15 грудня, 2025
Антибіотикорезистентність та фітотерапія із доведеною ефективністю: нові стратегії при респіраторних інфекціях
Попович В.І.
Гострий риносинусит (ГРС) і гострий тонзиліт (ГТ) є найчастішими захворюваннями людини, особливо в дитячому віці, котрі, крім дискомфорту та зниження якості життя пацієнта, мають велике соціальне й економічне значення. Саме ця група захворювань – одна із провідних причин значної кількості днів пропусків занять у школі серед дітей та візитів до лікаря. ГРС, ГТ у більшості випадків мають вірусне походження, за якого вірусна інфекція запускає запальний каскад у контексті звичайної застуди.
Гострий вірусний РС (ГВРС), або застуда, має дуже високі показники захворюваності – від 2 до 5 епізодів на людину на рік. У дітей ця захворюваність є у 4 рази вищою й однією з основних причин консультацій первинної медичної допомоги. Гострий поствірусний РС (ГПВРС) менш поширений. У нещодавньому дослідженні було встановлено, що захворюваність становить 18,8 епізоду на 1000 жителів на рік. Гострий бактеріальний РС (ГБРС) розвивається в рідкісних випадках: тільки у 0,5-2% від усіх ГВРС цей запальний стан може бути зумовлений бактеріальною інфекцією. ГТ виникає у всіх вікових групах, але частіше у віці від 5 до 15 років і становить ≈5% усіх візитів до лікаря. Гострий бактеріальний тонзиліт виникає в імунокомпетентних дітей у 20-30% випадків, у дорослих – у 5-15% випадків, а основна його причина – β-гемолітичний стрептокок групи А.
Найскладнішим питанням клінічної практики є правильна діагностика бактеріального ГРС або ГТ. На сьогодні не існує стандартного параметра для диференційної діагностики між бактеріальними ГРС і ГТ та їхніми небактеріальними формами. Для комплексної диференціації вірусної та бактеріальної етіології пропонуються критерії, що оцінюють наявність або відсутність низки анамнестичних даних і клінічних симптомів. EPOS (2020) визначає ГБРС за наявності ≥3 із таких 5 критеріїв: погіршення симптомів після початкового поліпшення, гіпертермія >38 °C, виражена локальна болючість та виділення (переважно гнійні) з носа, а також підвищення СРБ/ШОЕ. В рекомендаціях щодо тонзиліту для стратифікації пацієнтів із відсутністю потреби в призначенні антибактеріальної терапії рекомендують застосовувати бальну оцінку (щонайбільше 5 балів) згідно зі шкалою McIsaac, причому важливими є оцінка від 3 до 5 балів і верифікація стрептокока за допомогою бактеріологічного дослідження або експрес-тестування.
У всіх клінічних рекомендаціях наведено одностайну думку: в звичайних ситуаціях немає потреби використання додаткових діагностичних інструментів для диференційної діагностики вірусних та бактеріальних процесів, а рекомендований раніше аналіз крові для визначення СРБ/ШОЕ не зумовив зменшення надмірного призначення антибіотиків. У реальному житті диференційна діагностика з надмірним використанням діагностичних методів часто спричиняє гіпердіагностику, що, своєю чергою, зумовлює раннє і непотрібне призначення антибіотиків.
Надмірне призначення антибіотиків і пов’язані з цим проблеми
Згідно з даними літератури, необґрунтована антибактеріальна терапія призначається від 54 до 77% випадків ГРС і ГТ. В Україні згідно з аналітичними дослідженнями при ГРС педіатри призначають антибіотики в 53% випадків, лікарі загальної практики – в 32% випадків, отоларингологи – в 77% випадків. За наявності ГТ антибіотики призначаються в 53% випадків педіатрами, в 72% випадків – лікарями загальної практики, а в 64% випадків – отоларингологами.
Невиправдане призначення антибіотиків є однією з основних причин глобальної проблеми антибіотикорезистентності, оскільки, згідно з даними Всесвітньої організації охорони здоров’я, неадекватна терапія з використанням антибіотиків у світі призначається в середньому в 50% випадків. Окрім глобальної проблеми антибактеріальної резистентності, яка спричинила в 2019 році ≈1,27 млн смертей у всьому світі, необґрунтоване призначення антибіотиків може бути шкідливим і для конкретного пацієнта. Необґрунтоване призначення антибіотиків при вірусних тонзилітах, зокрема асоційованих із вірусом Епштейна – Барр, пов’язане з високою частотою тяжких генералізованих висипів з ураженням кінцівок, а саме з амоксицилін-асоційованою екзантемою. Антибактеріальна терапія, навіть за показаннями, зумовлює довготривалі зміни бактеріального мікробіому організму, тому здатна порушувати симбіоз між мікробіотою та макроорганізмом. За результатами досліджень продемонстровано виражені зміни шлунково-кишкової мікробіоти не лише через 7 днів, а і через 11 тиж після відміни антибіотиків, що свідчить про довготривале ушкодження мікробіому. Через 11 тиж мікробний склад хоча і змінюється порівняно із 7-м днем, але не повертається до початкового рівня, а потенційно корисні види мікроорганізмів, як-от Akkermansia muciniphila, не з’являються знову, навіть при тривалому спостереженні. Результати останніх досліджень демонструють, що мікробні спільноти, розташовані на епітеліальних поверхнях верхніх дихальних шляхів, є ключовим фактором у підтримці здорового мікросередовища, впливаючи як на стійкість до патогенів, так і на імунологічні реакції. Мікробіологічне дослідження здорових осіб показує, що основу нормального респіраторного мікробіому носоглотки становлять коменсальні мікроорганізми: анаероби (Lactobacillus spp., Bifidobacterium spp.) та аероби (Streptococcus salivarius, Streptococcus viridans), які виявляються на високому популяційному рівні (табл.).
|
Таблиця. Характеристика мікробіому носоглотки у здорових осіб і хворих на ХНФ |
||||
|
Популяційний рівень мікроорганізмів (КУО/мл) |
||||
|
мікроорганізми |
контроль |
після лікування антибіотиками |
відновлення мікробіому після лікування Імупретом |
|
|
Коменсальна флора |
Lactobacillus spp. |
7,75±0,20* |
4,88±0,06* |
6,94±0,17 |
|
Bifidobacterium spp. |
5,72±0,18* |
4,11±0,13* |
5,24±0,17 |
|
|
Streptococcus salivarius |
6,78±0,32* |
4,54±0,2* |
6,87±0,19 |
|
|
Streptococcus viridans |
2,58±0,06* |
3,47±0,06* |
2,47±0,07 |
|
|
Умовно-патогенна флора |
Staphylococcus aureus |
- |
4,51±0,12* |
2,76±0,10** |
|
Staphylococcus epidermidis |
- |
5,27±0,16* |
2,70±0,08** |
|
|
Streptococcus pyogenes |
- |
5,66±0,14 |
3,01±0,06** |
|
|
Escherichia coli |
- |
3,45±0,12* |
- |
|
|
Патогенна флора |
Streptococcus pneumoniae |
- |
3,86±0,07* |
- |
|
Haemophilus influenzae |
- |
3,99±0,01* |
- |
|
|
Pseudomonas aeruginosa |
- |
4,56±0,25* |
- |
|
|
Klebsiella pneumoniae |
- |
4,86±0,13* |
- |
|
|
Грибкова флора |
Гриби Candida |
- |
2,89±0,19* |
- |
|
Примітки: * статистично значуща різниця з контролем; ** статистично значуща різниця між групами. |
||||
У пацієнтів із хронічним рецидивуючим назофарингітом після декількох курсів антибактеріальної терапії в анамнезі відбуваються суттєві зміни респіраторного мікробіому: зниження популяційного рівня коменсальних мікроорганізмів; на цьому тлі відбувається колонізація умовно-патогенними (Staphylococcus aureus, Staphylococcus epidermidis, Escherichia coli, Streptococcus pyogenes) і патогенними видами бактерій (Streptococcus pneumoniae, Haemophilus influenzae, Pseudomonas aeruginosa, Klebsiella pneumoniae) в асоціації з грибами роду Candida. Зміни в оральній, респіраторній, шкірній, урогенітальній, вагінальній або шлунково-кишковій мікробіоті можуть мати потенційно небезпечні ефекти, зокрема сенсибілізацію, захворювання пародонту та карієс у дітей, розвиток опортуністичних інфекцій, вагінального кандидозу, активацію канцерогенезу тощо. На сьогодні виокремлено групу захворювань, спричинених антибіотиками.
Порушений мікробний спектр орального та респіраторного мікробіому забезпечує порушення колонізаційної резистентності та підтримує млявий персистуючий запальний процес із формуванням біоплівок. Біоплівки підвищують стійкість до антибіотиків та антиімунні властивості бактерій у десятки разів, що створює умови для прогресування запалення і його персистенції, а також сприяє частому його рецидивуванню. Результати дослідження демонструють, що порушення нормального складу мікробіому носоглотки, пов’язане із формуванням біоплівок, асоціюється зі схильністю до гострих респіраторних захворювань та формуванням хронічних захворювань верхніх дихальних шляхів.
З огляду на актуальність проблеми проведено низку досліджень для визначення мотивації надмірного призначення антибіотиків серед лікарів. Виявлено, що лікарі, які займаються лікуванням гострих респіраторних інфекцій в амбулаторних умовах, добре знають про використання антибіотиків і резистентність до них та демонструють хороше ставлення до відповідального застосування антибіотиків. Водночас відсоток неналежних призначень є дуже високим. Проводилися додаткові дослідження для вивчення факторів невідповідної практики призначення антибіотиків і недотримання рекомендацій. Визначено, що основними мотивами були тиск на лікаря внаслідок недостатньої обізнаності пацієнтів або їхніх батьків про антибіотики, очікування хворих щодо антибіотиків, клінічна невизначеність стосовно диференціації бактеріальних та небактеріальних процесів, недостатня впевненість лікаря, побоювання виникнення ускладнень, відсутність інформативних тестів, звернення до лікаря із придбаним антибіотиком унаслідок вільного доступу в аптеках, тиск, спричинений робочим навантаженням, а також неадекватна медична підготовка.
Щоб допомогти зменшити неналежне використання антибіотиків при респіраторних інфекціях, в опублікованих дослідженнях підкреслено важливість стратегій, котрі, як доведено, зменшують таке неналежне призначення. Вони включають належно спрямовані багатогранні освітні заходи, освітні кампанії у ЗМІ, спрямовані на медичних працівників і громадськість, медичне тестування та використання тактики відтермінованого призначення антибіотиків.
Тактика відтермінованого призначення антибіотиків і можливості фітопрепаратів у її реалізації
Суть тактики відтермінованого призначення: фахівець припускає, що негайне призначення антибіотика не є необхідним, очікуючи, що симптоми будуть усунуті без антибактеріальної терапії, але залишає можливість призначення за невідповідності стану пацієнта критеріям позитивної динаміки. Пацієнти та лікарі можуть бути схильнішими погодитися з таким курсом лікування порівняно з негайним призначенням або відсутністю призначень антибіотиків у хворих із респіраторними інфекціями.
Відтерміноване призначення антибіотиків показує практично аналогічний рівень задоволеності пацієнта лікуванням порівняно із призначенням його на 1-му візиті (86 проти 91%). Ця технологія дозволила знизити частоту антибактеріальної терапії до 31% і не зумовлює збільшення кількості ускладнень.
Основна умова можливості реалізації стратегії відтермінованого призначення антибіотиків – призначення лікування з доведеною ефективністю, оскільки очікування призначення антибіотиків є найвищими в пацієнтів із низькою ефективністю лікування, особливо в перші дні. Згідно з наявними рекомендаціями, симптоматична фармакотерапія ГРС і ГТ передбачає призначення стероїдних та нестероїдних протизапальних (НПЗП) або жарознижувальних препаратів. Однак зазначені симптоматичні засоби не охоплюють усього спектра патогенетичних механізмів ані ГРС, ані ГТ, а призначення популярних препаратів, як-от антигістамінні/гомеопатичні засоби, дієтичні добавки тощо, при гострих респіраторних інфекціях не є обґрунтованим, оскільки їхня користь або не доведена, або вони рекомендуються як засоби для дієтичної корекції раціону харчування. Отже, виникає необхідність у використанні препаратів із комплексною дією на основні ланки патогенезу та з доведеною ефективністю.
Лікарські засоби на основі рослинних екстрактів демонструють позитивне співвідношення «користь/ризик»; у контексті зловживання антибіотиками деякі фітопрепарати є багатообіцяльною альтернативою звичайним методам лікування, тому за 8-річний період між EPOS 2012 та EPOS 2020 перелік препаратів із доведеною ефективністю для лікування ГРС розширився саме за рахунок фітопрепаратів. Було оцінено низку рослинних продуктів для лікування ГРС у рандомізованих клінічних дослідженнях. Так, при вірусному РС рекомендуються такі рослинні препарати, як BNO 1016 (Синупрет® екстракт), цинеол (евкаліптова олія) та Andrographis paniculata SHA‑10 (в Україні як лікарський засіб не зареєстрований). За наявності післявірусного РС рекомендуються BNO 1016 (Синупрет® екстракт), Pelargonium sidoides і миртол. Суттєвим недоліком використання більшості зазначених препаратів є відсутність універсального впливу на патогенез ГРС, тому вони показані при визначених нозологічних одиницях: тільки вірусному чи післявірусному РС. Це значно утруднює призначення кращої медичної терапії (appropriate medical therapy), оскільки в умовах реальної практики доволі складно провести диференційну діагностику між гострим вірусним, післявірусним і бактеріальним РС.
Отже, із вивчених фітопрепаратів тільки BNO 1016 (Синупрет® екстракт) показаний для лікування ГВРС та післявірусного РС із 1-го дня захворювання; це єдиний рослинний продукт, для якого доступні докази добре спланованих рандомізованих контрольованих досліджень з достатньою потужністю. Вони виявляються такими самими сильними, як і для синтетичних засобів лікування, як-от мометазону фуроату.
Згідно з результатами досліджень, 28% лікарів при запальних захворюваннях глотки призначають фітотерапію. В контексті цільового впливу на зменшення клінічних проявів ГТ у рамках альтернативи необґрунтованій антибактеріальній терапії застосування фітопрепаратів також могло би бути цікавим. Найвивченішими в цьому сенсі є препарати ехінацеї та Pelargonium sidoides. Однак рандомізовані дослідження не довели їхньої ефективності в пацієнтів із ГТ. У цьому контексті використання фітонірингового препарату BNO 1030 (Імупрет®) для лікування ГТ є обґрунтованим, оскільки для нього доступні докази добре спланованих рандомізованих контрольованих досліджень з достатньою потужністю.
На відміну від антибіотиків або НПЗП, варіанти лікування сучасними комплексними фітоніринговими препаратами, як-от Синупрет® та Імупрет®, зазвичай не спрямовані на конкретні патогени, хоча вони і демонструють противірусну й помірну антибактеріальну активність. Найімовірніше, їхня ефективність базується на багатоцільовому підході зі впливом на основні патогенетичні механізми захворювання.
Дослідженнями показано, що при призначенні Синупрету з 1-го дня в пацієнтів із ГВРС його трансформація в післявірусний зменшується на 79,5%, а в бактеріальний РС – на 58,7% (рис. 1). Аналогічно призначення Синупрету з 1-го дня лікування пацієнтам із ГПВРС зменшує його трансформацію в бактеріальний на 29,3%.
Рис. 1. Ефективність Синупрету при лікуванні ГРС
Рандомізовані клінічні дослідження показали, що додаткове використання фітонірингового препарату BNO 1030 (Імупрет®) для лікування ГТ значно зменшує клінічні симптоми тонзиліту, забезпечує достовірні відмінності у вираженості клінічних симптомів із 3-го дня лікування (рис. 2). Із 6-го дня пацієнти в групі прийому препарату Імупрет® не мали потреби у використанні НПЗП для усунення гіпертермії та болю в горлі. Зазначені пацієнти на 6-й день лікування демонстрували таку вираженість симптомів, як і хворі контрольної групи лише на 10-й день. Отже, використання препарату Імупрет® забезпечує «терапевтичний виграш» у 4 дні при 10-денному лікуванні ГТ.
Рис. 2. Ефективність Імупрету при лікуванні ГТ
Одна із найсучасніших і найжиттєвіших стратегій щодо скорочення кількості необґрунтованих призначень антибіотиків – їхнє відтерміноване призначення. З погляду стратегії відтермінованого призначення антибіотиків стартове лікування має характеризуватися високою ефективністю, особливо в перші дні після його призначення. За недостатньої ефективності стартової терапії під час повторного огляду (зазвичай на 3-й день лікування) виникає необхідність призначення антибактеріальних препаратів. Проведені дослідження демонструють, що використання фітонірингових препаратів Синупрет® та Імупрет® має доведений терапевтичний ефект уже в перші дні лікування. Саме тому метою подальших досліджень була оцінка ефективності застосування фітонірингових екстрактів Синупрет® та Імупрет® у технології відтермінованого призначення антибіотиків у пацієнтів із ГРС і тонзилітом.
Показано, що в умовах контрольованого дослідження необхідність призначення антибіотиків за відтермінованою методикою в пацієнтів зі стандартним лікуванням ГРС спостерігалася у 8,26% випадків, а в хворих, котрі приймали Синупрет®, – у 3,4% випадків (рис. 3).
Рис. 3. Ефективність Синупрету при відтермінованому призначенні антибіотиків у пацієнтів із ГРС
Така частота призначень загалом відповідає реальним даним стосовно поширеності бактеріального РС. Згідно з ретроспективним аналізом результатів лікування 15 000 пацієнтів із ГРС із використанням Синупрету в умовах реальної клінічної практики, необхідність призначення антибіотиків становила 2,1%, що також відповідає науковим даним щодо поширеності ГБРС. Водночас, згідно з даними літератури, в Україні при ГРС педіатри призначають антибіотики в 53% випадків, лікарі загальної практики – в 32% випадків, отоларингологи – в 77% випадків. Отже, застосування Синупрету в стратегії відтермінованого призначення антибіотиків у пацієнтів із ГРС дозволяє зменшити обґрунтоване призначення антибактеріальних препаратів у 1,81 та 15,5 раза порівняно зі статистичними даними (із 53 до 3,4%).
Рандомізоване дослідження ефективності Імупрету (порівняно зі стандартною терапією) згідно із клінічними рекомендаціями в межах тактики відтермінованого призначення антибіотиків проводилося в пацієнтів із тяжким ГТ (4-5 балів відповідно до оціночної шкали Mclsaac). В умовах контрольованого дослідження показано, що антибіотики за технологією відтермінованого призначення застосовувалися в 23,46% пацієнтів, які отримували стандартну терапію згідно із клінічними рекомендаціями (14,28% на 3-й день лікування і 9,18% – на 5-й день лікування) (рис. 4).
Рис. 4. Ефективність Імупрету при відтермінованому призначенні антибіотиків у пацієнтів із ГТ
Кількість призначень відповідає поширеності бактеріального тонзиліту згідно із сучасними епідеміологічними дослідженнями. В пацієнтів із додатковим призначенням Імупрету антибактеріальна терапія призначена 10,12% пацієнтів (6,06% на 3-й день лікування і 4,04% – на 5-й день лікування). Отже, важливий висновок проведеного дослідження полягає у тому, що в умовах контрольованого дослідження застосування Імупрету в пацієнтів із тяжким ГТ на 43,7%, або у 2,3 раза, знижує необхідність призначення антибактеріальної терапії за використання технології відтермінованого призначення антибіотиків порівняно з пацієнтами, що отримують стандартне лікування. Водночас в Україні при ГТ антибіотики призначаються в 53% випадків серед педіатрів, у 72% випадків серед лікарів загальної практики, в 64% випадків серед отоларингологів. Отримані результати демонструють зниження в 11 разів кількості призначуваних антибіотиків порівняно із середньостатистичним рівнем їхнього призначення серед лікарів загальної практики. Отже, застосування Імупрету в стратегії відтермінованого призначення антибіотиків у пацієнтів із ГТ дозволяє зменшити обґрунтоване призначення антибактеріальних препаратів у 2,3 та 11 разів порівняно зі статистичними даними.
Як відомо, антибактеріальна терапія зумовлює довготривалі зміни бактеріального мікробіому. Саме тому проведено вивчення впливу фітонірингових препаратів Синупрет® та Імупрет® на зміни мікробіому, оскільки збереження мікробіоти відповідає стратегії раціонального застосування антибіотиків. В експериментальному дослідженні показано, що бактеріальний склад кишечнику лабораторних мишей, які отримували BNO 1011 (Синупрет®), показав високу схожість з нелікованими мишами, що свідчить про відсутність впливу на мікробіом.
У клінічному дослідженні ефективності Імупрету при хронічному назофарингіті показано, що використання фітонірингового препарату в пацієнтів після неодноразових призначень антибактеріальної терапії сприяє нормалізації складу міробіому носоглотки. Мікробіологічно визначалося достовірне (практично до нормальних показників) збільшення рівня коменсальної флори: Lactobacillus spp., Bifidobacterium spp., Streptococcus salivarius, Streptococcus viridans. Також на тлі лікування спостерігалося статистично значуще зниження Streptococcus pyogenes та інших представників умовно-патогенної мікрофлори: Staphylococcus aureus, Staphylococcus epidermidis. Була відсутня колонізація Escherichia coli та патогенними бактеріями Streptococcus pneumoniae, Haemophilus influenzae, Pseudomonas aeruginosa, Klebsiella pneumoniae, а також грибами Candida. Покращення характеристик респіраторного мікробіому асоціюється з поліпшенням клінічної симптоматики.
Отже, дослідження із фітоніринговими препаратами Синупрет® та Імупрет® демонструють, що лікування фітопрепаратами є ефективним у зменшенні симптомів ГРС і ГТ, що надає можливість зменшити призначення пацієнтам антибіотиків, водночас забезпечуючи сприятливі профілі мікробіологічної безпеки. Зазначені дослідження спричинили визнання рослинних лікарських засобів в офіційних рекомендаціях щодо РС.
Висновки
Актуальною проблемою залишається надмірне та неправильне використання антибіотиків. Важливою проблемою є розвиток антимікробної резистентності. Антибіотики можуть спричинити шкідливі зміни в мікробіоті та макроорганізмі з подальшим негативним впливом на здоров’я, який може тривати довше й бути тяжчим за саме захворювання, для лікування якого антибіотик був призначений. У більшості випадків ГРС і ГТ антибіотики можна вважати надмірним лікуванням, оскільки при вірусних інфекціях вони абсолютно недоречні. Неадекватне застосування антибіотиків може бути згубним, особливо в дітей, оскільки вплив антибіотиків на макроорганізм і мікробіоту може сприяти проявам захворювань у дорослому віці. Крім того, часті медичні консультації, також пов’язані з більшим призначенням антибіотиків, можуть відволікати ресурси від лікування потенційно серйозніших захворювань.
Рослинні екстракти з доведеною ефективністю на сьогодні можна розглядати як альтернативу антибіотикам для лікування респіраторних інфекцій. Дані показують, що рослинні лікарські засоби забезпечують ефективність і мають сприятливий профіль безпеки. Однак лікарські засоби рослинного походження не можуть замінити антибіотики в усіх випадках, тому відтерміноване призначення антибіотиків зі стартовим лікуванням фітопрепаратами є корисним для зменшення надмірного та необґрунтованого призначення антибіотиків.
Отже, в літературі існує консенсус щодо стратегій, котрі, як доведено, зменшують споживання антибіотиків при гострих інфекціях дихальних шляхів. Широке впровадження цих стратегій у медичній практиці є обов’язковим. Украй важливо підвищити знання й обізнаність, а також забезпечити відповідну підготовку та комунікаційні стратегії серед лікарів, щоб запобігти надмірному і необґрунтованому використанню антибіотиків. Тоді як обізнаність про ефективне використання антибіотиків зростає, формування ширшого розуміння відповідального використання антибіотиків і застосування фітопрепаратів у рутинній практиці залишається важливим, щоб зменшити ризик побічних ефектів та резистентності до антибіотиків, а також сприяти свідомішому вибору лікування запальних захворювань верхніх дихальних шляхів.
Загалом цей огляд має підкреслити внесок фітопрепаратів в ефективність лікування ГРС і ГТ та скорочення необґрунтованого призначення антибіотиків.
Медична газета «Здоров’я України 21 сторіччя» № 19/1 (606), 2025 р
