Сучасне лікування меланоми: де ми перебуваємо?

Стаття у форматі PDF

Від 2010 р. у лікуванні пацієнтів з меланомою були досягнуті значні успіхи. Вони сприяли схваленню регуляторними органами принципово нових методів лікування, таких як імунотерапія антитілами до рецепторів програмованої смерті клітин (PD‑1, пембролізумаб і ніволумаб) та антитілами до антигену 4 цитотоксичних Т-лімфоцитів (CTLA‑4, іпілімумаб). Також було встановлено, що приблизно 40% пацієнтів з меланомою мають мутацію V600 у гені BRAF, яка призводить до конститутивної активації сигнального шляху MAPK. Подвійне інгібування цього шляху, яке досягається завдяки комбінованій терапії інгібіторами BRAF та інгібіторами мітогенактивованих кіназ (MEK), забезпечує високу частоту відповіді на лікування та покращення виживаності у пацієнтів з неоперабельною меланомою та з наявністю вказаної мутації гена BRAF.

Инструкция для медицинского применения МЕКИНИСТ

Инструкция для медицинского применения ТАФИНЛАР

Наразі схвалення Управління з контролю якості харчових продуктів і лікарських препаратів (FDA) США для застосування при неоперабельній меланомі отримали 3 комбінації таргетних препаратів (інгібітори BRAF/MEK): дабрафеніб і траметиніб; вемурафеніб та кобіметиніб; енкорафеніб і бініметиніб. При цьому дабрафеніб і траметиніб також схвалені для застосування з метою ад’ювантної терапії після резекції меланоми III/IV стадії. Для місцевого лікування неоперабельних шкірних, підшкірних і вузлових уражень у пацієнтів з рецидивом меланоми після початкового оперативного втручання FDA також схвалений онколітичний герпес-вірус талімоген лагерпарепвек (T-VEC).

Таргетна терапія та інгібітори контрольних точок імунної відповіді залишаються домінуючими методами лікування меланоми за наявності метастазів та в умовах ад’ювантної терапії. Нові дані клінічних досліджень, котрі зумовили схвалення інгібіторів контрольних точок імунної відповіді та таргетної терапії у пацієнтів з метастатичною меланомою, демонструють очікуваний ефект плато у показнику загальної виживаності (ЗВ) – ​при цьому більшість хворих, у яких досягнута відповідь на лікування, залишаються у фазі ремісії після його завершення. У 2020 р. для застосування при неоперабельній або метастатичній меланомі з наявністю мутації V600 у гені BRAF була схвалена перша потрійна терапія, що включає комбінацію таргетних препаратів (інгібіторів BRAF/MEK) та імунотерапію інгібітором PD‑1 (атезолізумаб, вемурафеніб і кобіметиніб). Оновлені дані продовжують підтримувати застосування в умовах ад’ювантної терапії або інгібіторів PD‑1, або інгібіторів BRAF/MEK.

Однак клінічне рішення про те, коли і в яких умовах починати лікування, ймовірно, буде утруднено у найближчому майбутньому, оскільки з’являється все більше доказів того, що неоад’ювантна терапія також асоціюється з високою безрецидивною виживаністю (БРВ). Вирішальне значення для відповіді на це питання матимуть клінічні дослідження з порівняння ад’ювантного та неоад’ювантного підходів.

Метастатична меланома

Оновлені дані щодо ефективності інгібіторів контрольних точок імунної відповіді

Оновлені дані тривалих клінічних досліджень, у ході яких оцінювали ефективність монотерапії інгібіторами PD‑1 чи інгібіторами CTLA‑4 або ж їх комбінації при неоперабельній метастатичній меланомі, були представлені у рамках наукової програми проведеного у 2020 р. конгресу Американського товариства клінічної онкології (ASCO). Отримані докази надали додаткове підтвердження сприятливого впливу та безпеки цих препаратів. Так, результати дослідження III фази KEYNOTE‑006, в якому оцінювали 2 різні режими дозування пембролізумабу (10 мг/кг маси тіла в/в 1 раз на 2 тижні або 1 раз на 3 тижні) порівняно з іпілімумабом (3 мг/кг), підкреслили, що обидва режими застосування пембролізумабу характеризувалися вищою ЗВ порівняно з монотерапією іпілімумабом (3-річне подальше спостереження після 2 років лікування). При цьому всі пацієнти, які досягли повної відповіді (ПВ), залишалися живими через 5 років [1]. Медіана ЗВ склала 38,7 міс у пацієнтів, які отримували пембролізумаб як першу лінію терапії, 23,5 міс – ​як другу лінію. На тлі лікування іпілімумабом медіана ЗВ дорівнювала 17,1 міс при його застосуванні як препарату першої лінії та 13,6 міс – ​як препарату другої лінії [1].

Значний інтерес становить раннє виявлення пацієнтів, у яких не досягається відповідь на терапію інгібіторами контрольних точок імунної відповіді, зокрема, за допомогою серологічних маркерів [6]. Це може уможливити раніший перехід до застосування інших видів терапії та обмежити ризики, пов’язані з токсичністю лікування. Реальні дані з оцінювання виживаності у пацієнтів з меланомою для порівняння першої та другої ліній терапії свідчать про те, що при застосуванні як другої та подальших ліній терапії подвійне інгібування BRAF та MEK має перевагу над монотерапією PD‑1 протягом перших 3 років [7].

Таргетна терапія

Що стосується терапії, мішенню для якої є мутації гена BRAF, то оновлення даних дослідження COLUMBUS (медіана періоду подальшого спостереження за пацієнтами усіх груп – ​5 років) дало змогу виявити: у групі застосування комбінації енкорафенібу та бініметинібу медіана ЗВ складала 33,6 міс порівняно лише з 23,5 та 16,9 міс у групах монотерапії енкорафенібом та вемурафенібом відповідно. Ці дані підтверджують доцільність подвійної блокади сигнального шляху МАРК на відміну від інгібування лише BRAF [8].

Враховуючи відсутність даних рандомізованих досліджень, у яких би систематично порівнювався порядок призначення таргетної терапії інгібіторами PD‑1 та BRAF, оптимальна послідовність лікування пацієнтів з меланомою з наявністю мутації V600 у гені BRAF залишається невідомою. Дослідження потрійної терапії з одночасним застосуванням інгібіторів PD‑1/PD-L1 і BRAF та інгібіторів MEK продемонстрували змішані результати. У ході дослідження IMspire150 було рандомізовано 514 пацієнтів із мутацією V600 у гені BRAF, які раніше не отримували лікування та мали неоперабельну меланому III/IV стадії. Їм проводили лікування вемурафенібом та кобіметинібом (V/C) у поєднанні з інгібітором PD-L1 атезолізумабом або ж без нього. Оцінювання первинної кінцевої точки – ​виживаності без прогресування (ВБП) – ​продемонструвало достовірне покращення: при включенні до схеми лікування атезолізумабу різниця склала 4,5 міс (15,1 порівняно з 10,6 міс) [9]. Це сприяло схваленню FDA цієї схеми потрійної терапії для лікування вказаної популяції пацієнтів.

У рамках дослідження II фази IMPemBra через 6 тижнів лікування пембролізумабом пацієнти з поширеною меланомою та експресією BRAF V600E/K були рандомізовані для продовження монотерапії пембролізумабом або ж для його застосування у поєднанні з дабрафенібом і траметинібом (дві когорти переривчастого дозування та когорта безперервного дозування протягом 6 тижнів). На тлі безперервної таргетної терапії частота пов’язаних із лікуванням небажаних явищ (НЯ) 3 ступеня та вище становила 62%, при цьому більшість пацієнтів потребували переривання дозування або припинення терапії (особливо через лихоманку та гепатит). Лише 38% пацієнтів, що отримували комбінацію дабрафенібу та траметинібу (D/T) у режимі безперервного дозування, пройшли все заплановане лікування порівняно із 88% пацієнтів, які приймали D/T у режимі переривчастого дозування 2×1 тиждень, та 63% пацієнтів – ​переривчастого дозування 2×2 тижні. Медіана ВБП у пацієнтів, які отримували монотерапію пембролізумабом, становила 10,6 міс; цей показник недостовірно збільшився до 16,4 та 27,0 міс у пацієнтів, які приймали пембролізумаб у комбінації з короткочасним застосуванням дабрафенібу та траметинібу у режимі переривчастого дозування (p=0,13) [11]. Для підтвердження цих результатів, а також для визначення наявності переваг комбінованого лікування з позиції ЗВ необхідне тривале подальше спостереження за пацієнтами та більш масштабні дослідження.

Рандомізоване дослідження III фази COMBI-i (дабрафеніб + траметиніб ± інгібітор PD‑1 спарталізумаб) продемонструвало високу частоту об’єктивної відповіді (ЧОВ) та ПВ (78 та 44% відповідно) при проведенні потрійної терапії, а також високу частоту стійкої відповіді (2-річна ЗВ – ​74%), у тому числі у пацієнтів з несприятливими прогностичними факторами (ЧОВ у пацієнтів з підвищеним рівнем лактатдегідрогенази – ​67%) [12].

Нові методи лікування, ефективність яких оцінюється на пізніх стадіях досліджень

Попри численні досягнення у фундаментальних дослідженнях, лише незначна кількість нових терапевтичних стратегій наразі демонструє свою успішність у клінічних дослідженнях пізніх стадій. Зокрема, перспективним підходом є застосування ліфіліуцелу – ​терапії метастатичної меланоми аутологічними лімфоцитами, що інфільтрують пухлину, у комбінації з високими дозами інтерлейкіну‑2. Розпочалося вивчення у клінічних дослідженнях ефективності застосування у пацієнтів з меланомою 9-ING‑41 – ​інгібітору серин-треонінової кінази GSK‑3β (у монотерапії або у комбінації з хіміотерапією), CX‑2029 – ​кон’югату антитіл до CD71 з лікарським препаратом, а також ларотректинібу та ентректинібу, що є інгібіторами тропоміозинрецепторної кінази (TRK). У сфері розроблення протиракових вакцин обнадійливі результати були отримані у дослідженні II фази з оцінювання ефективності застосування у пацієнтів з прогресуванням меланоми на тлі терапії інгібіторами контрольних точок ліпосомальної РНК-вакцини. Мішенню останньої є 4 немутантні спільні антигени, асоційовані з пухлиною: MAGE-A3, NY-ESO‑1, тирозиназа, TPTE.

Ад’ювантна терапія

Трирічне спостереження за учасниками дослідження KEYNOTE-054 з оцінювання ефективності пембролізумабу продемонструвало покращення БРВ в усіх підгрупах (стадії IIIA, IIIB та IIIC; PD-L1-позитивні та PD-L1-негативні; з мутацією у гені BRAF та його «диким» типом) [26]. Як засвідчив аналіз даних загальної популяції, 3-річна БРВ у групі лікування пембролізумабом склала 64%, у групі плацебо – ​44%. При цьому у пацієнтів із захворюванням IIIA стадії цей показник дорівнював 81 та 66% відповідно.

П’ятирічний аналіз ад’ювантного лікування дабрафенібом і траметинібом у пацієнтів з резектованою меланомою III стадії з наявністю мутації V600 у гені BRAF підтвердили віддалену перевагу цієї терапії: медіана БРВ у групі комбінації дабрафенібу та траметинібу не була досягнута, у той час як у групі плацебо вона становила 16,1 міс [28]. П’ятирічна БРВ складала 52 та 36% відповідно.

Багатоцентровий аналіз даних 87 пацієнтів з рецидивом меланоми після ад’ювантної таргетної терапії продемонстрував високу частоту відповіді на лікування інгібіторами PD‑1. Це свідчить, що відповідь на подальшу імунотерапію аналогічна такій у пацієнтів, які раніше її не отримували [18]. Однак з точки зору вибору методу ад’ювантної терапії рандомізовані дані, що дали б змогу порівняти застосування комбінації дабрафенібу та траметинібу з інгібіторами PD‑1, залишаються недостатніми. Таким чином, вибір терапії у цих умовах може визначатися профілями токсичності препаратів.

Неоад’ювантна терапія

Досі немає схваленого режиму неоад’ювантної терапії при меланомі. Однак з’являється все більше доказів того, що вона можлива. Існують великі надії щодо потенційного впливу неоад’ювантної терапії на ведення пацієнтів з меланомою, причому не лише на прямі наслідки хірургічного втручання, а й на подальшу ад’ювантну терапію та на лікування пацієнтів після прогресування захворювання.

Меланома нешкірної локалізації

На жаль, меланома слизових оболонок та увеальна меланома характеризуються гіршими показниками відповіді на імунотерапію інгібіторами PD‑1 та інгібіторами CTLA‑4 порівняно з меланомою шкіри.

Висновки

Таким чином, вагомі досягнення у дерматоонкології сприяли тому, що наразі 5-річна виживаність пацієнтів з метастатичною меланомою шкіри складає близько 50%. Оптимальну послідовність використання наявних варіантів терапії у пацієнтів з мутацією гена BRAF ще слід визначити. Крім того, започаткована тенденція лікування пацієнтів на більш ранніх стадіях захворювання, і в цьому контексті ще більш важливого значення набуває аналіз потенційно небезпечних для життя НЯ. Пацієнти з первинною резистентністю до інгібіторів контрольних точок імунної відповіді та складні для лікування підгрупи хворих (такі як пацієнти з меланомою слизових оболонок та увеальною меланомою) все ще потребують інноваційних підходів до лікування для покращення прогнозу захворювання.

Стаття друкується у скороченні. 

Список літератури, що включає 41 джерело, знаходиться в редакції. 

Moreira A., Heinzerling L., Bhardwaj N., Friedlander P. Current Melanoma Treatments: Where Do We Stand? Cancers. 2021; 13: 221. https://doi.org/10.3390/cancers13020221. 

Переклала з англ. Ірина Горобець

Більше матеріалів тут: http://health-ua.com/actual-theme/oncology/42113-aktualna-tema-targetna-terapya-melanomi-z-mutatcyami-BRAF?utm_source=qr-code&utm_medium=AT_oncology_42113_melanomi&utm_campaign=Novartis

Тематичний номер «Онкологія, Гематологія, Хіміотерапія» № 1 (68) 2021 р.