18 листопада, 2025

Мітохондріальна підтримка в репродуктології: клінічна оцінка ресвератрол-вмісної добавки у циклах ДРТ

Автори:

Демографічна криза та зростання середнього віку материнства як у Європі, так і в Україні створюють нові виклики для репродуктивної медицини. У жінок після 35 років відбувається стрімке погіршення якості ооцитів через мітохондріальну дисфункцію, окисний стрес та вкорочення теломер, що призводить до зниження ефективності допоміжних репродуктивних технологій (ДРТ). Ресвератрол, природний поліфенол, здатний активувати сигнальний білок родини сіртуїнів SIRT1, є ключовим регулятором мітохондріального біогенезу та антиоксидантного захисту. Проведене контрольоване дослідження продемонструвало, що застосування полівітамінної добавки з ресвератролом у жінок віком 35-42 років значно покращує результати циклів інтрацитоплазматичних ін’єкцій сперматозоїда (ІКСІ): збільшується кількість отриманих та зрілих ооцитів, підтримується ембріональний розвиток до стадії бластоцисти.

Ключові слова: безпліддя, штучне запліднення, інтрацитоплазматична ін’єкція сперматозоїда, ооцити, допоміжні репродуктивні технології, мітохондріальна дисфункція, ресвератрол, Прекарсія.

Демографічна криза в Європейському Союзі, а тим більше в Україні ставить перед суспільством нові виклики, змушує лікарів-репродуктологів і ембріологів змінювати та покращувати підходи до допомоги в реалізації репродуктивних планів подружніх пар у пізньому репродуктивному віці. Якщо взяти середній вік народження першої дитини в Європі та Україні, то можна відмітити сильне зростання старіння населення та значне падіння народжуваності, особливо на фоні значного росту смертності в Україні (табл. 1).

Таблиця 1. Середній вік жінки при народженні першої дитини за останні 50 років
Рік	Європа	Україна
1970	~26,3 року (ВБ)	~23-24 роки (оцінка)
2000	~28,6 року	~25,8 року (2010)
2020	~29,7 року (2021)	~26,2 року (2019)
2024	~30 років	~26 років (оцінка)

У Європі в 1979 році середній вік матері становив 26,4 року; до 2022 року він зріс до ~30,4 року [1]. В Україні цей показник у 1985 році становив близько 22,2 року; у 2009-2010 роках – 25,8-25,9 року; за останніми даними на 2019 рік – близько 26,2 року [2].

Згідно зі статистичними даними за 2024 рік:

Європа: загальний коефіцієнт народжуваності (total fertility rate, TFR) склав близько 1,5 дитини на одну жінку, а подовження віку населення зросло на 21% (серед осіб віком >65 років);

Україна: смертність перевищує народжуваність, TFR – 0,9, що є найнижчим показником за всю історію країни.

Відповідно, якщо не вжити ефективних заходів, направлених на збільшення народжуваності, населення України до 2050 року зменшиться до 25 млн, а відсоток осіб >65 років може складати до 30%. Це завдання вимагає від репродуктологів та ембріологів нових рішень для реалізації репродуктивних планів у жінок і чоловіків старшого репродуктивного віку.

Репродуктивна здатність пари з віком знижується: це більшою мірою пов’язано з погіршенням якості ооцитів, яка значно залежить від віку та впливу окисного стресу. Негативний вплив окисного стресу також суттєво змінює морфологічні характеристики сперми та рухливість сперматозоїдів внаслідок розриву ланцюжків ДНК [3].

Вплив віку є значним в обох групах, але у групі жінок він більш суттєвий за рахунок особливостей оогенезу (табл. 2).

Таблиця 2. Вікові репродуктивні зміни в організмі жінки та чоловіка
Параметр	Жінка (ооцити)	Чоловік (сперматозоїди)
Формування гамет	Усі ооцити формуються ще внутрішньоутробно	Сперматозоїди продукуються від статевого дозрівання до старості
Запас клітин	Обмежений, зменшується з віком	Практично необмежене оновлення
Мейоз	Розпочинається в ембріональному періоді, зупиняється до овуляції	Завершується перед сперматогенезом
Теломераза	Активна на ранніх стадіях, потім знижується	Активна у сперматогоніях – підтримує теломери з віком
Теломери	Коротшають із віком, що призводить до збільшення частоти анеуплоїдії	Можуть бути навіть довшими у старших чоловіків
Мітохондрії	Активність знижується, що призводить до зменшення енергозабезпечення	Також старіють, але менш критично
Якість ДНК	Збільшуються фрагментації ДНК, хромосомні порушення з віком	Зростає мутаційна навантаженість із віком
Ризик анеуплоїдії у потомства	Зростає експоненційно після 35 років	Також зростає, але повільніше, більше мутацій точкового типу
Мено-/андро- паузальний ефект	Припиняється фертильність	Немає чіткої межі, фертильність знижується поступово
Клінічні наслідки	Знижується ймовірність настання вагітності, зростає ризик викидня, синдрому Дауна тощо	Зростає ризик аутизму, шизофренії, точкових мутацій у дітей

Успішна практика екстракорпорального запліднення дала надію мільйонам людей у всьому світі, однак вікове зниження жіночої фертильності через погіршення якості ооцитів залишається головною проблемою, яку сучасні ДРТ не можуть повністю подолати (рис. 1).

Рис. 1. Зміна з віком кількості та якості ооцитів у жінок

Після 35 років у жіночому організмі відбувається стрімке виснаження оваріального резерву. Жінка народжується з фіксованою кількістю ооцитів (близько 1-2 млн), але до 30 років їх залишається приблизно 10-15% від початкової кількості. Після 35 років процес атрезії (загибелі незрілих фолікулів) прискорюється, що зменшує шанси на успішне запліднення (рис. 1). Лише близько 400-500 ооцитів овулюють за все життя жінки, решта – дегенерують (атрезія). Внаслідок погіршення якості отриманих ооцитів, відповідно, відбувається зниження якості ембріонів, що в подальшому може призводити до завмерлих вагітностей через анеуплоїдію (генетичні аномалії).

Розуміння клітинних механізмів, що лежать в основі цього процесу, є ключовим для розробки ефективних стратегій у жінок зрілого репродуктивного віку. Тож ключовим моментом зниження фертильного потенціалу в подружжя старшого репродуктивного віку є підвищений ризик генетичних аномалій ембріона.

Хромосомні аномалії залежать від веретена поділу, його стабільності, від довжини теломер, активності теломерази, кількості та функції мітохондрій і, відповідно, чіткого розходження хромосом у процесі мейозу. Механізм анеуплоїдії ооцитів не доведений, але, вірогідно, він є енергозалежним і може відігравати значну роль у розвитку ооцитів. Вироблення енергії для метаболічних потреб ооциту забезпечується мітохондріями: не випадково саме ооцит має найбільшу кількість мітохондрій та найбільшу кількість копій мітохондріальної ДНК (мтДНК) порівняно з будь-якою клітиною організму.

Під час дозрівання ооциту кількість і функціональність мітохондрій швидко збільшуються, щоб підготуватися до енергетичних витрат, пов’язаних із мейозом, заплідненням та ранніми стадіями ембріонального розвитку.

Докази свідчать про те, що старіння яєчників людини нерозривно пов’язане з накопиченням окисного пошкодження та прогресуючою мітохондріальною дисфункцією в ооциті, процесами, що розпочинаються дуже рано під час фолікулярного розвитку ооциту.

Збільшення маркерів окисного стресу з віком та значні метаболічні зміни, включаючи виснаження НАД+ та зміну окисно-відновного балансу, свідчать про неефективність функції мітохондрій в ооцитах і сперматозоїдах людини. Енергетичний обмін і вироблення аденозинтрифосфату (АТФ) відбувається через мітохондріальний дихальний ланцюг, і це є вимогою на різних етапах жіночого та чоловічого гаметогенезу. Порушення механізму вироблення АТФ в ооциті впливають також на імплантаційний потенціал майбутнього ембріона.

Ці висновки дають розуміння виникнення проблем, пов’язаних із віковим безпліддям, і пропонують потенційні терапевтичні мішені. Гіпотетичні втручання, спрямовані на пом’якшення зниження жіночої фертильності, включають цілеспрямовану нутрієнтну підтримку, призначену для покращення роботи мітохондрій ооцитів, сперматозоїдів та ембріонів (табл. 3) [4].

Таблиця 3. Середня кількість ооцитів, необхідна для отримання одного еуплоїдного ембріона, залежно від віку жінки
Вік жінки	Частка еуплоїдних ембріонів, %	Кількість МІІ-ооцитів, необхідна для отримання одного еуплоїдного ембріона
<35	60-70	~5-7
35-37	40-50	~8-10
38-39	25-35	~11-14
40	7-8	~12-20
41-44	2-5	~20-30
>45	<2	30-50+ Практично недосяжна
Примітка: МІІ-ооцит – дозрілий ооцит у стадії метафази II.

Гранульозні клітини (ГК) відіграють важливу роль у регуляції розвитку яєчників та функціонують за допомогою перехресних сигналів, для яких вирішальним фактором є енергетична підтримка ооцита. Тож можливість вплинути на збільшення кількості АТФ у гаметах та поліпшення якості процесу мейозу завдяки посиленню енергетичного потенціалу ооцита та сперматозоїда може покращити результати ДРТ у вікових пар із порушенням фертильності (рис. 2) [4, 5].

Рис. 2. Показник живонароджуваності залежно від віку жінки при використанні власних і донорських ооцитів

Дослідження [6, 7] продемонстрували, що природний поліфенол ресвератрол, виявлений в різноманітних рослинах (горчак японский Polygonum cuspidatum та ін.), харчових продуктах і напоях, таких як виноград, горіхи, журавлина і червоне вино, стимулює збільшення кількості мітохондрій (мітохондріальний біогенез) у ГК і, як наслідок, підвищення внутрішньоклітинних рівнів АТФ. Ймовірно, ці процеси відбуваються через активацію НАД-залежного деацетилазного білка родини сіртуїнів SIRT1 (гомолог Sir2), який в організмі кодується геном SIRT1, розташованим на хромосомі 10q21.3.

Чому активація SIRT1 є настільки важливою?

Антиоксидантний захист. SIRT1 деацетилює та активує білок Forkhead box O3 (FOXO3a) та активатор 1α-рецептора, який стимулюється проліфератором пероксисом (PGC‑1α), що веде до:

збільшення експресії антиоксидантних ферментів, таких як супероксиддисмутаза 2 (SOD2), каталаза, глутатіонпероксидаза (GPx);
зниження рівня активних форм кисню (ROS);
захисту мітохондрій від ушкодження.

Поліпшення мітохондріальної функції:

через активацію PGC‑1α забезпечується стимуляція біогенезу мітохондрій;
поліпшується вироблення АТФ, що важливо для мейотичного поділу ооцита.

Регуляція апоптозу:

пригнічення процесу ацетилювання та активності p53;
зниження рівня апоптозу в ооцитах.
Покращення епігенетичної стабільності: деацетилювання гістонів (H3K9Ac, H4K16Ac) сприяє компактності хроматину;
забезпечує правильне зчитування материнських мРНК і стабільність геному.

Опосередкований вплив на активність теломерази:

деацетилює і стабілізує TERT (telomerase reverse transcriptase) – каталітичну субодиницю теломерази;
впливає на MYC (транскрипційний фактор, що активує TERT);
збільшує активність теломерази, що сприяє подовженню або стабілізації теломер в ооцитах. Особливо це важливо в умовах вікового скорочення теломер, що асоціюється з погіршенням якості ооцитів.

Активація SIRT1 може бути досягнута як фізіологічним шляхом (калорійна рестрикція, фізичні навантаження), так і фармакологічним – із застосуванням ресвератролу. Останній також змінює електрофізіологічні властивості, сприяючи деполяризації мембрани в стані спокою, пов’язаний із надшвидкою активацією та уповільненням струму калію (ІКур) внаслідок зниження струмів у h-GC. Важлива взаємодія між ооцитами й асоційованим із ними ГК відбувається під час росту фолікула від стадії зупиненого примордіального до стадії овуляції. Розвиток ооцитів має високу залежність від молекулярних взаємодій із соматичними клітинами, які забезпечують ооцит поживними речовинами, що підтримують базальну метаболічну активність і сигналізують про це, регулюючи його диференціацію. Таким чином, ресвератрол може також покращувати функціонування яєчників і розвиток ооцитів за допомогою перехресного обміну речовин між ГК та ооцитами, відкриваючи можливість лікування жінок із безпліддям, які проходять цикли ДРТ.

Тривалий пероральний прийом/введення ресвератролу збільшує кількість фолікулів, покращує довжину теломер і активність теломерази; крім того, спостерігається підвищення якості ооцитів. Вплив ресвератролу на дозрівання яйцеклітини людини, запліднення та ембріональний розвиток є предметом вивчення тільки під час процедур ДРТ.

Мета дослідження – оцінити біологічний і клінічний вплив полівітамінної добавки на основі ресвератролу на цикли ІКСІ.

Матеріали та методи дослідження

У МЦ «Інститут планування сім’ї» (м. Київ) проведено рандомізоване одноцентрове контрольоване дослідження (2025) тривалістю 6 місяців, до якого було включено 105 жінок із діагнозом «безпліддя», що проходили цикли ІКСІ (табл. 4).

Таблиця 4. Демографічні дані пацієнток, оваріальний резерв та характеристики стимуляції в досліджуваній і контрольній групах
Параметри	Досліджувана група	Контрольна група	р
Пацієнтки (n)	55	50
Вік, роки	38,1±0,6	38,1±0,6	1
ІМТ, кг/м²	23,1±0,7	22,9±0,6	0,118
АМГ, нг/мл	2,0±0,7	2,1±0,3	0,337
Базальний рівень ФСГ, мМО/мл	7,6±0,5	7,7±0,3	0,223
Кількість антральних фолікулів на початку стимуляції	7,8±0,7	7,9±0,3	0,353
Примітка: ФСГ – фолікулостимулюючий гормон.

Критерії включення: вік – 35-42 роки, індекс маси тіла – 18-30 кг/м², функція щитоподібної залози, показники крові, порожнина матки, оцінена за допомогою гістероскопії, відповідали нормі.

Критерії виключення:

пари з обтяженим чоловічим фактором;
жінки з первинною або вторинною недостатністю яєчників або ті, які мали вкрай низький оваріальний резерв (кількість антральних фолікулів <7 або рівень антимюллерового гормону <1,1 нг/мл);
пацієнтки з новоутвореннями в яєчниках, функціональними кістами (кіста розміром >20 мм), сактосальпінксом, неможливістю повноцінно провести пункцію через анатомічні особливості або спайкову хворобу, із серйозним системним захворюванням;
інші протипоказання до стимуляції яєчників.

Пацієнтки досліджуваної групи (n=55) приймали нутрицевтичну полівітамінну добавку Прекарсія* (S&R Farmaceutici S.p.A. Бастія, Італія). Добова доза містить Revifast^® (160 мг), з якого транс-ресвератролу 48 мг; транс-ресвератрол (102 мг), вітаміни B₆ (1,4 мг), B₁₂(2,5 мкг), D (5 мкг) та Екстрафолат S^® (400 мкг). Лікування було пероральним – по одній таблетці кожні 12 год, загалом по дві таблетки на день, що забезпечувало щоденне споживання 150 мг ресвератролу*.

Учасниці контрольної групи (n=50) приймали фолієву кислоту в дозі 400 мкг щоденно. Статистичних відмінностей у загальних характеристиках пацієнток не було.

Основними результатами були кількість розвинених зрілих фолікулів (>16 мм), загальна кількість ооцитів, а також кількість ооцитів MII, частота запліднення та кількість отриманих ембріонів/бластоцист. Вторинними кінцевими точками були кількість та якість ембріонів для перенесення, наявність і кількість еуплоїдних ембріонів після преімплантаційного генетичного тестування на анеуплоїдію (PGT-A).

Стимуляцію яєчників проводили за коротким протоколом із використанням антагоністів гонадотропін-рилізинг-гормону (ГнРГ). Гонадотропіни, рекомбінантний фолікулостимулюючий гормон фолітропін альфа (Гонал-Ф, розчин для ін’єкцій, виробництво Merck Serono S.p.A.) вводили з 2-го або 3-го дня менструального циклу в добовій дозі від 150 до 300 МО. Тип і дозування гонадотропінів визначали залежно від ендокринологічних особливостей пацієнтки, резерву яєчників та результатів попередніх спроб. Із 5-го дня проводили визначення рівнів естрадіолу (Е2) і прогестерону (Р) за допомогою ультразвукового моніторингу фолікулів для оцінки реакції яєчників та розвитку фолікулів.

Дозрівання ооцитів індукували за допомогою хоріогонадотропіну альфа (250 мкг [6500 МО] у 0,5 мл розчину) (Овітрел, розчин для підшкірних ін’єкцій, виробництво Merck Serono S.p.A.) при виявленні щонайменше двох домінантних фолікулів діаметром 18 мм. Пацієнткам із більш ніж вісьмома фолікулами діаметром 16 мм вводили підшкірну ін’єкцію 0,2 мг або 0,3 мг агоніста ГнРГ (виробництво Ipsen Pharma Biotech) для зниження ризику синдрому гіперстимуляції яєчників.

У всіх випадках, з урахуванням віку пацієнток, планували сегментарний підхід за стратегією «заморожування всього» («freeze all») з доімплантаційним тестуванням ембріонів методом PGT-A та відкладеним перенесенням. Трансвагінальну аспірацію фолікулів під ультразвуковим контролем виконували через 34-36 год після введення тригера овуляції.

Статус дозрівання ооцитів реєстрували відповідно до рекомендацій Європейської асоціації репродукції людини та ембріології (ESHRE, 2012) [8]. Високоякісний ооцит (MII) визначався як ооцит округлої форми, нормального розміру, з одним правильним полярним тільцем у перивітеліновому просторі, гомогенною ооплазмою без порушень і відповідною товщиною зони блискучої оболонки [9]. Стандартна процедура ІКСІ проводилася з використанням еякульованої сперми чоловіка-партнера. Усі ембріони оцінювалися починаючи з першого дня і в наступні дні відповідно до зазначених критеріїв (табл. 5) [10].

З урахуванням стратегії «freeze all» та відкладеного ембріотрансферу на цей час неможливо надати кінцеві результати, такі як частота настання вагітності (PR) та живонароджуваність (BR), оскільки вони можуть бути оцінені не раніше ніж за рік.

Таблиця 5. Характеристики фолікулів та ооцитів, а також дозування гонадотропінів при стимуляції яєчників за коротким протоколом у досліджуваній і контрольній групах
Параметри	Досліджувана група (n=55)	Контрольна група (n=50)	р
Тривалість стимуляції, дні	9,6±0,4	9,5±0,3	0,48
Середня доза фолітропіну альфа	2583,6 ±132,6	2613,4±138,4	0,26
Кількість фолікулів >16 мм (у день введення тригера овуляції)	8,5±0,5	8,1±0,4	0,14
Кількість отриманих ооцитів	7,7±0,3	7,1±0,2	0,01
Кількість МІІ-ооцитів	6,1 ± 0,5	4,7±0,6	0,006
Кількість отриманих бластоцист на 5-7-му добу (бластуляція від зигот (2PN)	2,9±0,4	2,1±0,3	0,03
Кількість еуплоїдних ембріонів після PGT-A	0,6 ± 0,.3	0,5±0,2	0,148

Висновки

Кількість днів стимуляції була зіставною в обох групах: 9,5±0,3 дня у контрольній проти 9,6±0,4 дня в досліджуваній (p=0,48; різниця статистично незначуща).
Середня доза фолітропіну альфа також значуще не відрізнялася між групами (p=0,26), що свідчить про подібний протокол стимуляції.
Кількість фолікулів >16 мм мала тенденцію до зростання в досліджуваній групі (8,5 проти 8,1), але різниця не була статистично значущою (p=0,14).
Кількість отриманих ооцитів була значно більшою в досліджуваній групі (7,7 проти 7,1; p=0,01), що свідчить про кращу відповідь яєчників.
Кількість МІІ-ооцитів (зрілих) була також значно більшою в досліджуваній групі (6,1 проти 4,7; p=0,006), що має клінічне значення для успіху запліднення.
Кількість отриманих бластоцист на 5-7-му добу була більшою в досліджуваній групі (2,9 проти 2,1; p=0,03), що свідчить про покращену якість ембріонального розвитку.
Кількість еуплоїдних ембріонів після PGT-A не мала статистично значущої різниці (p=0,148) із певною перевагою в досліджуваній групі. Хоча цей показник не досягнув статистично значущої різниці між групами, у жінок, які отримували полівітамінну добавку Прекарсія, спостерігалася позитивна тенденція до його збільшення. Водночас було зафіксовано статистично значуще покращення кількості зрілих ооцитів (МІІ) і бластоцист, що свідчить про підвищення якості репродуктивного циклу. Це має важливе клінічне значення, оскільки саме якість ооцитів та ембріонів є ключовими факторами успішності запліднення та імплантації.
Кінцеві показники, такі як частота настання вагітності та живонароджуваність, будуть оцінені після завершення циклу, і саме вони дозволять повною мірою проаналізувати ефективність Прекарсії. Враховуючи механізм її дії, покращену біодоступність Revifast^® та активні форми фолатів, Прекарсію можна розглядати як перспективний засіб для підтримки репродуктивного жіночого здоров’я.

Література

ww.ec.europa.eu, www.1helgilibrary.com.
www.helgilibrary.com.
Bentov Y., Esfandiari N., Burstein E. et al. The use of mitochondrial nutrients to improve the outcome of infertility treatment in older patients. Fertil Steril. 2010;93(1):272-275.
Sebastiaan Mastenbroek Amsterdam UMC/University of Amsterdam Human Reproduction Keynote lecture: Human ovarian aging is characterized by oxidative damage and mitochondrial dysfunction. (ESHRE 41st Annual Meeting 30.07.2025 Paris).
Woods D.C., Tilly J.L. Autologous Germline Mitochondrial Energy Transfer (AUGMENT) in human assisted reproduction. Semin Reprod Med. 2015;33(6): 410-421.
Resveratrol-Based Multivitamin Supplement Increases Sperm Concentration and Motility in Idiopathic Male Infertility: A Pilot Clinical Study Ester Illiano та Biological and clinical effects of a Resveratrol-Based Multivitamin Supplement on intracytoplasmic sperm injection cycles: a single centre, randomized controlled trial. Sandro Gerlia.
Biological and clinical effects of a resveratrol-based multivitamin supplement on intracytoplasmic sperm injection cycles: a single-center, randomized controlled trial.
Rienzi L., Balaban B., Ebner T. et al. The oocyte. Hum Reprod. 2012;27(Suppl 1): i2-i21.
Veeck L.L. Atlas of the human oocyte and early conceptus, Vol. 2. Baltimore (MD): Williams and Wilkins; 1991. pp. 427-444.
Seifer D.B., DeJesus V., Hubbard K. Mitochondrial deletions in luteinized granulosa cells as a function of age in women undergoing in vitro fertilization. Fertil Steril. 2002;78(5):1046-1048.
Spogli R., Bastianini M., Ragonese F., Ianninitti R.G., Monarca L., Bastioli F., Nakashidze I., Brecchia G., Menchetti L., Codini M. et al. Solid Dispersion of Resveratrol Supported on Magnesium DiHydroxide (Resv@MDH) Microparticles Improves Oral Bioavailability. Nutrients 2018, 10, 1925.

* Довідкова інформація. Ресвератрол, відомий своєю низькою розчинністю у воді та доброю проникністю через мембрани, є молекулою 2-го класу за фармацевтичною класифікацією, що зумовлює його погану біодоступність [6]. Крім того, відомо, що він має швидкий метаболізм, який перетворює його на глюкуронідні та сульфатні сполуки.

До складу препарату Прекарсія входить Revifast^® – фармацевтично вдосконалена форма ресвератролу з покращеною біодоступністю. Завдяки технології твердої дисперсії на основі магнію дигідроксиду в концентрації 30% w/w (на 100 г продукту припадає 30 г активної речовини) [6]. Revifast^® забезпечує триразове підвищення рівня ресвератролу в плазмі крові, що дозволяє досягти більш вираженого клінічного ефекту [11]. Інший компонент – Екстрафолат S^® – є біологічно активною формою фолієвої кислоти. Це дозволяє йому уникнути будь-яких поліморфізмів редуктаз гена тетрагідрофолатметилену (MTHFR), відповідальних за знижену активність ферменту MTHFR. Позитивний вплив ресвератролу на ріст і розвиток фолікулів виявлено в доклінічних дослідженнях, хоча інформації з клінічних випробувань недостатньо.

Тематичний номер «Акушерство. Гінекологія. Репродуктологія» № 4 (65) 2025 р.

Номер: Тематичний номер «Акушерство. Гінекологія. Репродуктологія» № 4 (65) 2025 р.