1 грудня, 2024

Фексофенадин: років клінічного досвіду

Поширеність алергічного риніту (АР) у XXI ст. продовжує зростати в усьому світі та становить 35% у країнах Америки і Європи. Вплив алергії на якість життя може перевершувати навіть вплив захворювань, що сприймаються як серйозніші, як-от діабет або гіпертонія [1]. Основою симптоматичного лікування АР на сьогодні вважають антигістамінні препарати (АГП). Ідеальний АГП має добре переноситися, бути простим у застосуванні, забезпечувати швидке полегшення симптомів алергії без седативного ефекту. Фексофенадин – це неседативний АГП ІІ покоління з високою специфічністю до H₁‑рецепторів і сприятливим профілем безпеки, що вже чверть століття є надійним інструментом контролю симптомів алергії у дорослих і дітей.

Механізм дії та фармакодинаміка

Гістамін є медіатором алергії, що взаємодіє із трьома визначеними типами рецепторів, але рецептор першого типу H₁ відповідає за більшість алергічних реакцій. Рецептор H₁ існує у рівновазі в активній і неактивній формі. Стабілізація неактивної форми зміщує рівновагу в бік неактивного стану, зменшуючи в такий спосіб кількість активних рецепторів, з якими може зв’язуватися ендогенний гістамін. Фексофенадин – зворотний агоніст, який чинить антигістамінну дію шляхом зв’язування з неактивною формою Н1-рецептора. Було виявлено, що фексофенадин займає >90% рецепторів H₁ менш ніж за 1 год, а час перебування в стані зв’язування з рецептором H₁ людини є у >100 разів вищим, ніж у дифенгідраміну, з дуже швидкою кінетикою зв’язування [2].

Вплив фексофенадину на ранню відповідь на назальну провокацію алергеном було показано на різних моделях. У рандомізованому подвійному сліпому плацебо-контрольованому двобічному перехресному дослідженні 20 суб’єктів із сезонним АР (САР) поза сезоном алергії отримували фексофенадин у дозі 180 мг 1 р/день протягом тижня, після чого їм вводили алергени назальним шляхом [3]. Фексофенадин пригнічував симптоми, спричинені алергенами, включаючи закладеність носа та підвищену проникність судин, але не пригнічував вивільнення гістаміну і триптази. Попереднє лікування фексофенадином зменшувало чхання, нежить, закладеність носа, свербіж у носі/горлі, свербіж/сльозоточивість очей і постназальне затікання. Це дослідження є яскравим прикладом того, як працює упереджувальне лікування, підтверджуючи концепцію застосування АГП заздалегідь (до появи симптомів сезонної алергії) [4]. Також ці спостереження узгоджуються з гіпотезою про те, що часткове зменшення закладеності носа, яке спостерігається при застосуванні фексофенадину, є результатом як блокади H₁, так і його додаткових протизапальних ефектів [3].

В іншому дослідженні для оцінки ефектів фексофенадину використано тканинну модель – повністю диференційований первинний носовий епітелій людини, культивований на межі повітряно-рідинного середовища [5]. Попередня обробка назальної тканини фексофенадином знижувала біомаркери гістамін-індукованої відповіді (рецептори H₁, інтерлейкіни IL‑6 та IL‑8) порівняно зі станом без попередньої обробки. Цей результат підтвердив, що фексофенадин має подвійний механізм дії, оскільки він пригнічував базальну активність H₁-рецепторів і виявився ефективнішим у зниженні рівня біомаркерів, пов’язаних із реакцією на гістамін, при застосуванні до та під час провокації гістаміном, ніж при використанні лише під час провокації гістаміном. Ефект був дозозалежним щодо рівня експресії H₁-рецептора, що корелює зі зворотною агоністичною активністю фексофенадину.

Ефекти поза рецепторами гістаміну

На додаток до антагонізму до рецепторів H₁ фексофенадин зменшує продукування лейкотрієнів LTC 4, LTD 4, LTE 4, простагландинів PGE 2 і PGF2a, пригнічує циклооксигеназу 2, утворення тромбоксану (ймовірно, через циклооксигеназу 2), обмежує генерацію індуцибельної синтази оксиду азоту (iNOS), а також генерацію молекул адгезії ICAM‑1, ELAM‑1, VCAM‑1, RANTES, I-TAC, MDC, TARC, металопротеїназ MMP‑2, MMP‑9 і триптази [6].

Імуногістохімічне дослідження шкіри без уражень у пацієнтів з активною хронічною ідіопатичною кропив’янкою (ХІК), які отримували фексофенадин у дозі 180 мг 1 р/добу протягом 4 тиж, показало швидке та стійке полегшення симптомів порівняно із плацебо. Здебільшого фексофенадин значно знижував експресію молекули міжклітинної адгезії‑1 (ICAM‑1) і молекули адгезії ендотеліальних лейкоцитів‑1 (ELAM‑1) на ендотеліальних клітинах (p<0,05), а також знижував експресію триптази та деяких молекул адгезії у хворих на кропив’янку [7].

Клінічна ефективність при АР

У низці рандомізованих контрольованих досліджень (РКД) фексофенадин продемонстрував ефективність і хорошу переносимість при лікуванні симптомів АР у дорослих і дітей.

Метааналіз 8 подвійних сліпих плацебо-контрольованих РКД виявив значний сприятливий вплив фексофенадину на загальну кількість назальних симптомів та окремі назальні симптоми (порівняно із плацебо). В пацієнтів із САР спостерігався статистично значущий сприятливий вплив фексофенадину (порівняно із плацебо) на чхання, свербіж у носі, закладеність носа та ринорею (p=0,0006). Не було виявлено істотних відмінностей у повідомленнях про побічні ефекти між групами застосування фексофенадину та плацебо [8].

Фексофенадин покращує якість життя в хворих на АР, що продемонстровано в РКД за участю 688 пацієнтів. Фексофенадин у дозі 120 мг 1 р/добу значно перевершував лоратадин у дозі 10 мг 1 р/добу (p≤0,03) і плацебо (p≤0,005) у покращенні якості життя (рис. 1). Фексофенадин і лоратадин значно знижували середню 24-годинну рефлексивну та миттєву загальну оцінку симптомів (TSS) порівняно із плацебо. Однак фексофенадин виявився значно кращим, ніж лоратадин, у покращенні 24-годинних рефлексивних оцінок свербежу, сльозотечі, почервоніння очей, а також щодо полегшення закладеності носа (p≤0,05 для обох порівнянь) [9].

Рис. 1. Середня зміна від початкового рівня до візиту 4 для індивідуальних і загальних показників якості життя в групах прийому фексофенадину 120 мг 1 р/добу, лоратадину 10 мг 1 р/добу та плацебо (n=509) (адаптовано за van Cauwenberge P. et al., 2008) [9]

Крім того, як показано в подвійному сліпому плацебо-контрольованому дослідженні (n=845), фексофенадин у дозі 120 і 180 мг значно зменшує порушення працездатності та активності, пов’язані з САР, порівняно із плацебо [10].

Фексофенадин зменшує симптоми САР, що посилюються забруднювачами повітря

Забруднення навколишнього середовища та зміни клімату чинять значний негативний вплив на здоров’я пацієнтів з АР. Епідеміологічні дослідження та клінічні дані демонструють несприятливі імунологічні ефекти після спільного впливу аероалергену та забруднювача. Клінічні дослідження за участю людей, що вивчали вплив специфічних забруднювачів і алергенів, показали, що забруднення може загострювати алергічні захворювання дихальних шляхів, посилювати реакцію органів.

Одноцентрове послідовне подвійне сліпе рандомізоване дослідження ІІІ фази було проведено в умовах впливу штучного середовища для оцінки ефективності фексофенадину 180 мг у зменшенні симптомів АР, посилених забруднювачами повітря [11]. Дослідження проводили в 3 періоди: 1 – пацієнтів піддавали впливу лише пилку амброзії; 2 – пилок амброзії + частинки дизельного вихлопу; 3 – пилок амброзії + частинки дизельного вихлопу + одноразова доза фексофенадину 180 мг або плацебо. Результати показали, що забруднювач повітря значно посилює симптоми САР, а фексофенадин значно полегшує назальні симптоми, посилені забрудненням (рис. 2).

Рис. 2. Середня загальна оцінка назальних симптомів у дослідженні ефективності фексофенадину проти симптомів АР, посилених забруднювачами повітря (адаптовано за Ellis A.K. et al., 2021) [11]
Примітки: AUC – площа під кривою «оцінка TNSS – час» від 0 до 12 год для періодів 1 і 2; від 2 до 12 год для періоду 3; EP – оцінювана популяція; mITT – модифікована популяція пацієнтів, відібраних за наміром лікування; SE – стандартна помилка; TNSS – загальна оцінка назальних симптомів.

Швидкість полегшення симптомів

У рандомізованому плацебо-контрольованому подвійному сліпому дослідженні [12] визначали час до початку клінічно важливого полегшення симптомів АР у 146 пацієнтів, чутливих до амброзії, після лікування фексофенадином або плацебо. Фексофенадин продемонстрував полегшення симптомів через 60 хв у 82-85% пацієнтів порівняно із плацебо (р=0,018).

Тривалість відповіді

В багатоцентровому подвійному сліпому плацебо-контрольованому дослідженні [13] за участю 821 пацієнта із САР фексофенадин у дозах 120 і 180 мг перевершував плацебо щодо зменшення загальної кількості симптомів. Ефективність зберігалася протягом усього інтервалу дозування тривалістю 24 год. Схожі результати спостерігалися і в інших РКД.

Ефективність у дітей із САР

Діти віком 6-11 років (n=935) отримували фексофенадин по 30 мг 2 р/добу чи плацебо протягом 14 днів у багатоцентровому плацебо-контрольованому подвійному сліпому дослідженні [14]. Показники симптомів були значно покращені за допомогою фексофенадину. Всі 12-годинні показники індивідуальних симптомів, включаючи закладеність носа, були значно знижені порівняно із плацебо: чхання (p≤0,0001); ринорея (p=0,0005); свербіж у носі, піднебінні, горлі та/або вухах (p≤0,0001); свербіж, сльозотеча, почервоніння очей (p≤0,0001); закладеність носа (p=0,0079).

Під час об’єднаного аналізу 3 подвійних сліпих плацебо-контрольованих досліджень у педіатричних пацієнтів (віком 6-11 років) із САР виявлено, що індивідуальні носові та очні симптоми значно полегшилися при застосуванні фексофенадину порівняно із плацебо. Середня зміна від початкового рівня в середньому 12-годинному рефлексивному загальному балі симптомів становила 1,14 для плацебо та 1,75 для фексофенадину в дозі 30 мг 2 р/день. Безпека фексофенадину була задовільною та схожою на плацебо; сонливість реєстрували в 0,4% пацієнтів групи плацебо та в 0,1% хворих, які отримували фексофенадин [15].

Порівняльні дослідження

Під час проведення рандомізованого подвійного сліпого плацебо-контрольованого дослідження III фази в паралельних групах за участю 756 японських пацієнтів із цілорічним АР (ЦАР) не виявлено суттєвої різниці між біластином 20 мг 1 р/добу та фексофенадином 60 мг 2 р/добу за первинною кінцевою точкою (загальна оцінка назальних симптомів від початкового рівня до 2-го тиж) [16].

При проведенні багатоцентрового подвійного сліпого плацебо-контрольованого дослідження з паралельними групами порівнювали ефективність і безпеку фексофенадину (120 і 180 мг 1 р/добу), а також цетиризину (10 мг 1 р/добу) в 722 хворих із САР. Не було відмінностей в ефективності між двома дозами фексофенадину або між будь-якою дозою фексофенадину та цетиризином [13].

Фексофенадин покращує симптоми закладеності носа ефективніше, ніж лоратадин. В огляді, який включав дослідження назального провокування та клінічні випробування, оцінювали вплив АГП ІІ покоління (дезлоратадину, фексофенадину та левоцетиризину) на закладеність носа. За даними чотирьох досліджень, фексофенадин продемонстрував значно нижчі показники закладеності носа порівняно із плацебо (p<0,05) [17].

Фексофенадин при хронічній кропив’янці

ХІК – це переважно гістаміноопосередковане захворювання, що чинить значний негативний вплив на якість життя пацієнтів. Міжнародні товариства алергологів одностайно рекомендують неседативні АГП ІІ покоління як засоби першої лінії для лікування ХІК [18, 19].

Фексофенадин – раціональний вибір для лікування кропив’янки в дорослих і дітей (за даними численних РКД). Подвійне сліпе плацебо-контрольоване 4-тижневе дослідження за участю 255 пацієнтів із ХІК віком ≥12 років, які отримували фексофенадин у дозі 180 мг 1 р/день, показало значне покращення якості життя, про що свідчило зменшення свербежу та кількості пухирів (порівняно із плацебо) (рис. 3, 4). У групі плацебо 37% пацієнтів повідомили про щонайменше одну побічну подію порівняно із 31% у групі фексофенадину [20].

Рис. 3. Зменшення симптомів свербежу та кількості пухирів у результаті лікування кропив’янки фексофенадином

Рис. 4. Покращення якості життя при лікуванні фексофенадином у пацієнтів із ХІК

Рис. 4. Покращення якості життя при лікуванні фексофенадином у пацієнтів із ХІК

У багатоцентровому подвійному сліпому дослідженні було встановлено, що зменшення середньої загальної кількості симптомів свербежу та пухирів за добу залежить від дози і є статистично значущим (p=0,0041) порівняно із плацебо для рекомендованої дози фексофенадину 180 мг [21].

Огляд H₁-АГП ІІ покоління в пацієнтів із хронічною кропив’янкою виявив, що пацієнти, які отримували фексофенадин, відчували менше погіршення продуктивності праці, загального порушення роботи та порушення активності, ніж ті, хто застосовував плацебо, згідно з анкетою Work Productivity and Activity Impairment (WPAI). У всіх досліджених дозах не було відмінностей у побічних ефектах між групами фексофенадину та плацебо. Загалом існує достатньо доказів того, що фексофенадин добре переноситься та є ефективним при хронічній кропив’янці, що спричинило надання наполегливих рекомендацій експертними товариствами щодо його використання за цим показанням [22].

Безпека та переносимість

Фексофенадин має сприятливий профіль безпеки завдяки широкому терапевтичному діапазону. Мінімально ефективною є концентрація в плазмі 15 нг/мл, що відповідає дозі 40 мг/добу (⅓ від рекомендованої дози). Встановлена безпека за рівноважних концентрацій у плазмі до 4677 нг/мл (без побічних явищ із боку центральної нервової системи (ЦНС) у разі об’єктивної оцінки), що відповідає втричі вищій дозі від рекомендованої (360 мг/добу – поза інструкцією), і без суб’єктивних повідомлень про седативний ефект за дози 690 мг 2 р/день (12-разове перевищення рекомендованої дози – поза інструкцією) [23, 24].

Під час проведення метааналізу 8 рандомізованих подвійних сліпих клінічних випробувань, що включав загалом 3532 учасників, оцінювали ефективність фексофенадину за наявності АР, використовуючи побічні явища, TSS та інші оцінки окремих симптомів як клінічні кінцеві точки [25]. Аналіз безпеки не продемонстрував істотної різниці в повідомлених побічних ефектах між групами активного лікування та плацебо (p=0,75).

За результатами 5 рандомізованих багатоцентрових плацебо-контрольованих досліджень встановлено безпеку та переносимість фексофенадину в дітей віком від 6 міс до 2 років, 2-5 та 6-11 років. Спостерігалася мінімальна різниця в частоті виникнення сонливості між групами лікування фексофенадином у дозі 15 і 30 мг (порівняно із плацебо) в усіх оцінюваних вікових групах. Аналогічно не спостерігалося жодної різниці між групами дослідження при дозуванні препаратів 2 р/день [26-28].

З огляду на значну клінічну базу даних установлено, що фексофенадин не чинив суттєвого впливу на інтервал QT кардіограми навіть у дозах, які в 10 разів перевищують ефективну при лікуванні АР. Тривалі дослідження також показали відсутність статистично значущого збільшення QTc порівняно із плацебо [29, 30].

Відсутність седативного ефекту та впливу на реакцію

Фексофенадин класифікується як АГП, який не проникає до мозку, на основі досліджень зайнятості H₁-рецепторів головного мозку. В огляді АГП для лікування АР автори дійшли висновку, що молекули, котрі не проникають до ЦНС, як-от фексофенадин, слід розглядати як терапію першої лінії [31]. Фексофенадин позбавлений седативного ефекту, не зумовлює сонливості, як було продемонстровано в низці РКД із використанням об’єктивних тестів.

У рандомізованому подвійному сліпому плацебо-контрольованому перехресному клінічному дослідженні суб’єктивну сонливість і психомоторну працездатність вимірювали в 20 здорових добровольців після прийому фексофенадину в дозі 120 мг або цетиризину в дозі 20 мг. Вищу зайнятість H₁-рецепторів у мозку спостерігали при застосуванні цетиризину порівняно із фексофенадином і плацебо. У психомоторних тестах фексофенадин істотно не відрізнявся від плацебо, тоді як цетиризин продемонстрував тенденцію до посилення сонливості порівняно із фексофенадином і плацебо [32].

Порівняння ефектів хлорфеніраміну 6 мг, фексофенадину 120 мг і плацебо в подвійному сліпому тристоронньому перехресному дослідженні за участю 18 здорових добровольців (віком 20-55 років) виявило, що хлорфенірамін збільшив затримку до настання сну та фази сну зі швидкими рухами очима (REM) (p≤0,05 для обох показників), а також зменшив тривалість REM-фази сну (p≤0,01). Наступного ранку учасники спостерігали зниження продуктивності (залишкові ефекти) в групі хлорфеніраміну, але цього не спостерігалося в групі фексофенадину. Крім того, хлорфенірамін погіршував розподіл уваги (p<0,001), пильність (p<0,05), оперативну пам’ять (p<0,0001) і сенсорно-моторну продуктивність (p<0,01), а також зменшував затримку до настання денного сну (p<0,0001), чого не спостерігалося в групі фексофенадину [33].

У рандомізованому тристоронньому перехресному подвійному сліпому дослідженні 15 добровольців оцінювали ефекти фексофенадину в дозі 360 мг, прометазину 30 мг або плацебо під час іспиту на водіння. Фексофенадин не впливав на час реакції та поріг злиття в мерехтіння (CFF) у дозі 360 мг порівняно із плацебо. Якщо екстраполювати ці дані на реальну життєву ситуацію в автомобілі, який рухається зі швидкістю 112 км/год, вплив прометазину на реакцію водія змусить автомобіль проїхати ще 3 м до натискання педалі гальма. Час реакції вибору був значно вищим (р<0,05) при застосуванні прометазину порівняно із фексофенадином. У високій дозі 360 мг фексофенадин не впливає на час реакції та поріг CFF порівняно із плацебо [34].

Найвищі вимоги до безпеки АГП постають перед професією льотчика. В подвійному сліпому триперіодному перехресному дослідженні загалом 74 здорові представники льотного персоналу військово-морських сил отримували фексофенадин 180 мг, цетиризин 10 мг або плацебо. Не спостерігалося істотних відмінностей між фексофенадином і плацебо для будь-яких вимірювань швидкості реакції в умовах нормобаричної гіпоксії. Кількість помилок була значно вищою в групі цетиризину порівняно із плацебо (95% довірчий інтервал від 0,0467 до 0,3846; p=0,0127) протягом 60-хвилинного аеромедичного тесту пильності в умовах нормобаричної гіпоксії. Фексофенадин порівняно із плацебо та цетиризином не спричиняв жодного підвищення ризику порушень когнітивних навичок, важливих для пілотування [35].

У багатоцентровому подвійному сліпому плацебо-контрольованому дослідженні було показано схожу ефективність фексофенадину 120 або 180 мг порівняно із цетиризином 10 мг у симптоматичних пацієнтів із САР. У групі фексофенадину спостерігалася схожа частота сонливості/втоми порівняно із плацебо (по 4% у кожній групі); натомість вища комбінована частота сонливості/втоми спостерігалася в групі цетиризину (9%). Побічні ефекти, пов’язані з досліджуваними препаратами, виявилися схожими в групах лікування (23-25%) [36].

Висновки

Фексофенадин – це неседативний АГП із вираженою ефективністю та сприятливим профілем безпеки для лікування АР і кропив’янки, що зумовлює покращення якості життя пацієнтів.
Висока селективність фексофенадину щодо периферичних H₁-рецепторів і відсутність взаємодії з мускариновими рецепторами можуть мати потенційну перевагу порівняно з іншими АГП ІІ покоління. Його ефективність не обмежується лише високою спорідненістю до рецепторів H₁, але також може бути пов’язана із протизапальними властивостями.
Фексофенадин як неседативний АГП ІІ покоління є засобом першої лінії лікування АР і кропив’янки згідно із сучасними експертними настановами. Дані численних РКД за участю дорослих і дітей показали, що фексофенадин відповідає усім критеріям оптимальної терапії алергічних захворювань.
Нездатність долати гематоенцефалічний бар’єр і висока селективність до периферичних H₁-рецепторів можуть пояснити той факт, що навіть у дуже високих дозах поза інструкцією фексофенадин не спричиняє седації та не погіршує керування транспортом.

За матеріалами: Naclerio R.M., Ansotegui I.J., Canonica G.W., Rouadi P., Zhang L., Murrieta-Aguttes M. Twenty-five years: The fexofenadine clinical experience. World Allergy Organ J., 2024 Aug 20; 17 (9): 100950.
doi: 10.1016/j.waojou.2024.100950.

Список літератури знаходиться в редакції.

Реферативний огляд підготував Ігор Петренко

Медична газета «Здоров’я України 21 сторіччя» № 19/1 (581), 2024 р

Номер: Медична газета «Здоров’я України 21 сторіччя» № 19/1 (581), 2024 р