22 квітня, 2025

Уртикарний васкуліт і кропив’янка: диференційна діагностика та підходи до лікування

Автори:

У лютому 2025 р., у рамках проєкту «Життя без алергії», під патронатом Асоціації алергологів України (ААУ) на базі освітньої платформи «МедЛіга», відбувся Міжнародний міждисциплінарний конгрес «Алергія та супутня патологія: мультидисциплінарність проблеми», в якому взяли участь провідні світові та вітчизняні експерти. Незмінними модераторами заходу були президент ААУ – професор Сергій Вікторович Зайков і віцепрезидент ААУ, професор Інна Володимирівна Гогунська.

Гостя конгресу, відома фахівчиня в галузі дерматовенерології, завідувачка кафедри шкірних та венеричних хвороб Дніпровського державного медичного університеті, засновниця МЦ «Медичний центр професора Святенко», віце-президентка Української асоціації лікарів-дерматовенерологів і косметологів, доктор медичних наук, професор Тетяна Вікторівна Святенко у своєму виступі розповіла про таку складну в диференціальній діагностиці патологію, як уртикарний васкуліт.

Уртикарний васкуліт (УВ) – це рідкісний шкірний васкуліт дрібних судин, що характеризується рецидивними епізодами ураження шкіри, схожого на уртикарії, які зазвичай тривають понад 24 год і загоюються із залишковою екхімотичною постзапальною гіперпігментацією.

Цей стан можна класифікувати на 2 основні категорії відповідно до рівня комплементу в сироватці крові:

нормокомплементарний УВ;
гіпокомплементарний УВ, пов’язаний із циркулюючими аутоантитілами до С1q і можливими позашкірними проявами. Може спостерігатися системне ураження багатьох органів, зокрема, при синдромі гіпокомплементарного УВ (синдром Мак-Даффі).

Сьогодні УВ розглядають як захворювання, опосередковане імунними комплексами, і якщо це реакція на відомий антиген, наприклад ліки, УВ може бути класифіковано як реакція гіперчутливості ІІІ типу. Гіперактивна адаптивна імунна відповідь визначає вироблення антитіл проти кількох екзогенних і/або ендогенних антигенів, що призводять до активації каскаду комплементу через класичний шлях і вироблення С3а, С5а та С5b‑9 (Marzano А.V. et al., 2022).
Для УВ можуть бути характерними коморбідність і тригерні фактори.

Відомо, що УВ, який частіше має ідіопатичну природу, може виникнути після застосування певних ліків, через інфекції, аутоімунні захворювання сполучної тканини, унаслідок мієлодиспластичних розладів та злоякісних новоутворень – отже, важливість анамнезу при цій патології складно переоцінити.

Реакції на ліки зазвичай виникають у дорослих пацієнтів із гострим УВ протягом 3-10 днів після прийому препарату, а ремісія спостерігається протягом місяця після припинення прийому препарату. Нещодавно деякі автори повідомили про зв’язок УВ з COVID‑19, а також грипом A/H1N1.

Більшість пацієнтів з УВ – це дорослі жінки з хронічними та системними захворюваннями, однак на практиці випадки УВ почастішали як у дітей, так і в чоловіків. На рисунку 1 наведено спектр і частоту ураження органів і систем при УВ.

Рис. 1. Спектр і частота системних симптомів у пацієнтів з УВ

Клінічні та діагностичні аспекти УВ, диференційна діагностика

Ураження шкіри в разі УВ подібні до уртикарій при кропив’янці, тільки тривають довше – понад 24 год, часто зберігаються протягом кількох днів, діаметр уражень коливається від 0,5 до 5 см, вони можуть супроводжуватися утворенням пальпованої пурпури та петехій, залишаючи екхімотичну пігментацію після регресу, як було зазначено вище. Ці уртикарії часто або зовсім не бліднішають, або бліднішають лише частково, демонструючи центральну темно-червону або коричневу ділянку, і супроводжуються пекучим болем.

Діагностика УВ

Діагностика УВ передбачає лабораторні, гістопатологічні та імунопатологічні дослідження.

Лабораторні зміни при УВ є неспецифічними:

лейкоцитоз;
підвищення швидкості осідання еритроцитів (ШОЕ);
анемія;
підвищені рівні поліклональних імуноглобулінів;
підвищення рівня ревматоїдного фактора;
позитивні антинуклеарні антитіла [синдром HUV > NUV] гіпокомплементарний УВ (ГУВ), нормокомплементарний (НУВ);
спорадично спостерігають хибно-позитивні результати серологічних досліджень на сифіліс та виявляють кріоглобуліни.

Гіпокомплементемія, характерна для ГУВ, може бути чутливим маркером системного захворювання з профілем, що вказує на активацію комплементу за класичним шляхом (зниження С1, С2, С4).

Гістопатологічні зміни при УВ схожі на такі в разі лейкоцитокластичного васкуліту і полягають у фібриноїдному некрозі стінок дермальних судин і наявності багатих на нейтрофіли периваскулярних запальних інфільтратів. Хоча етіопатогенез УВ дотепер залишається невизначеним, захворювання розглядають як патологію, спричинену імунними комплексами з активацією каскаду комплементу, що призводить до надмірного утворення анафілотоксинів, які відповідають за активацію нейтрофілів. Украй важливо правильно відібрати шкірний елемент (з тривалістю ураження від 24 год) для проведення гістологічного дослідження і націлити гістолога на пошук певних змін.

Диференційна діагностика з кропив’янкою

Візуально досить важко відрізнити УВ від хронічної ідіопатичної кропив’янки, але при УВ окремі ураження зберігаються протягом ≥24 год і можуть залишати екхімотичні зміни (темну гіперпігментацію) – ці зміни важливо не сплутати зі шкірною картиною при мастоцитозі. Під час встановлення діагнозу необхідно брати до уваги, чи свідчать системні симптоми на користь УВ, зокрема найчастіше це лихоманка, артралгії чи артрити та загальне нездужання або втома, частота таких симптомів становить – 100%, 92% і 50% відповідно. Треба зазначити, що приблизно 27% пацієнтам, які спочатку звертаються з картиною хронічної спонтанної кропив’янки (ХСК), згодом діагностують УВ.

На рисунку 2 подано оновлений алгоритм діагностики УВ.

Рис. 2. Алгоритм диференційної діагностики між УВ і ХСК у пацієнтів із хронічними рецидивними уртикаріями в дебюті (Karoline Krause et al. Differential diagnosis between urticarial vasculitis and chronic spontaneous urticaria: An international Delphi survey, 2023)

У рамках останнього перегляду Міжнародних клінічних настанов EAACI/GA²LEN/ EuroGuiDerm/ APAAACI щодо визначення, класифікації, діагностики та лікування пацієнтів із кропив’янкою (Zuberbier Т. et. al. The international EAACI/GA²LEN/ EuroGuiDerm/ APAAACI guideline for the definition, classification, diagnosis, and management of urticaria, 2021) в розділі диференційної діагностики наведено найпоширеніші захворювання, які супроводжуються уртикарними висипаннями (див. Панель), однак варто зазначити, що в практичній дерматології таких станів на порядок більше.

Панель

Диференційна діагностика кропив'янки (Zuberbier Т. et al., 2021)

Макулопапульозний шкірний мастоцитоз (пігментний) і млявий (індолентний) системний мастоцитоз з ураженням шкіри.

Синдром активації мастоцитів (MCAS).

Уртикарний васкуліт.

Брадикінін-опосередкований АНН (наприклад, спадковий АНН).

Анафілаксія, індукована фізичним навантаженням.

Кріопірин-асоційовані періодичні синдроми (КАПС; уртикарні висипання, рецидивна лихоманка, артралгія або артрит, запалення очей, втома і головні болі), такі як сімейний холодовий аутозапальний синдром (FCAS), синдром Макла–Велса (кропив'янка – глухота – амілоїдоз), мультисистемне запальне захворювання неонатального віку (NOMID).

Синдром Шнітцлера (рецидивний уртикарний висип і моноклональна гаммапатія, рецидивна лихоманка, кістковий і м’язовий біль, артралгії або артрити і лімфаденопатія).

Синдром Глейха (епізодичний АНН з еозинофілією).

Синдром Уельса (гранулематозний дерматит з еозинофілією/еозинофільним целюлітом).

Бульозний пемфігоїд (пребульозна стадія).

Хвороба Стілла у дорослих.

Примітка. Ці захворювання і синдроми пов’язані з кропив'янкою, оскільки можуть проявлятися виникненням пухирів і/або АНН і/або через інші причини.

Лікування УВ

Досі жоден препарат не схвалений для лікування УВ, і рекомендації щодо його терапії ґрунтуються переважно на звітах про випадки захворювання та ретроспективних дослідженнях, але сьогодні першою лінією терапії визнають антигістамінні препарати (АГП) (рис. 3).

Рис. 3. Клінічна відповідь на лікування УВ препаратами різних груп

Дапсон, колхіцин, гідроксихлорохін також є першою лінією лікування, особливо за легких форм УВ. У тяжчих випадках можуть бути рекомендовані імуносупресанти, зокрема метотрексат, мофетилу мікофенолат, азатіоприн, циклоспорин, а також глюкокортикостероїди (ГКС), внутрішньовенний імуноглобулін, нестероїдні протизапальні препарати (НПЗП) можуть бути ефективними як щодо шкірних, так і системних симптомів у пацієнтів з УВ. Перспективними у лікуванні стійких або рефрактерних форм УВ є деякі імунобіологічні препарати – ритуксимаб, омалізумаб, інгібітори інтерлейкіну‑1. Нова молекула – тофацитиніб, яка блокує JAK1/3 і пригнічує внутрішньоклітинну передачу сигналів кількох ключових цитокінів, які беруть участь у запальному каскаді, також може мати перспективи у використанні при УВ, оскільки вже відомо про позитивний вплив цієї молекули в пацієнтів із порушеннями активації мастоцитів, тож дослідження ще тривають (Stephanie L. Gu. et al., 2021).

ГКС ефективні для лікування шкірних симптомів більш ніж у 80% пацієнтів з УВ, однак тривале застосування ГКС може призвести до потенційно серйозних побічних ефектів, що завжди необхідно ретельно зважувати перед початком терапії. У таких випадках додавання імунобіологічних чи імуносупресивних препаратів часто допомагає зменшити дозу ГКС і поліпшує ефективність терапії.

Лікування кропив’янки

Стосовно лікування ХСК, згідно з Міжнародними клінічними настановами EAACI/GA²LEN/EuroGuiDerm/APAAACI щодо визначення, класифікації, діагностики та лікування пацієнтів із кропив’янкою, препаратами вибору є сучасні АГП ІІ покоління як у стандартних, так і підвищених дозах залежно від контролю симптомів захворювання – на рисунку 4 наведено добре відомий алгоритм лікування ХСК.

Рис. 4. Алгоритм лікування ХСК (консенсус >70%) (Zuberbier Т. et al., 2021)

Лікарі-практики часто запитують, як довго чекати ефекту після призначення або підвищення дози АГП. Необхідно акцентувати, що вказані в алгоритмі 2-4 тиж – це середні терміни, звичайно, усе залежатиме від відповіді пацієнта на призначене лікування, і коли лікар бачить, що протягом тижня симптоми наростають і стан хворого погіршується, – терапію необхідно переглянути раніше встановленого терміну.

Біластин як представник сучасних АГП: доказова база застосування при ХСК

Одним із неседативних представників АГП ІІ покоління є біластин, який з’явився на фармацевтичному ринку у 2009 р. під торговою назвою Ніксар від компанії «Берлін Хемі» (Simons Е.Е. et al., 2011). Препарат доступний у двох дозуваннях: для дорослих та підлітків – 20 мг, для дітей віком від 6 до 11 років – 10 мг.

Сучасні АГП мають відповідати основним вимогам, сформульованим Європейською академією алергології та клінічної імунології (The European Academy of Allergy and Clinical Immunology – EAACI) та робочою групою рекомендацій з алергійного риніту і його впливу на астму (Allergic Rhinitis and its Impact on Asthma – АRIA), зокрема:

селективна блокада Н1-рецепторів;
виражений протиалергійний ефект;
швидке настання клінічного ефекту;
значна тривалість дії (протягом 24 год);
відсутність тахіфілаксії (можливість тривалого застосування без зниження клінічної ефективності);
відсутність клінічно значущих взаємодій з їжею та лікарськими препаратами;
відсутність атропіноподібної дії;
відсутність кардіотоксичних ефектів (Bousquet J. et al., 2004).

Усім цим критеріям повністю відповідає найновіша на сьогодні молекула АГП – біластин. Більше того, відомо, що препарат не окупує Н1-гістамінові рецептори головного мозку, тобто не проникає крізь гематоенцефалічний бар’єр, отже, може розглядатися як «антигістамінний засіб, що не проникає в мозок» (Papadopoulos N. et al.,2019).

Біластин має хорошу доказову базу щодо ефективності й безпеки застосування при ХСК. Це вивчали в рамках проспективного багатоцентрового мультинаціонального подвійного сліпого рандомізованого плацебо- і активно контрольованого дослідження з паралельними групами, в якому брали участь 525 пацієнтів (віком від 18 до 70 років) із ХСК від помірно тяжкого до тяжкого перебігу, які приймали біластин у дозі 20 мг, левоцетиризин – 5 мг або плацебо 1 раз на добу протягом 28 днів. У результаті було продемонстровано, що біластин є ефективнішим за плацебо і, як мінімум, так само ефективний, як порівнюваний із ним АГП, щодо зменшення свербежу і кількості та розмірів уртикарій (Jauregui І. et al., 2011).

У дослідженні, де порівнювали ефективність збільшених (до 4 разів) доз неседативних АГП у пацієнтів із ХСК, які приймали біластин у дозі 80 мг (n=20), левоцетиризин у дозі 20 мг (n=23) і дезлоратадин у дозі 20 мг (n=59), відсоток пацієнтів із позитивною відповіддю на лікування (без симптомів захворювання) становив 60%, 21,7% і 27,1% відповідно (Sanchez-Borges М. et al., 2014).

Необхідно пам’ятати, що за неефективності одного представника АГП перехід на іншу молекулу може мати позитивний вплив на перебіг хвороби. Так, у рамках дослідження 115 пацієнтів із ХСК, в яких не спостерігали достатню відповідь на початково призначену стандартну дозу одного АГП ІІ покоління, було прийнято рішення змінити цей препарат на інший АГП ІІ покоління також у стандартній дозі. У результаті 36,5% пацієнтів (42 зі 115) отримали ефект від заміни АГП, а 14,8% пацієнтів досягли ремісії (Ornek S.A. et al., 2022).

В однорічному дослідженні безпеки й ефективності застосування біластину в японських пацієнтів із ХСК або свербежем, асоційованим зі шкірним захворюванням, зі 197 учасників 57 мали ХСК, 85 – екзему/дерматит, 24 учасники – генералізованийсвербіж і 32 – шкірний свербіж. Усі пацієнти отримували біластин у дозі 20 мг 1 раз на добу протягом 52 тижнів. Було продемонстровано значне зниження вираженості свербежу (у балах) і загальне клінічне поліпшення стану під час лікування (згідно з даними щоденників) в усіх групах пацієнтів як на початку терапії, так і протягом усього курсу лікування – 52 тижні. Ба більше – за цей час не було виявлено проблем щодо безпеки застосування препарату; отже, тривале лікування біластином є безпечним і характеризується хорошою переносимістю (Yagami А. et al., 2017).
У лікуванні ХСК важливо постійно оцінювати контроль симптомів захворювання і коригувати призначений обсяг терапії у форматі «оцінка, корекція, дія, повторна оцінка», у чому допомагає алгоритм прийняття рішень і корекції лікування ХСК відповідно до перебігу захворювання, який було наведено в уже згадуваних рекомендаціях із менеджменту ХСК перегляду 2021 року (рис. 5).

Рис. 5. ХСК: терапевтичні рішення і корекція лікування (Zuberbier Т. et al., 2021)

Висновки

Менеджмент УВ потребує своєчасної диференційної діагностики. Щодо ХСК – найефективнішою групою препаратів для лікування цієї патології залишаються сучасні АГП ІІ покоління. Торпідні випадки потребують довготривалої терапії АГП в підвищеній дозі згідно із сучасними рекомендаціями доказової медицини.

Підготувала Анна Артюх

Тематичний номер «Пульмонологія. Алергологія. Риноларингологія» №1 (69), 2025 р.