7 лютого, 2025

Диклофенак натрію: ефективна та безпечна складова мультимодальної аналгезії в урологічній практиці

Адекватний контроль гострого післяопераційного болю є одним із наріжних каменів у досягненні швидкого післяопераційного відновлення. Больовий синдром, який виникає внаслідок перенесеного хірургічного втручання на передміхуровій залозі (ПЗ) або сечовому міхурі, вимагає невідкладної аналгезії з використанням ефективного та безпечного препарату, який не викликає серйозних побічних явищ. Диклофенак успішно використовується для профілактики та лікування післяопераційного болю як компонент мультимодальної аналгезії, а також при проведенні трансректальної та трансперинеальної біопсії простати.
Ключові слова: передміхурова залоза, синдром післяопераційного тазового болю, мультимодальна аналгезія, біопсія, трансуретральна резекція простати, трансректальне ультразвукове дослідження простати, нестероїдні протизапальні препарати, диклофенак натрію.

Больовий синдром при оперативних втручаннях на ПЗ

Сильний гострий біль залишається головною проблемою, пов’язаною з хірургічними втручаннями. За даними національного опитування, проведеного у США, гострий біль після операцій турбує близько 80% пацієнтів, при цьому 86% із них відмічали помірний, сильний або дуже сильний біль, який був більш вираженим після виписки з лікарні, ніж до госпіталізації [1]. В обсерваційному когортному дослідженні Artus et al. (2014) оцінювалися основні фактори ризику виникнення синдрому післяопераційного тазового болю (СПТБ) після урологічних втручань. За повідомленнями авторів, СПТБ спостерігався у майже чверті пацієнтів (24%), серед яких 36% повідомили про невропатичний біль. Двома незалежними факторами ризику, пов’язаними із СПТБ, були передопераційний біль і післяопераційний прийом опіоїдів [2]. За даними метааналізу Wroclawski et al. (2021), до якого увійшли 62 дослідження, абляція ПЗ зазвичай асоціюється з більшою частотою виникнення СПТБ порівняно з енуклеацією та трансуретральною резекцією простати (ТУРП). Найчастіше у пацієнтів спостерігалися біль при сечовипусканні, біль у животі та іритативні симптоми [3].

Опіоїд-зберігаюча стратегія знеболення при урологічних хірургічних втручаннях: роль НПЗП

У 2021 році Американська асоціація урології (AUA) розробила стратегії для зменшення післяопераційного призначення опіоїдів в урологічній практиці [4]. Застосування опіоїдів зазвичай пов’язане з такими побічними ефектами, як нудота, блювання, затримка сечі або закреп [5]. Однак існують більш серйозні ускладнення, зокрема седація, пригнічення дихання або кишкова непрохідність, які можуть становити загрозу для життя. Встановлено, що частота виникнення пригнічення дихання після великої операції при призначенні опіоїдів може сягати 17% [6]. Численні дослідження продемонстрували, що зазвичай пацієнти використовують значно менше таблеток опіоїдних анальгетиків, ніж їм призначили хірурги-урологи [7-11]. Так, висновки ініціативи Orioles показали, що 77% таблеток опіоїдів, призначених після відкритої та роботизованої радикальної простатектомії, залишилися невикористаними [12]. Доведено, що при застосуванні неопіоїдних знеболювальних, таких як ацетамінофен або НПЗП, пацієнти потребують зазвичай лише від чотирьох до десяти опіоїдних таблеток після операції [13-17]. Зрештою, нагальною проблемою є продовження прийому опіоїдів навіть після одужання: за даними Brummet et al. (2017) та Berger et al. (2019), частота постійного вживання опіоїдних анальгетиків після урологічних операцій пацієнтами, які раніше не приймали таких засобів, складає 6% [18, 19]. Welk et al. (2020) встановили, що частка пацієнтів, які не отримували опіоїди при проведенні невеликих урологічних операцій, становила лише 1,4%, що свідчить про необґрунтовано високу поширеність використання опіоїдів у рутинній практиці. Що стосується вазектомії, то середня еквівалентна доза морфіну досягла вражаючих 113 мг – значно вище, ніж потрібно для мінімально інвазивних процедур у загальній хірургії (30 мг) або для радикальної простатектомії (23 мг).

Періопераційна неопіоїдна аналгезія – стратегія, яка дозволяє зменшити потребу в опіоїдах під час оперативних втручань. Учені з Пенсильванії (США) доповіли, що опіоїд-зберігаючий підхід дозволив виписати з лікарні без рецепта на опіоїди 67,7% пацієнтів, 81% із яких було проведено простатектомію, 59% – часткову нефректомію і 44% – радикальну нефректомію [21]. НПЗП здатні зменшувати потребу в опіоїдах у післяопераційному періоді, не поступаючись останнім в анальгетичному ефекті [22-26]. Крім того, НПЗП не асоціюються зі збільшенням частоти нудоти, блювання, пригнічення дихання, порушення психічного стану та кишкової непрохідності після операції, на відміну від наркотичних анальгетиків [27]. Огляд 32 досліджень показав, що застосування НПЗП (за винятком мелоксикаму і піроксикаму) є дієвою опіоїд-зберігаючою стратегією, яка дозволяє зменшити застосування наркотичних анальгетиків у клінічній практиці [28].

НПЗП у терапії періопераційного болю: коли анальгетик є патогенетично обґрунтованим

Періопераційний біль – це складний і багатофакторний симптом, який потребує ефективного контролю. На сьогодні рекомендованим підходом до знеболення хворих урологічного профілю при проведенні оперативних втручань є мультимодальна аналгезія. Завдяки синергізму та адитивному ефекту її компоненти впливають на всі рівні ноцицепції. Висновки систематичного огляду PROSPECT лягли в основу рекомендацій щодо оптимального купірування болю після відкритої та лапароскопічної або роботизованої простатектомії [29]. Системне знеболення має включати ацетамінофен і НПЗП, які призначаються до або під час операції із продовженням застосування в післяопераційному періоді.

Враховуючи патофізіологію післяопераційного ноцицептивного запального болю, призначення НПЗП в урологічній хірургічній практиці є раціональною стратегією. Під час оперативного втручання травмовані запалені тканини виділяють такі речовини, як простагландини, лейкотрієни, брадикінін тощо, які сенсибілізують ноцицептори та індукують первинну й вторинну гіпералгезію. Запалення підвищує збудливість нейронів і викликає розширення рецептивного поля до найближчої неушкодженої тканини – периферичну гіпералгезію [30, 31]. У центральній нервовій системі простагландини також відіграють важливу роль у сенсибілізації нейронів: центрально-генерований простагландин E₂ активує нейрони спинного мозку, а також мікроглію, що сприяє виникненню нейропатичного болю. НПЗП проявляють антиноцицептивні ефекти на всіх рівнях, тобто діють на периферичну нервову систему, спинний і головний мозок, блокуючи рецептори, що селективно зв’язують N-метил-D-аспартат (NMDA-рецептори).

НПЗП продемонстрували ефективність при проведенні ендоскопічних, малоінвазивних і відкритих урологічних втручань [32-35]. Потенційною перевагою препаратів цієї групи є зниження частоти спазмів сечового міхура, зумовлене інгібуванням простагландинів [36, 37], а також зменшення післяопераційного набряку, що прискорює видалення катетера [38, 39].

Варто відзначити високий профіль безпеки НПЗП: незважаючи на їхні властивості пригнічувати фермент циклооксигеназу та сприяти агрегації тромбоцитів [40], частота післяопераційних кровотеч після ТУРП при застосуванні НПЗП є дуже низькою порівняно з наркотичною аналгезією [41-45].

Робоча група з лікування гострого болю Американського товариства анестезіологів (ASA) та Італійське товариство анестезії, аналгезії та інтенсивної терапії (SIAARTI) наголошують на необхідності застосування НПЗП для контролю післяопераційного болю [46, 47]. Згідно з результатами опитування, яке відображає реальну світову практику лікування болю після ТУРП, більшість лікарів (88,7%) схиляються до використання протизапальних засобів, віддаючи перевагу пероральним НПЗП (81,3%), НПЗП у формі супозиторіїв (17,0%) та пероральним кортикостероїдам (17,0%) [48].

Диклофенак як незамінний компонент мультимодальної аналгезії

Раціональне періопераційне знеболення має забезпечувати швидке та ефективне полегшення болю, мати низьку частоту побічних ефектів і мінімальний вплив на основні системи органів. Kara et al. (2010) порівнювали анальгетичну дію й безпеку диклофенаку в ін’єкційній формі (внутрішньом’язово, в/м) із внутрішньовенним (в/в) уведенням парацетамолу після ТУРП [49]. Через 6 год після операції на простаті, виконаної під загальним наркозом, одноразова доза диклофенаку виявилася більш ефективною в полегшенні болю, ніж одноразова в/в інфузія парацетамолу. Відмінності в оцінках болю за візуально-аналоговою шкалою (ВАШ) були значущими через 6 год після операції (p<0,05).

Kol et al. (2014) з’ясували, що застосування диклофенаку в перші дві години після проведення хірургічного втручання, до появи болю, значно зменшувало кількість анальгетиків, використаних у післяопераційні 48 год [50]. Частота болю, який визначався як гострий і виснажливий, була вищою в контрольній групі, ніж у групі диклофенаку, зі статистично значущою різницею (p<0,05). Інше рандомізоване дослідження показало, що в/м введення диклофенаку та інфільтрація рани бупівакаїном під час хірургічного закриття може зменшити споживання трамадолу в пацієнтів, яким була проведена радикальна простатектомія [51]. Китайські автори доповіли, що застосування 100 мг диклофенаку натрію у формі супозиторіїв відразу після плазмової біполярної ТУРП кожні 12 год протягом трьох діб на додаток до перорального прийому доксазозину сприяє значному зменшенню спазму сечового міхура, що покращує результати лікування [52].

Клінічний досвід використання супозиторіїв диклофенаку при біопсії простати

Диклофенак є незамінним компонентом знеболювальної терапії не тільки при проведенні урологічних операцій, а й при виконанні біопсії ПЗ. Вважається, що біль, пов’язаний із біопсією простати, спричинений прямим контактом біопсійної голки зі стромою та капсулою ПЗ, яка добре іннервована [53, 54]. Crundwell et al. (1999) виявили, що 24% пацієнтів, яким було проведено біопсію простати під контролем трансректального ультразвукового дослідження (ТРУЗД), вважали процедуру болісною від помірного до високого ступеня інтенсивності з оцінкою болю за ВАШ >5 балів [55]. Раніше Irani et al. (1997) доповіли, що 19% опитаних чоловіків після біопсії відмовилися б від повторної процедури без анестезії чи знеболення [56]. Добра переносимість біопсії простати під контролем ТРУЗД має вирішальне значення, оскільки повторне дослідження може збільшити ефективність діагностики карциноми ПЗ до 30% [57]. Натомість адекватне знеболення робить біопсію простати безпечною амбулаторною процедурою [58].

Диклофенак діє як місцево, так і системно, пригнічуючи активність медіаторів, які беруть участь у больовій реакції при проведенні біопсії. Препарат швидко всмоктується і досягає максимальної концентрації менш ніж за 40 хв, що забезпечує швидке та потужне знеболення [59]. A. Haq et al. (2004) повідомили, що введення супозиторіїв диклофенаку за 1 год до біопсії простати під контролем ТРУЗД зменшувало дискомфорт і біль, покращуючи переносимість процедури. Пацієнти, які отримували диклофенак, мали значно нижчі показники болю за ВАШ, ніж у групі плацебо (2,8 бала проти 4,9 бала; p<0,001). Подальше обстеження чоловіків (через два тижні) не виявило жодних патологічних змін після біопсії, включаючи інфекцію та кровотечу, в обох групах [60].

За повідомленнями N. Haroon et al. (2015), комбінація диклофенаку у формі супозиторіїв із лідокаїном виявилася ефективною превентивною аналгезією перед біопсією простати під контролем ТРУЗД [61]. Аналогічні результати були отримані Irer et al. (2005), який довів дієвість застосування 100 мг диклофенаку за 1 год до проведення біопсії та 10 мл 2% гелю лідокаїну ректально за 10 хв до початку процедури. Згідно з висновками Senturk et al. (2018), супозиторії диклофенаку можна також використовувати як альтернативу блокаді перипростатичного нерва з лідокаїном під час проведення біопсії ПЗ [63].

За відсутності протипоказань та при добрій переносимості супозиторії є найбільш прийнятним шляхом доставки анальгетика, що забезпечує безпечне та ефективне знеболення при проведенні біопсії трансперинеальним шляхом, якій віддає перевагу Європейська асоціація урології (EAU) [64]. Rajajothi et al. (2022) доповіли, що частка пацієнтів із помірним або сильним болем, яким була проведена операція із трансперинеальним доступом, виявилася значно меншою в групі диклофенаку порівняно з контрольною групою. Жоден із пацієнтів у групі диклофенаку не відмітив сильного болю через 12 год після операції, і жоден не мав таких побічних ефектів, як нудота або блювання. Різниця у тривалості знеболювального ефекту між групами була значущою (р<0,001): у групі диклофенаку показник становив 7,95 год, а в контрольній – 2,30 год.

Супозиторії Диклоберл^®: оптимальний баланс ефективності та безпеки

На фармацевтичному ринку України диклофенак натрію представлений препаратом Диклоберл^® (виробництво компанії «Берлін-Хемі», Німеччина). Результати клінічних досліджень показали, що ректальна форма Диклоберлу має ряд особливостей, які забезпечують ефективність, зручність і прихильність пацієнтів до лікування. Ректальний супозиторій Диклоберл^® всмоктується через 30-60 хв і досягає максимальної концентрації в сироватці крові через 50 хв після введення. При цьому діюча речовина абсорбується зовнішніми гемороїдальними венами (близько 50%), оминаючи печінку і внутрішні гемороїдальні вени. Важливо, що діюча речовина та основа супозиторіїв Диклоберл^® зберігають свою форму при кімнатній температурі й не подразнюють слизову оболонку прямої кишки, а отже, не викликають спорожнення кишечника, дозволяючи диклофенаку повністю абсорбуватись у системний кровоток. Торпедоподібна форма супозиторіїв забезпечує комфортне введення у пряму кишку, підвищуючи тим самим прихильність пацієнтів до лікування. Ректальні супозиторії Диклоберл^® можна комбінувати з іншими лікарськими формами для досягнення максимального знеболювального ефекту.

Численні докази свідчать про ефективність і безпечність диклофенаку як компонента мультимодальної аналгезії при проведенні оперативних втручань та інвазивних методів діагностики в урологічній практиці. Застосування супозиторіїв із диклофенаком забезпечує оптимальне знеболення в післяопераційному періоді й дозволяє пацієнту уникнути дискомфорту під час біопсії ПЗ. Ректальне введення запобігає ушкодженню слизової шлунка та впливу травних ферментів. Біодоступність диклофенаку натрію у формі супозиторіїв становить 126%, а максимальна концентрація діючої речовини у крові досягається вже через 1 год після введення (Диклоберл^® 100 у дозі 50 мг) (Anderson B.J. et al., 2004). Рівномірне й тривале підтримання концентрації активної речовини у крові забезпечує кращий терапевтичний ефект за мінімального ризику небажаних явищ із боку шлунково-кишкового тракту, центральної нервової та серцево-судинної систем.

Підготувала Дарина Чернікова