28 березня, 2025
Репродуктивне здоров’я при орфанних захворюваннях: досвід провідних українських фахівців
Проблема репродуктивного консультування та ведення вагітності у пацієнтів з орфанними генетичними захворюваннями набуває дедалі більшої актуальності в сучасній медичній практиці. Це зумовлено суттєвим прогресом у розвитку методів молекулярної діагностики, що відкриває нові можливості для точної верифікації рідкісних захворювань. Провідні фахівці України в межах ІІІ науково-практичної конференції за міжнародної участі «Українська орфанна академія. Лікування та супровід» представили комплексний аналіз сучасних підходів до репродуктивного консультування і медичного супроводу вагітності в жінок із різними типами орфанних захворювань. Особливу увагу було приділено питанням ведення вагітності при фенілкетонурії, лізосомних хворобах накопичення та порушеннях обміну жирних кислот. Експерти обговорили актуальні проблеми преконцепційної підготовки, особливості пренатальної діагностики та профілактики можливих ускладнень у цієї категорії пацієнтів, а також поділилися власним досвідом успішного ведення вагітності при різних типах орфанних патологій.
Директор МБЦ «ГЕНОМ», консультант-генетик вищої категорії, доктор медичних наук Маргарита Іванівна Ніколенко представила системний аналіз сучасних підходів до репродуктивного консультування і ведення вагітності у пацієнток з рідкісними генетичними патологіями.
Питання репродуктивного здоров’я та планування вагітності у пацієнтів з орфанними захворюваннями набуває дедалі більшої актуальності в сучасній медичній практиці. Розвиток методів молекулярної діагностики і вдосконалення підходів до медичного супроводу відкривають нові можливості для цієї категорії пацієнтів та їхніх родин.
На сьогодні відомо про понад 8 тис. генетичних захворювань людини, значну частину з яких становлять орфанні патології. Завдяки стрімкому розвитку лабораторної генетики і вдосконаленню діагностичних методів стало можливим точно верифікувати діагнози рідкісних захворювань, що створює підґрунтя для індивідуалізованого підходу до планування репродуктивної функції.
У клінічній практиці виділяють дві основні когорти, які потребують спеціалізованого генетичного консультування: безпосередньо пацієнти з орфанними захворюваннями та сім’ї, де є або були діти з такими патологіями. При консультуванні осіб з орфанними захворюваннями першочергово необхідно оцінити можливість настання вагітності та визначити ризик передачі захворювання потомству. У пацієнтів з аномаліями статевих хромосом (синдром Клінфельтера, синдром Тернера) часто спостерігається первинне непліддя, а у чоловіків із муковісцидозом неплідність може бути зумовлена анатомічними дефектами репродуктивної системи.
На особливу увагу заслуговують питання спадковості різних типів генетичних патологій. При аутосомно-рецесивних захворюваннях (фенілкетонурія [ФКУ], муковісцидоз, мукополісахаридози) ризик передачі патології потомству в самого пацієнта практично відсутній, за умови що сексуальний партнер не є носієм відповідної мутації. Якщо ж партнер має таке носійство, ризик становить 50%. При аутосомно-домінантній патології ризик може варіювати від нуля (за мутації de novo) до 50%.
Принципове значення має оцінка можливих ускладнень вагітності у пацієнток з орфанними захворюваннями. Жінки з метаболічними порушеннями мають підвищений ризик розвитку прееклампсії, затримки росту плода та передчасних пологів. При синдромі Елерса – Данлоса через системне ураження сполучної тканини частіше спостерігаються істміко-цервікальна недостатність і передчасний розрив плодових оболонок. У пацієнток із синдромом Марфана необхідний ретельний моніторинг серцево-судинної системи через підвищене навантаження під час вагітності.
Сучасні можливості пренатальної діагностики включають розширений скринінг І триместру з обов’язковим розрахунком ризику прееклампсії та затримки росту плода, високоточну діагностику за допомогою ультразвукового дослідження (УЗД) та генетичне тестування. Для родин з обтяженим анамнезом доступні інвазивні методи діагностики (біопсія хоріону, амніоцентез) із подальшим проведенням специфічних генетичних досліджень.
Показовим є клінічний випадок діагностики синдрому Рубінштейна – Тейбі у плода на основі характерних ультразвукових маркерів (розширений комірцевий простір, набряк, вроджена вада серця, специфічні особливості будови кінцівок) із подальшим молекулярно-генетичним підтвердженням діагнозу. Також заслуговує на увагу випадок пренатальної діагностики синдрому Рассела – Сільвера в родині без обтяженого анамнезу, що демонструє важливість комплексного підходу до пренатальної діагностики навіть за відсутності очевидних факторів ризику.
Успішне планування та ведення вагітності у пацієнтів з орфанними захворюваннями базується на мультидисциплінарному підході та включає точну верифікацію діагнозу, оптимізацію метаболічного статусу перед вагітністю, комплексну пренатальну діагностику та індивідуалізоване генетичне консультування. У певних випадках може бути рекомендовано застосування допоміжних репродуктивних технологій із преімплантаційною генетичною діагностикою.
Сучасні досягнення в галузі медичної генетики та пренатальної діагностики дають змогу забезпечити індивідуальний підхід до планування вагітності у пацієнтів з орфанними захворюваннями та їхніх родин. Ключовими факторами успіху є доступність генетичної діагностики на всіх етапах, мультидисциплінарний підхід та ефективна профілактика можливих ускладнень. Перспективним напрямком є впровадження генетичного скринінгу носійства моногенних захворювань у родинах із репродуктивними планами.
Лікар-генетик КНП «Обласний перинатальний центр» Житомирської обласної ради, медичний директор з амбулаторно-поліклінічної роботи Лариса Василівна Попович представила комплексний аналіз особливостей ведення вагітності у пацієнток із ФКУ.
ФКУ залишається актуальною проблемою сучасної медичної генетики, незважаючи на добре вивчені механізми захворювання. Це рідкісне спадкове метаболічне захворювання, причиною якого є порушення обміну незамінної амінокислоти фенілаланіну, викликане мутацією в гені, що відповідає за синтез ферменту фенілаланінгідроксилази. В останні роки спостерігається збільшення кількості пацієнтів із легкими формами ФКУ, які потребують менш інтенсивного моніторингу рівня фенілаланіну та можуть дотримуватися звичайного харчування.
Зокрема, у Житомирській області зареєстровано 118 випадків ФКУ, щорічно діагностується три-чотири нових випадки. За даними 2023 р., було виявлено чотири випадки ФКУ на 6,8 тис. пологів, що відповідає частоті захворюваності приблизно 1:1700. Важливо зазначити, що протягом останніх 10 років щорічно діагностується один випадок пропущеної ФКУ у пацієнтів 14-19 років. За спостереженнями доповідача, протягом 24 років роботи лікарем-генетиком не було жодного року без виявлення нових випадків ФКУ.
ФКУ у вагітної характеризується впливом підвищеного рівня фенілаланіну в крові на розвиток ембріона. Найбільш критичним періодом є перші 8-12 тижнів вагітності, коли відбувається закладення органів і систем плода. Підвищений рівень фенілаланіну в матері вважається критичним при досягненні 360 мкмоль/л, хоча в різних країнах цей показник варіюється (наприклад, у США – 120-360 мкмоль/л, у Німеччині – до 240 мкмоль/л). Рівень фенілаланіну у плода, як правило, в 1,5-2 рази вищий, ніж у матері, що вказує на важливість суворого контролю цього показника під час вагітності.
Високі рівні фенілаланіну в крові матері можуть призводити до серйозних наслідків для плода включно з розвитком мікроцефалії, вродженими вадами серцево-судинної системи, затримкою внутрішньоутробного розвитку. Особливо небезпечним є вплив підвищеного рівня фенілаланіну на розвиток центральної нервової системи плода, що може призводити до зниження інтелекту в дитини. Тератогенний вплив високих концентрацій фенілаланіну особливо виражений у І триместрі вагітності.
Основним методом профілактики ускладнень є преконцепційна підготовка, яку слід розпочинати за 6 місяців до планованої вагітності. Протягом цього періоду необхідно досягти стабільних показників фенілаланіну та відновити навички ведення харчового щоденника. Відомо, що близько 75% жінок не дотримуються дієти, і це значно ускладнює досягнення сприятливих результатів вагітності.
Принципи дієтотерапії під час вагітності передбачають виключення продуктів із середнім і високим вмістом фенілаланіну, регулярне вживання лікувальних сумішей та збалансоване споживання продуктів із низьким вмістом фенілаланіну. Особливу увагу слід приділяти забезпеченню адекватного надходження білка, причому його потреба змінюється протягом вагітності. У ІІІ триместрі показник білка має становити 1,4-1,5 г/кг маси тіла вагітної.
Калорійність раціону також є важливою, вона має становити близько 2800 ккал/добу у ІІІ триместрі. Водночас слід враховувати вік пацієнтки: для жінок віком >19 років рекомендовано 35 ккал/кг маси тіла, для молодших – 45 ккал/кг. Особливу увагу слід приділяти збалансованості жирового компонента раціону, дефіцит якого часто спостерігається в пацієнток із ФКУ.
Моніторинг стану під час вагітності включає контроль рівня фенілаланіну двічі на тиждень, щомісячне вимірювання антропометричних показників та оцінку параметрів загального аналізу крові в кожному триместрі. У І триместрі обов’язковим є обстеження функції щитоподібної залози та визначення рівня фолатів, цинку, міді й селену, оскільки у жінок із ФКУ часто спостерігається дефіцит цих мікроелементів.
Пренатальний скринінг має проводитися в повному обсязі й включати УЗД із визначенням комірцевої зони та наявності кісток носа, біохімічний скринінг з обов’язковим визначенням фактора росту плаценти. Особливу увагу необхідно приділяти УЗД серцево-судинної системи плода на 20-21-му тижні вагітності через підвищений ризик вроджених вад серця.
Доповідачка представила показовий клінічний випадок ведення пацієнтки із ФКУ, яка мала дві вагітності з різними результатами. Перша вагітність, незважаючи на початкові труднощі з контролем рівня фенілаланіну, завершилася народженням здорової дівчинки. Під час другої вагітності спостерігалися значні коливання рівня фенілаланіну, особливо в І триместрі, що могло спричинити народження хлопчика з коарктацією аорти, яка потребувала невідкладного хірургічного втручання.
Особливу увагу слід приділяти пацієнткам, які тривалий час не дотримувалися дієти або припинили спостереження у профільних спеціалістів. В умовах реформування системи охорони здоров’я та переходу до нової моделі ведення вагітності важливо забезпечити належну підготовку сімейних лікарів із питань спостереження за пацієнтками з ФКУ.
Успішне ведення вагітності при ФКУ можливе за умови своєчасного початку дієтотерапії, регулярного моніторингу біохімічних показників та тісної співпраці жінки з медичними фахівцями. Досвід засвідчує, що при адекватному контролі рівня фенілаланіну та дотриманні всіх рекомендацій можливе народження здорових дітей, проте будь-які відхилення від протоколу ведення вагітності можуть мати серйозні наслідки для плода.
Комплексний аналіз особливостей ведення вагітності у пацієнток із лізосомними хворобами накопичення та сучасних підходів до їхнього медичного супроводу висвітлила у своїй доповіді завідувач Центру орфанних захворювань та генної терапії Національної дитячої спеціалізованої лікарні (НДСЛ)«Охматдит» МОЗ України Наталія В’ячеславівна Самоненко.
Лізосомні хвороби накопичення являють собою велику групу генетичних захворювань, що включає понад 50 різних нозологій, серед яких виділяють сфінголіпідози, мукополісахаридози, глікопротеїнози, хвороби накопичення глікогену, ліпідів та посттрансляційні модифікатори дефектів. Кожне із цих захворювань має свої специфічні особливості, що потребує індивідуального підходу до їхнього менеджменту.
При плануванні вагітності у пацієнтіок із лізосомними хворобами накопичення важливо враховувати два основні аспекти: ведення вагітності у пацієнтки з діагностованим захворюванням та ведення вагітності у жінки, яка виношує плід із встановленим діагнозом лізосомної хвороби. На відміну від деяких інших генетичних захворювань (наприклад, муковісцидозу), при лізосомних хворобах накопичення не описано специфічних порушень фертильності.
Особливу увагу слід приділяти типу спадковості захворювання. Більшість лізосомних хвороб накопичення мають аутосомно-рецесивний тип спадковості, хоча трапляються і X-зчеплені форми. Під час консультування сімей важливо оцінювати ризики народження дитини з патологією залежно від генотипу батьків. Показово, що у чоловіків із лізосомними хворобами накопичення не спостерігається підвищеного ризику народження хворих дітей, вони можуть передати лише носійство мутації.
Питання продовження специфічної терапії під час вагітності є одним із ключових. Сучасні дослідження демонструють безпечність ферментозамісної терапії і для матері, і для плода. На сьогодні зареєстровано 13 препаратів для ферментозамісної терапії, і, згідно з наявними даними, лікування не слід припиняти під час вагітності, пологів та грудного вигодовування. Особливо важливими є дані щодо безпеки при тривалому застосуванні таких препаратів, як іміглюцераза (церезим), що використовується вже понад 30 років.
Дозування препаратів під час вагітності потребує особливої уваги. Унікальним є підхід при хворобі Гоше, де доза може варіюватися від стандартних 30 Од/кг до 60-120 Од/кг під час вагітності залежно від клінічної картини та ризику розвитку тромбоцитопенії. При хворобі Німана – Піка (типи А і Б) можливе незначне зниження дозування, тоді як при інших захворюваннях дозу коригують лише відповідно до маси тіла пацієнтки.
Основні ризики під час вагітності у пацієнток із лізосомними хворобами накопичення включають:
- гепатоспленомегалію, яка може механічно ускладнювати перебіг вагітності;
- анемію та тромбоцитопенію, що можуть посилюватися під час вагітності;
- гіпоглікемічні стани, особливо в пацієнток із глікогенозами;
- ураження кісткової системи, що може впливатна вибір методу розродження.
Ведення вагітності у таких пацієнток потребує мультидисциплінарного підходу із залученням акушера-гінеколога, гематолога, ортопеда, анестезіолога та інших профільних спеціалістів. Важливим є складання індивідуального плану ведення вагітності та пологів з урахуванням усіх можливих ускладнень.
Особливе значення має взаємодія з експертними центрами, які спеціалізуються на веденні пацієнтів з орфанними захворюваннями. За відсутності безпосереднього доступу до такого центру необхідно забезпечити можливість дистанційних консультацій за допомогою телемедицини.
Сучасний підхід до ведення вагітних із лізосомними хворобами накопичення базується на ретельній оцінці ризиків, індивідуалізованому підході до терапії та тісній співпраці різних спеціалістів. Завдяки накопиченому досвіду і доступності специфічної терапії такі пацієнтки мають можливість успішно виносити та народити здорову дитину за умови належного медичного супроводу.
Педіатр Центру орфанних захворювань та генної терапії НДСЛ «Охматдит» МОЗ України Маргарита Ігорівна Пацьора представила комплексний огляд особливостей ведення вагітності у пацієнток із порушеннями обміну жирних кислот.
Порушення обміну жирних кислот – це спадкові метаболічні захворювання, що характеризуються розладом процесів окислення жирних кислот та пригніченням енергетичного обміну. Хоча ці захворювання відносно рідкісні, їхня діагностика набуває дедалі більшого значення, особливо в контексті вагітності, яка може стати тригерним фактором для розвитку метаболічного кризу. Сьогодні завдяки впровадженню розширеного неонатального скринінгу з’явилася можливість діагностувати шість варіантів порушень обміну жирних кислот.
Патогенез захворювання пов’язаний із порушенням транспорту жирних кислот через мембрану мітохондрій та їхнього подальшого окислення. Ключову роль у цьому процесі відіграє карнітин, який забезпечує проникнення жирних кислот через мітохондріальну мембрану. За дисфункції цього механізму знижується енергетичне забезпечення клітин, що призводить до розвитку характерних клінічних проявів. Жирні кислоти, які є органічними сполуками з довгими ланцюгами вуглецевих атомів та карбоксильною групою, становлять важливу частку ліпідів в організмі. Внаслідок їхнього перетворення в мітохондріях утворюються п’ять молекул аденозинтрифосфорної кислоти, що робить їх важливим джерелом енергії для організму.
У клінічній картині дорослих пацієнтів спостерігається виражена м’язова слабкість та швидка втомлюваність при фізичних навантаженнях, що часто проявляється неможливістю продовжувати тренування більше 15 хвилин без додаткового прийому вуглеводів. Характерними є м’язові крампи та судоми окремих груп м’язів, що виникають після фізичного навантаження. Прогресуючі кардіоміопатії та аритмії, повторювані епізоди рабдоміолізу та периферичні нейропатії також є типовими проявами захворювання. У критичних випадках може розвинутися рабдоміоліз із гострою нирковою недостатністю, що супроводжується гіпокальціємією і гіперкаліємією та створює ризик розвитку загрозливих для життя аритмій.
Особливістю ведення вагітності при порушеннях обміну жирних кислот є комплексний підхід до дієтотерапії. Необхідно індивідуально підбирати раціон з урахуванням типу порушення, ваги жінки, терміну гестації та клінічного статусу. Критично важливо мінімізувати проміжки між прийомами їжі, які не мають перевищувати 4 год. у І-ІІ триместрах та 3 год. – у ІІІ триместрі. Особливу увагу слід приділяти нічному режиму харчування, де проміжок голодування не має перевищувати 6 год. Рекомендований регулярний прийом спеціальних сумішей, які включають фруктові соки з додаванням мальтодекстрину та МСТ-олій, що містять середньоланцюгові жирні кислоти (тригліцериди).
Медикаментозна підтримка включає регулярний моніторинг рівня карнітину з можливою суплементацією, особливо у ІІІ триместрі, коли спостерігається природне зниження його рівня через зростання потреб плода. Застосування МСТ-олій рекомендоване при певних типах порушень, проте протипоказане при дефіциті середньоланцюгової ацил-КоА-дегідрогенази (MCAD). При загрозі метаболічного кризу або необхідності оперативного втручання проводиться інтенсивна інфузійна терапія з використанням високих доз глюкози та карнітину.
Лабораторний моніторинг вагітних має включати регулярний контроль креатинфосфокінази (КФК), лактатдегідрогенази, електролітів крові, особливо натрію та калію, показників функції печінки та нирок. Окрему увагу необхідно приділяти контролю рівня глюкози, який пацієнтки часто здійснюють самостійно за допомогою глюкометра. У загальному аналізі сечі важливо контролювати наявність білка, еритроцитів та міоглобіну. За можливості рекомендоване визначення рівнів лактату й аміаку.
Інструментальна діагностика базується на регулярному проведенні електро- та ехокардіографії для моніторингу серцевої діяльності. Додаткові обстеження, такі як оцінка дихальної функції або УЗД печінки та нирок, виконують за наявності відповідних показань або при погіршенні стану пацієнтки.
При веденні пологів перевага надається природному розродженню, оскільки оперативне втручання створює додаткові ризики метаболічної декомпенсації. З моменту госпіталізації у таких вагітних необхідно розпочати інфузійну терапію 10% розчином глюкози зі швидкістю 2 мл/кг/год. із регулярним контролем глікемії. Контроль електролітів та КФК слід проводити кожні 4-8 год. із забезпеченням безперервного ЕКГ-моніторингу. Інфузійна терапія має продовжуватися протягом доби після пологів зі зниженою швидкістю.
Особливу увагу слід приділяти пренатальній діагностиці порушень обміну жирних кислот. Настороженість щодо можливого метаболічного порушення мають викликати такі стани, як HELLP-синдром та гострий жировий гепатоз у вагітної, які у 70% випадків можуть бути пов’язані з порушеннями обміну жирних кислот у плода, найчастіше – із дефіцитом довголанцюгової 3-гідроксиацил-КоА-дегідрогенази (LCHAD). Важливими маркерами також є наявність симетричних кіст головного мозку плода, багато- або маловоддя, водянка плода, мікроцефалія та рання перинатальна смерть в анамнезі.
Сучасний неонатальний скринінг дає змогу діагностувати 21 спадкове захворювання включно з деякими порушеннями обміну жирних кислот. Проте важливо пам’ятати, що до жовтня 2022 р. в Україні тестування проводилося лише на одне-п’ять захворювань, тому існує значна кількість недіагностованих пацієнтів. Крім того, негативний результат скринінгу не виключає повністю наявності метаболічного порушення, а позитивний результат у новонародженого може вказувати на наявність порушення в матері, яке раніше не мало клінічних проявів.
Успішне ведення вагітності у пацієнток із порушеннями обміну жирних кислот базується на мультидисциплінарному підході та потребує ретельного моніторингу стану матері й плода. Ключовими факторами успіху є рання діагностика, профілактика метаболічних кризів, індивідуальний підхід до дієтотерапії та медикаментозної підтримки. Перспективним напрямком є подальше вдосконалення методів пренатальної діагностики та розширення можливостей неонатального скринінгу.
Проведений захід продемонстрував важливість мультидисциплінарного підходу до ведення вагітності у пацієнток з орфанними захворюваннями. Представлені доповіді висвітлили сучасні можливості діагностики, особливості медичного супроводу та перспективні напрямки розвитку в цій галузі. Обмін досвідом між провідними фахівцями дав змогу визначити ключові аспекти успішного ведення вагітності при різних типах орфанних захворювань включно із ФКУ, лізосомними хворобами накопичення та порушеннями обміну жирних кислот. Важливим результатом заходу стало окреслення шляхів подальшого вдосконалення системи генетичного скринінгу та пренатальної діагностики, а також потреби у спеціалізованій підготовці клініцистів різних спеціальностей для забезпечення якісного супроводу цієї категорії пацієнтів.
Підготувала Анна Сочнєва
Тематичний номер «Педіатрія» № 1 (77) 2025 р.
