25 грудня, 2025
Трансдермальний естрадіол у сучасній репродуктивній медицині: досвід клінічного застосування
30-31 жовтня у Чернівцях відбувся майстер-клас «Здоров’я жінки від А до Я» на тему «Мультидисциплінарна команда пологодопоміжних закладів: акушерські та гінекологічні патології і ризики», що об’єднав провідних фахівців у сфері акушерства і гінекології для обговорення найактуальніших питань сучасної репродуктивної медицини. У рамках заходу лікар акушер-гінеколог, репродуктолог, хірург, професор кафедри акушерства, гінекології та неонатології Інституту післядипломної освіти Національного медичного університету ім. О.О. Богомольця, доктор медичних наук Олег Олександрович Берестовий та лікар акушер-гінеколог, директор ТОВ «Медичний центр матері», старший науковий співробітник, кандидат медичних наук Тетяна Геннадіївна Берестова презентували доповідь «Естрадіолу гемігідрат: досвід використання», у якій детально висвітлили сучасні підходи до застосування трансдермального естрадіолу в репродуктології, допоміжних репродуктивних технологіях (ДРТ) та акушерській практиці.
Ключові слова: допоміжні репродуктивні технології, підтримка лютеїнової фази, індукція овуляції, синдром полікістозних яєчників, дистрофічні зміни ендометрія, трансдермальний естрадіол, естрадіолу гемігідрат, Дивігель.
Застосування препаратів естрадіолу в репродуктології та акушерстві залишається предметом активних дискусій у фаховому середовищі. На особливу увагу заслуговує порівняльна характеристика різних форм естрадіолу, зокрема естрадіолу валеріату та естрадіолу гемігідрату. Естрадіолу гемігідрат (Дивігель) представляє собою трансдермальну форму натурального 17β-естрадіолу, яка за фармакокінетичними характеристиками принципово відрізняється від пероральних препаратів естрадіолу валеріату. При потраплянні в організм естрадіолу валеріат метаболізується до повного аналога естрадіолу та валеріату, тоді як при використанні трансдермальної форми препарату – естрадіолу гемігідрату – вона метаболізується безпосередньо до естрадіолу та гемігідрату. Принципова відмінність пероральних форм полягає в тому, що навіть при повній біоеквівалентності та відповідності повним аналогам концентрація естрадіолу має виражені коливання з піками та падіннями. Цього явища не спостерігається при використанні трансдермальних форм естрогенів.
Призначення трансдермального естрадіолу (ТЕ 2) має кілька переваг, серед яких найважливішою є мінімізація ризиків тромбоемболічних ускладнень. Це стосується як програм ДРТ, так і лікування різноманітних гінекологічних патологій, а також застосування під час вагітності. Фізіологічний профіль ТЕ 2 забезпечує прогнозованість терапії, оскільки клініцисти отримують очікувані результати без непередбачуваних коливань рівнів гормонів.
Застосування трансдермального естрадіолу в циклах ДРТ
Одним з перспективних напрямків застосування ТЕ 2 є індукція овуляції з використанням так званого «ефекту рикошету». Традиційно для цієї мети застосовуються комбіновані оральні контрацептиви, які різняться за типами гестагенів, але мають однакову естрогенну складову. Враховуючи постійну дискусію щодо тромбоемболічних ускладнень, використання чистого натурального естрадіолу для індукції овуляції дозволяє ефективно досягти «ефекту рикошету» з кращим профілем безпеки.
Наступним напрямком застосування ТЕ 2 є комбінація з антиестрогенами, зокрема кломіфену цитратом, або інгібіторами ароматази. Останніми роками накопичено значний обсяг даних, включаючи негативні результати використання антиестрогенів. Додавання до схеми лікування естрадіолу гемігідрату, зокрема препарату Дивігель, покращує рецептивність ендометрія і забезпечує кращий його розвиток, підвищуючи частоту настання вагітності. Схеми призначення можуть варіюватися: початок на 3-й або 5-й день менструального циклу з тривалістю 5-9 днів. Якщо на 5-й день реакція фолікулярного апарату відсутня, застосування можна продовжити до 9-10-го дня. Це особливо актуально у пацієнток із синдромом полікістозних яєчників (СПКЯ), оскільки дозволяє швидше виявити резистентність до кломіфену цитрату.
Важливо зазначити, що стосовно ймовірності виникнення раку ендометрія при використанні кломіфену цитрату аналіз літератури свідчить про можливість такого ризику лише при мінімум шести циклах застосування в дозі щонайменше 900 мг. У звичайній практиці цей рівень не досягається. Однак у найбільшому епідеміологічному дослідженні не враховувалася наявність гіперплазій, що потребує подальшого вивчення. Аналогічною є стратегія призначення інгібіторів ароматази, зокрема летрозолу, із початком застосування на 3-й або 5-й день циклу.
У гонадотропін-замісних циклах, тобто у всіх циклах ДРТ із використанням гонадотропінів, ТЕ 2 може застосовуватися з будь-яким протоколом стимуляції. Однак існують певні особливості його використання. При застосуванні ТЕ 2, зокрема препарату Дивігель, фізіологічно попереджується дисхроноз, тобто розбіжність у діаметрах фолікулів. Це особливо актуально в жінок із СПКЯ та зниженим оваріальним резервом. У пацієнток із передчасним виснаженням оваріального резерву попереднє лікування естрадіолом, зокрема ТЕ 2 гемігідратом, забезпечує кращі показники кількості зрілих ооцитів порівняно з контрольною групою. Найбільший ефект спостерігається саме в пацієнток із бідною відповіддю, при дозріванні менше ніж чотирьох ооцитів, але це може бути доцільним і в певних групах нормореспондерів.
Концепція попереднього лікування естрадіолом (estradiol pretreatment) належить італійській школі репродуктивної ендокринології, зокрема професору Ренато Фанчіну. Призначення естрадіолу до початку стимуляції зменшує кількість лідируючих фолікулів, які залишаються з попередніх циклів і мають перспективу досягнення зрілості, знижується ризик передчасної лютеїнізації через відсутність дисхронозу, оскільки фолікули стають більш однаковими за розміром.
Дані досліджень свідчать про підвищення ефективності забору яйцеклітин при використанні попереднього лікування естрадіолом. Автори повідомляють, що загальна доза гонадотропінів при попередньому лікуванні естрадіолом знижується приблизно на 100 МО. Результати сучасних досліджень демонструють цікаві показники: частота фертилізації становить 68% проти 64% у контрольній групі. Хоча 4% здаються невеликою цифрою, для репродуктології кожен відсоток має значення, адже це може бути вирішальним фактором для конкретної пацієнтки. Особливо вражають результати формування бластоцист: різниця становить понад 10% на користь групи з попереднім лікуванням естрадіолом до початку гонадотропінової терапії. Значно вищими також є частота імплантації та клінічних вагітностей після перенесення ембріонів, причому останній показник майже вдвічі вищий, що є найбільш об’єктивним критерієм якості імплантації.
Безпечність лікування естрадіолом підтверджується низьким ризиком розвитку синдрому гіперстимуляції та тромботичних ускладнень, що дозволяє рекомендувати таку тактику. Підгруповий аналіз ефективності показує, що найкращі результати досягаються при призначенні ТЕ 2 жінкам із низьким або недостатнім оваріальним резервом, а також пацієнткам із СПКЯ, особливо класичним його варіантом із трьома ознаками або навіть моноознакою у вигляді мультифолікулярних яєчників.
Підтримка лютеїнової фази: аналіз доказової бази
Використання естрадіолу для підтримки лютеїнової фази є дуже цікавим і дискусійним питанням. Проведено масштабне дослідження з метою з’ясувати, чи покращує додавання естрадіолу для підтримки лютеїнової фази результати виношування, імплантації тощо. Методологія включала системні огляди та аналіз рандомізованих контрольованих досліджень з 1990 по 2007 рік. Було проаналізовано 10 тис. рандомізованих контрольованих досліджень, що охопили 2 тис. циклів із діапазоном вибірки майже 700 пацієнток. Більшість із них використовували довгий протокол з агоністами гонадотропін-рилізинг-гормону (ГнРГ), що є класичним варіантом, тобто досліджувалися переважно молодші пацієнтки. Естрадіол вводили здебільшого перорально у формі валеріату, хоча два дослідження використовували ТЕ 2 і одну вагінальну форму. Результати виявилися досить суперечливими: показники частоти вагітності не мали статистично значущих відмінностей, рівні клінічної вагітності також не показали значних розбіжностей, показники частоти триваючої вагітності не мали доказів переваги, а частоти імплантації – не продемонстрували суттєвої різниці. Однак позитивні результати все ж були: учені повідомили про майже вдвічі вищі показники настання вагітності порівняно з контролем. Цікаво, що підвищення дози естрадіолу при підготовці ендометрія є недоцільним. У практичному застосуванні дозу Дивігель знижують до 2 мг для підтримки лютеїнової фази і більше не змінюють її, оскільки в цьому немає потреби.
Сучасні рекомендації загалом не рекомендують рутинне додавання естрадіолу, але наголошують на необхідності індивідуалізації протоколу на основі характеристик пацієнток. Додавання може бути корисним у певних груп, особливо при поєднанні з агоністами ГнРГ у нормальних відповідачів. Основний висновок експертів: додавання естрадіолу не змінює результати кардинально, докази мають обмеження, необхідні подальші дослідження, але це не заборона. Позитивний досвід додавання ТЕ 2 для підтримки лютеїнової фази спостерігається в пацієнток із хронічним ендометритом і дистрофічними змінами ендометрія, які також називають порушенням регенерації. Саме ця група жінок потребує додавання естрадіолу для підтримки лютеїнової фази.
Управління ендометріальним циклом за допомогою трансдермального естрадіолу
Використання препарату Дивігель для управління ендометріальним циклом є окремим важливим напрямком. На відміну від попередньо описаних протоколів стимуляції та підтримки лютеїнової фази, коли зберігається власний овуляторний цикл пацієнтки, при управлінні ендометріальним циклом природна циклічність повністю замінюється на програмований гормональний контроль. Це особливо актуально для методів ДРТ. Управління ендометріальним циклом застосовується при перенесенні кріоконсервованих ембріонів, у програмах донації ооцитів, сурогатного материнства та при підготовці ендометрія в пацієнток з ановуляцією. Переваги такого підходу включають повний контроль над циклом, можливість чіткого планування процедур, мінімізацію ризиків і відсутність передчасної овуляції.
Принципово важливим є той факт, що залозистий епітелій ендометрія зберігає перманентну чутливість до естрадіолу. Це зумовлено тим, що естрадіол є основним промоутером реалізації потенціалу ендометріальних стовбурових клітин, що становить основний регенеративний механізм, порушення якого спричиняє розлади імплантації, плацентації та хоріонізації. Естрадіол стимулює стовбурові клітини на колонізацію вільної тканини, що актуально для міометрія при метропластиці та оперативних втручаннях. Якщо ендометрій не росте, це не проблема ліків чи втручання, а недостатність стовбурових клітин і регенеративних можливостей. Тонкий ендометрій, або дистрофія, не є проблемою лікаря або препарату, а особливістю, що відображає недостатність локальних регенеративних змін.
Щодо ефективності використання ТЕ 2 у циклах донації результати стосовно товщини та морфології ендометрія суперечливі. Деякі випробування показали вищі показники при застосуванні трансдермальної форми завдяки її біодоступності. Важливо, що коефіцієнт скасування циклів при використанні ТЕ 2 мінімізується. У випадках з іншими формами естрадіолу частота зупинки циклів і перенесення на наступний цикл майже вдвічі вища, що збільшує витрати пацієнтів. Задоволеність жінок від застосування є високою, побічні ефекти – низькими, ризик припинення також нижчий порівняно з естродіолом валеріатом.
Ризик тромбоемболії при використанні трансдермальних форм найнижчий порівняно з усіма іншими формами естрадіолу, що має біологічне обґрунтування та підтверджується метааналітичними дослідженнями. Особливості популяції, зокрема збільшення кількості пацієнток із надмірною вагою, підвищують ризик тромбофлебітичних ускладнень, натомість як використання естрадіолу гемігідрату мінімізує його.
Переваги трансдермального шляху введення включають уникнення печінкового метаболізму, меншу кількість побічних ефектів і нижчу ефективну дозу для досягнення мети. Емпіричні спостереження, підтверджені численними публікаціями, показують, що 2 мг естрадіолу валеріату та 1 мг естрадіолу гемігідрату дають зіставні результати, проте у другому випадку забезпечується вдвічі менше навантаження естрогенами, що може проявлятися розвитком побічних ефектів. Рекомендовано наносити гель на ділянки з більш розвиненою жировою тканиною, оскільки на них абсорбція естрадіолу гемігідрату є оптимальною.
Таким чином, трансдермальний естрадіолу гемігідрат, зокрема Дивігель, має широкий спектр застосування в сучасній репродуктивній медицині та акушерстві. Від індукції овуляції до підтримки лютеїнової фази, від управління ендометріальним циклом до лікування дистрофічних змін ендометрія – цей препарат демонструє високі показники ефективності та безпеки. Найнижчий ризик тромбоемболічних ускладнень, фізіологічний профіль концентрацій і можливість індивідуалізації терапії вказують на те, що трансдермальний естрадіол є цінним інструментом в арсеналі акушера-гінеколога та репродуктолога.
Підготувала Юлія Коваль
Тематичний номер «Акушерство. Гінекологія. Репродуктологія» № 5 (66) 2025 р.
