну, а це підтверджує припущення, що дефіцит мелатоніну є причиною цих розладів. Це зумовлює інтерес до його використання для лікування безсоння.
В цьому огляді розглянуто фізіологію мелатоніну, фармакологічні характеристики його екзогенного введення та дані про клінічну користь.
Мелатонін (N-ацетил-5-метокситриптамін) є індольною сполукою. Він синтезується в епіфізі та багатьох неендокринних органах і тканинах, включаючи сітківку ока, хардерієві залози (додаткові до слізних залоз), кістковий мозок, шкіру, клітини шлунково-кишкового тракту, що виробляють серотонін, мозочок, імунну систему, тобто мелатонін не є гормоном у класичному розумінні, оскільки синтезується в багатьох органах і не діє на певний орган-мішень.
Синтез і секреція мелатоніну регулюються супрахіазматичним ядром (СХЯ).
Після синтезу мелатонін вивільняється в кров і розподіляється по всіх рідинах організму, досягаючи слини, сечі, антральних фолікулів, сперми, амніотичної рідини та грудного молока. Мелатонін швидко метаболізується (здебільшого в печінці), а його метаболіти виводяться із сечею.
Зміни в синтезі мелатоніну
Рівень мелатоніну змінюється протягом життя: його вироблення розпочинається у віці 3-4 міс, досягаючи піку у 8-10 років, згодом різко знижується в період статевого дозрівання, після 40-45 років його рівень прогресивно знижується, а до 70 років становить 10% від препубертатного рівня.
У здорових людей мелатонін синтезується у відповідь на настання темряви – між 20:00 і 22:00, пік досягається між 00:00 і 03:00 незалежно від стадії сну. Після цього його синтез поступово знижується, залишаючись дуже низьким протягом дня.
Основним фактором регуляції секреції мелатоніну є денне світло: час і тривалість впливу, інтенсивність сонячного світла та довжина хвилі. Спектр світла особливо важливий, оскільки гангліозні клітини сітківки містять меланопсин – фоторецептор, чутливий до синього світла. Меланопсин відіграє важливу роль у регуляції циркадного ритму.
Вплив штучного світла з 00:00 до 04:00 пригнічує секрецію мелатоніну.
Регуляція добового ритму
Циркадний ритм – це біологічний цикл, який триває ≈25 год. Цей тип циклу спостерігається також у температурі тіла, харчуванні, руховій активності. Циркадні ритми є ендогенними, але пристосовуються до особливостей середовища. Цикл світло-темрява є основним фактором синхронізації ендогенних ритмів.
СХЯ діє як центральний водій ритму, координуючи циркадні ритми.
Циркадна система містить 3 вхідні шляхи, які надсилають інформацію до СХЯ:
- ретиногіпоталамічний тракт – основний шлях, утворений аксонами субпопуляції гангліозних клітин сітківки. Нейромедіатори, що вивільняються в цьому тракті, активують аденілатциклазу гіпофіза;
- генікулогіпоталамічний тракт – непрямий шлях, який з’єднує сітківку із СХЯ через таламус, а також вивільняє гамма-аміномасляну кислоту (ГАМК) і нейропептид Y;
- тракт від серединного та дорсального ядер зв’язків у середньому мозку, який вивільняє серотонін.
Основними нейромедіаторами вихідних шляхів є ГАМК, вазоактивний інтестинальний пептид і вазопресин.
Один із найвідоміших вихідних шляхів – мультисинаптичний шлях, волокна якого досягають шишкоподібної залози, яка секретує мелатонін. Синтез мелатоніну активується вивільненням норадреналіну із СХЯ і безпосередньо пригнічується світлом (рис.).
Рис. Регуляція шишкоподібної залози світловими стимулами
Циркадна система також пов’язана з нейроендокринними клітинами – нейронами, які експресують гонадотропін-рилізинг-гормон, модулюючи в такий спосіб репродуктивний цикл.
Вирішальне значення для належного функціонування циркадної системи мають реципрокні зв’язки між СХЯ й аркуатним ядром, яке необхідне для метаболічної інтеграції, тому хронічні циркадні чи метаболічні зміни, пов’язані з харчовими звичками або позмінною роботою, можуть сприяти розвитку захворювань.
Вплив мелатоніну
Мелатонін здебільшого сприяє сну через його хронобіотичний вплив на СХЯ. Він також впливає на центри терморегуляції та серцево-судинної системи. Циркадний цикл регулюється СХЯ і синхронізується із циклом світло-темрява, а також синхронізує інші цикли в організмі через синтез мелатоніну. Підвищений рівень мелатоніну в крові сигналізує тканинам і органам, що настала ніч, допомагаючи регулювати гомеостаз.
Статеве дозрівання пов’язане з помітним зниженням рівня мелатоніну в плазмі. Дисфункція шишкоподібної залози може прискорити статеве дозрівання, тоді як гіперпродукція мелатоніну може його сповільнити.
Інші функції мелатоніну
Мелатонін також має антиоксидантні, онкостатичні та імуностимулювальні властивості; чинить прямий антиоксидантний ефект, нейтралізуючи активні форми кисню та азоту, потенційно шкідливі для клітин, та непряму антиоксидантну дію, стимулюючи активність антиоксидантних і пригнічуючи таку прооксидантних ферментів. Завдяки антиоксидантним ефектам мелатонін може перешкоджати резорбції кісткової тканини, пригнічуючи активність остеокластів. Він може бути корисним для профілактики та лікування декількох типів раку, як-от рак молочної залози, передміхурової залози, шлунка та колоректальний рак. Клінічні випробування показали ефективність мелатоніну як допоміжного лікування раку, посилюючи ефекти хіміотерапії та променевої терапії, мінімізуючи їхню побічну дію, а також покращуючи сон і якість життя цих пацієнтів.
Мелатонін також є імуностимулятором, який протидіє імуносупресивній дії кортизолу та стимулює активність лімфоцитів. Активний його синтез описано в лімфоцитах людини; гормон також регулює вироблення інтерлейкіну-2, важливого для імунної функції.
Фармакологічні властивості екзогенного мелатоніну
Фармакокінетика
Мелатонін швидко всмоктується і досягає максимальної концентрації через ≈40 хв після прийому. Прийом їжі затримує всмоктування. Він має низьку біодоступність (3-33%); >90% циркулювального мелатоніну метаболізується в печінці. Його кон’югати виводяться із сечею. Він швидко метаболізується: мелатонін із негайним вивільненням має період напіввиведення 45-65 хв. Збільшення дози затримує пікові концентрації та збільшує період напіввиведення. Отже, що вищими є дози, то швидше слід уводити мелатонін перед сном. Композиції з пролонгованим вивільненням демонструють значну затримку пікових концентрацій (90-210 хв, залежно від препарату). Період напіввиведення є довшим у мелатоніну пролонгованої дії, досягаючи 3,5-4 год, тому ці препарати нагадують фізіологічний цикл секреції мелатоніну.
Фармакокінетичні відмінності між двома типами препаратів свідчать про те, що мелатонін із негайним вивільненням є доцільнішим для засинання, тоді як препарати із пролонгованим вивільненням можуть бути ефективнішими для підтримки сну.
Фармакодинаміка
Мелатонін зв’язується із двома основними рецепторами:
- МТ1 – пов’язаний зі снодійним ефектом мелатоніну;
- МТ2 – пов’язаний із регуляцією циркадного ритму, а також із модуляцією болю.
Рецептори MT1 і MT2 регулюють експресію генів, залучених до модуляції циркадного ритму, а також експресію інших генів і мікроРНК, тому також мають протизапальну, антиоксидантну та протипухлинну дії.
Мелатонін у лікуванні безсоння
Діти та підлітки
Безсоння є найчастішим розладом сну (особливо в старших підлітків). Поширеність коливається від 19 до 24% залежно від використовуваних діагностичних критеріїв і є дещо вищою серед дівчат.
Лікування безсоння в дітей і підлітків має базуватися на індивідуальній когнітивно-поведінковій терапії з періодичною фармакологічною підтримкою. Коли необхідне фармакологічне лікування, препаратом першого вибору має бути мелатонін. Рекомендована доза становить:
- 1-3 мг/ніч для немовлят і дітей дошкільного віку;
- 2,5-5 мг/ніч для дітей шкільного віку;
- 1-5 мг/ніч для підлітків.
Лікування слід розпочинати поступово. Мелатонін необхідно вводити за 30-60 хв до сну. Лікування не має перевищувати 4 тиж.
Деякі діти із хронічним безсонням демонструють дисфункцію циркадного стимулятора ритму, що відображається в затримці секреції мелатоніну в умовах слабкого освітлення. Екзогенний мелатонін є ефективним для лікування цих симптомів, прискорюючи початок секреції мелатоніну та регулюючи цикл сну і бадьорості. Цим пацієнтам рекомендуються низькі дози (наприклад, 1 мг), оскільки високі метаболізуються повільніше, що спричиняє зниження ефективності та збільшення часу пробудження після початку сну.
Відповідно до клінічних рекомендацій Європейського товариства дитячих неврологів (EPNS), мелатонін є найефективнішим при хронічному безсонні та синдромі затримки фази сну. Його слід уводити за 3-5 год до появи фізіологічного приглушеного світла.
Дорослі (віком >18 років)
Цей розділ базується на європейській настанові з діагностики та лікування безсоння (2017).
Когнітивно-поведінкова терапія – перша лінія лікування безсоння в дорослих без супутніх захворювань. У фазі гострого лікування поєднання когнітивно-поведінкової терапії та фармакологічного лікування має незначні переваги порівняно з кожним із них окремо.
Більшість наявних доказів щодо використання мелатоніну для лікування безсоння в дорослих отримано з випробувань препаратів із негайним вивільненням, хоча настанова також містить дослідження щодо мелатоніну пролонгованої дії та рамелтеону (агоніста рецепторів мелатоніну). Дослідження побічних ефектів мелатоніну підтверджують його безпеку.
Особи похилого віку
У цієї групи населення безсоння є найчастішою проблемою. Окрім того, люди похилого віку особливо уразливі до побічних реакцій на ліки.
Мелатонін негайного вивільнення рекомендується в разі наявності проблем під час засинання. Мелатонін із пролонгованим вивільненням – препарат першої лінії для підтримки сну, лікування змішаного безсоння (безсоння під час засинання, так і підтримки сну) і раннього пробудження.
Коморбідна інсомнія
Тривога та депресія часто пов’язані з розладами сну. Тривога часто зумовлює проблеми із засинанням, тоді як депресія частіше пов’язана з безсонням упродовж сну та раннім пробудженням. Окрім того, в пацієнтів із депресією спостерігається зниження вироблення мелатоніну. Було проведено декілька досліджень у пацієнтів із депресією; виявлено, що мелатонін пролонгованої дії (2,5-10 мг) як допоміжне лікування значно покращує розлади настрою та пов’язане з ними супутнє безсоння. Цей висновок узгоджується з результатами експериментальних досліджень, які свідчать про те, що мелатонін може полегшити вторинне безсоння після депресії та біполярного розладу.
Численні розлади, пов’язані з інтелектуальною дисфункцією, включаючи розлади аутистичного спектра, синдром Ретта та синдром Ангельмана, пов’язані зі зниженням вироблення мелатоніну; отже, добавки мелатоніну можуть покращити сон і стабілізувати циркадні ритми. Відповідно до даних метааналізу досліджень, які включали пацієнтів із безсонням та інтелектуальною недостатністю, мелатонін зменшує час засинання, збільшує загальну тривалість сну та зменшує кількість нічних пробуджень.
За таких нейродегенеративних станів, як хвороба Альцгеймера, хвороба Паркінсона, безсоння – симптом церебральної дисфункції, що є наслідком втрати нейронів. Мелатонін має нейропротекторний ефект, оскільки зменшує окислювальний стрес, захищає цілісність мітохондрій і мінімізує агрегацію токсичних білків.
Декілька подвійних сліпих плацебо-контрольованих досліджень демонструють, що мелатонін (3-5 мг негайного чи 2 мг пролонгованого вивільнення) позитивно впливає на когнітивні функції та розлади сну, пов’язані з хворобою Альцгеймера. Дані випробувань також підтверджують переваги мелатоніну негайного вивільнення в дозах від 3 до 24 мг у пацієнтів із легкими когнітивними порушеннями.
Мелатонін позитивно впливає на розлади сну, пов’язані з хворобою Паркінсона, покращуючи параметри актиграфії та показники Піттсбурзького індексу якості сну. Ці дані отримано з подвійних сліпих плацебо-контрольованих досліджень. Мелатонін демонстрував хорошу переносимість і не спричиняв змін у руховій функції.
Втома – один із найтяжкіших симптомів розсіяного склерозу. Частково це пояснюється поганою якістю сну, про яку повідомляє приблизно половина пацієнтів. У дослідженні хворих із розсіяним склерозом 5 мг мелатоніну покращили якість сну, але не вплинули на втому. В пацієнтів також спостерігався нижчий рівень маркерів запалення.
Хронічний біль, особливо невропатичний, часто пов’язаний з безсонням. Мелатонін може мати знеболювальну дію завдяки своїй дії на рецептори МТ2. У рандомізованих дослідженнях, під час проведення яких пацієнти приймали мелатонін напередодні операції, спостерігався менший післяопераційний біль. Крім того, є дані щодо ефективності мелатоніну за безсоння, спричиненого хронічним болем. У подвійному сліпому плацебо-контрольованому дослідженні хворих з онкологічним болем і безсонням мелатонін негайного вивільнення (3 мг) значно покращив якість сну. Мелатонін (5 мг) із негайним вивільненням також покращував якість сну та зменшував інтенсивність болю в жінок із міофасціальним болем у скронево-нижньощелепному суглобі.
Отже, наявні дані свідчать про те, що мелатонін може покращувати якість сну в пацієнтів із супутнім безсонням, а також забезпечувати додаткові переваги для основного захворювання.
Захворювання, пов’язані з безсонням
Безсоння підвищує ризик артеріальної гіпертензії. Фрагментація сну запобігає фізіологічному зниженню артеріального тиску (АТ), яке відбувається під час нічного сну. Згідно з деякими дослідженнями, це є потужнішим предиктором ризику серцево-судинних захворювань, ніж денні показники АТ. Деякі антигіпертензивні препарати, як-от β-блокатори та блокатори кальцієвих каналів, зменшують вироблення мелатоніну.
Метааналіз 7 рандомізованих досліджень продемонстрував, що 2-3 мг мелатоніну пролонгованої дії значно знижують нічний систолічний і діастолічний АТ. Ефект не спостерігався в разі застосування препаратів із негайним вивільненням. Мелатонін не змінював денних значень АТ.
Існує зв’язок між розладами сну та ризиком діабету і метаболічного синдрому. Пацієнти із цукровим діабетом (ЦД), особливо з полінейропатією, мають знижене продукування мелатоніну, що підвищує імовірність безсоння. Мелатонін безпосередньо впливає на β-клітини підшлункової залози, а також модулює чутливість до інсуліну в гепатоцитах.
У відкритому дослідженні мелатонін пролонгованої дії покращив сон у пацієнтів із ЦД 2 типу; у віддаленій перспективі препарат також мав позитивний вплив на рівень глікозильованого гемоглобіну.
Результати інших випробувань свідчать про зниження рівня маркерів запалення, пов’язаних із метаболічним синдромом.
Отже, мелатонін не лише покращує якість сну, а й забезпечує додаткові переваги, покращуючи стан при супутніх захворюваннях, пов’язаних із хронічним безсонням, як-от нічна артеріальна гіпертензія, ЦД або метаболічний синдром.
Розлади циркадного ритму
Американською академією медицини сну (American Academy of Sleep Medicine, AASM) опубліковано клінічну практичну настанову з лікування розладів циркадного ритму та безсоння (2015). З того часу жодних істотних змін у лікуванні цих розладів внесено не було.
Рекомендації AASM щодо використання мелатоніну в пацієнтів із порушеннями циркадного ритму
1. Синдром розширеної фази сну. Пацієнти засинають і прокидаються на декілька годин раніше бажаного чи необхідного часу, мають сонливість пізно ввечері та спонтанно прокидаються рано вранці. Мелатонін та агоністи мелатоніну таким пацієнтам не рекомендуються.
2. Синдром уповільненої фази сну. Пацієнти скаржаться на труднощі засинання і пробудження в бажаний час:
- у дорослих. Виявлено, що мелатонін зменшує час засинання, але не збільшує загальної тривалості сну та не покращує напруження протягом ночі. Рівень рекомендацій мелатоніну в таких ситуаціях є низьким, враховуючи обмежені докази щодо його використання;
- в дітей та підлітків без супутніх захворювань. Згідно з дослідженнями, доза 0,15 мг/кг мелатоніну дозволяє досягти найкращих результатів, скорочуючи затримку сну на 43 хв;
- у дітей та підлітків із психічними розладами. Результати досліджень, під час проведення яких хворі отримували 3-5 мг мелатоніну негайного вивільнення між 18:00 і 19:00 протягом 4 тиж, свідчать про те, що час настання сну прискорюється.
3. Вільний циркадний ритм – це розлад, за якого цикл сну не відповідає 24-годинному циклу, а зазвичай триває довше. Це відбувається через відсутність синхронізації між СХЯ і циклом світло-темрява. Більшість хворих із цим розладом повністю сліпі. Результати досліджень свідчать, що мелатонін (у дозі від 0,5 до 10 мг; пацієнти приймали його за 1 год до сну чи у встановлений час – 21:00) є ефективним для лікування цього розладу.
4. Нерегулярний ритм сну та бадьорості. Пацієнти зазвичай мають хаотичний, непередбачуваний режим, можуть мати безсоння та сонливість у різний час доби, часто спостерігається дрімота:
- в людей похилого віку з деменцією. AASM не рекомендовано мелатонін таким хворим, оскільки він може мати більше ризиків, аніж користі, впливаючи на настрій і денну активність;
- у дітей і підлітків із неврологічними розладами. Рівень рекомендацій щодо лікування мелатоніном є низьким, а рівень доказовості – помірним.
Отже, мелатонін може бути рекомендований для лікування синдрому сповільненої фази сну, нерегулярного ритму сну та бадьорості в дітей і підлітків із неврологічними розладами, а також вільного циркадного ритму в дорослих.
Висновки
Завдяки значній ролі в регуляції циклу сон-бадьорість мелатонін є потенційно корисним у лікуванні безсоння та розладів фаз сну. Наявні дані підтверджують його ефективність як при первинному безсонні, так і при безсонні, пов’язаному з іншими неврологічними захворюваннями, особливо в осіб віком >55 років. Окрім того, мелатонін демонструє відмінну переносимість.
Варто підкреслити, що мелатонін – фармакологічний агент, а не харчова добавка, тому його слід призначати з обережністю для забезпечення безпеки пацієнтів.
Від редакції
На фармацевтичному ринку України представлено багато препаратів мелатоніну у вигляді дієтичних добавок від різних виробників. Утім, якщо препарат чинить вплив на весь організм, то цей препарат має бути надійним і добре перевіреним. Із 1998 року в Україні наявний вітчизняний лікарський засіб Віта-мелатонін, який має доведену ефективність і безпечність.
Стаття друкується в скороченні.
Poza J.J., Pujol M., Ortega-Albás J.J., Romero O., Melatonin in sleep disorders, Neurología (English Edition), Volume 37, Issue 7, 2022, Pages 575-585, ISSN 2173-5808, https://doi.org/10.1016/j.nrleng.2018.08.004.
Адаптований переклад з англ. Олени Костюк
Медична газета «Здоров’я України 21 сторіччя» № 8 (544), 2023 р
