26 травня, 2025

Біластин у педіатричній практиці: фармакокінетичний профіль та оцінювання безпеки у дітей

Біластин – неседативний антигістамінний препарат другого покоління, який не проникає через гематоенцефалічний бар’єр і застосовується для лікування алергічного ринокон’юнктивіту та хронічної кропив’янки у дорослих і дітей від шести років з масою тіла більше 20 кг в країнах Європи. У Мексиці препарат схвалений для застосування у дітей від двох років. У статті представлені результати фармакокінетичного аналізу і оцінювання безпеки препарату у педіатричній популяції.

У зв’язку з реєстрацією біластину в Європі для застосування у дітей від шести років було проведено комплексний аналіз наявних даних, що включав два ретроспективні дослідження. Перший аналіз зосередився на фармакокінетичних показниках у дітей 6-11 років, базуючись на даних дослідження Vozmediano та співавторів [12]. Другий – оцінював профіль безпеки препарату в цій віковій групі на основі результатів рандомізованого плацебоконтрольованого дослідження III фази, де біластин застосовувався у дозі 10 мг/добу для лікування алергічного ринокон’юнктивіту або хронічної кропив’янки [5].

Методи

Фармакокінетичні дані

Фармакокінетичні (ФК) дані були отримані під час міжнародного, багатоцентрового, адаптивного, відкритого дослідження з повторним призначенням перорального біластину 10 мг/добу дітям віком від чотирьох до 11 років з алергічним ринокон’юнктивітом або кропив’янкою (BILA‑3009/PED; пNCT01081574) [12].

Попереднє ФК популяційне моделювання у дітей використовувало суб’єктів віком 4-11 років [11, 12]. Цей ретроспективний аналіз зосереджується на дітях віком 6-11 років (n = 24), відповідно до схваленого педіатричного показання в Європі.

Некомпартментний аналіз (НКА)

Максимальна концентрація в плазмі (C_max) та площа під кривою концентрації в плазмі (AUC_0-24) були розраховані за допомогою S-PLUS^® (Версія 8.2, TIBCO Software, Palo Alto, CA, USA).

Порівняння показників НКА у дітей та дорослих

Системну експозицію після перорального прийому педіатричної дози біластину (10 мг/добу) порівнювали з дорослими (пероральний біластин 20 мг/добу), використовуючи числові та графічні порівняння включно з використанням форест-плоту для візуального дослідження міждослідницької гетерогенності. Для педіатричних даних концентрація біластину в плазмі (КП) була побудована відносно часу після прийому дози (ЧД) для врахування різниці в графіках відбору проб.

Були розглянуті два альтернативні підходи для встановлення референтних діапазонів AUC_0-24 та C_max у дорослих: прогнозований популяційний 95% довірчий інтервал (ДІ), заснований на популяційній ФК моделі, розробленій на даних дорослих [10], та більш консервативний 95% ДІ, заснований на значеннях НКА, отриманих під час семи досліджень I фази (дослідження 459-02, 459-04 до 459-07, 459-10 та 459-11) у дорослих після прийому біластину 20 мг.

Дані щодо безпеки

Дані щодо безпеки були отримані завдяки подвійному сліпому, рандомізованому, контрольованому плацебо, паралельному груповому дослідженню III фази за участю дітей віком 2-11 років з алергічним ринокон’юнктивітом або хронічною кропив’янкою, які отримували біластин 10 мг (n = 260) або плацебо (n = 249) один раз на добу протягом 12 тижнів [5]. Повністю деталі дослідження і результати були опубліковані раніше [5].

Біластин (10 мг) або плацебо призначали перорально один раз на добу вранці натщесерце протягом 12 тижнів. Дозволялося епізодичне використання рятівних препаратів – короткотривалих топічних деконгестантів (очних/назальних), кортикостероїдів, або АГП (антигістамінних препаратів) при ринокон’юнктивіті, або короткотривалих топічних кортикостероїдів при кропив’янці.

Первинним результатом була частка дітей у кожній групі лікування без будь-яких побічних явищ, що виникли під час лікування (ПЯЛ; визначені як будь-які типи побічних явищ, що виникли протягом всього чотиримісячного періоду дослідження, тобто тримісячного періоду лікування та одномісячного періоду подальшого спостереження), відповідно до рекомендацій Європейської агенції лікарських засобів (PDCO).

Статистичний аналіз

Статистична значущість оцінювалася для двосторонніх тестів з альфа 0,05 як граничним значенням для значущості. Відсутні значення не враховувалися для статистичних розрахунків. Кількісні змінні описувалися за допомогою кількості суб’єктів, середнього значення, стандартного відхилення (СВ), максимуму, мінімуму та квартилів. Якісні змінні – за допомогою частоти та відсотків, а вторинні категорійні змінні – за допомогою хі-квадрат тесту або точного тесту Фішера, якщо умови застосовності не виконувалися.

Результати

Фармакокінетичні дані

Всього було зібрано 88 зразків від 24 дітей віком від шести до 11 років, що дало змогу охарактеризувати фази абсорбції, розподілу та елімінації ФК профілю в цій когорті. Експозиції та максимальні концентрації в плазмі в педіатричній популяції (n = 12, що відповідає дітям із повним ФК профілем при цьому розрідженому плані відбору проб) після прийому біластину 10 мг/добу були подібними до тих, що повідомлялися для ФК даних дорослих (n = 126), отриманих під час семи клінічних досліджень після щоденного прийому біластину 20 мг (таблиця). Медіана (СВ) AUC_0-24 в педіатричній та дорослій популяціях становила 1045 (381) та 1121 (387) нг/год/мл відповідно, а медіана C_max – 212,0 (123) та 232,5 (120) нг/мл відповідно.

Таблиця. Зведені дані фармакокінетичних параметрів AUC₀₂₄ та C_max для біластину, розраховані в дорослих (біластин 20 мг 1 р./добу) у 7 клінічних дослідженнях та дітей віком 611 років (біластин 10 мг 1 р./добу) у дослідженні ФК (BILA‑3009/PED)
Параметр	Дослідження	N	Cереднє арифметичне	Медіана	Стандартне відхилення	Коефіцієнт варіації	Діапазон (мін. – макс.)	95% ДІ
AUC024 (нг/год/мл)	Дорослі (дослідження 45902, 4590445907, 45910, 45911)	126	1160	1121	387	33,4	4912528	10921227
AUC024 (нг/год/мл)	Діти* віком 611 років (дослідження BILA‑3009/PED)	12	1014	1045	381	37,6	363**1653	7981230
Cmax (нг/мл)	Дорослі (дослідження 45902, 4590445907, 45910, 45911)	126	259,8	232,5	120	46,2	83924	239281
Cmax (нг/мл)	Діти віком 611 років (дослідження BILA‑3009/PED)	12	239,2	212,0	123	51,5	61447	170309
Примітки: * були включені тільки діти з повним ФK профілем; ** мінімальне значення AUC, визначене в однієї дитини та класифіковане як статистичне відхилення.

Концентрації біластину в плазмі, що спостерігалися у дітей, повністю перекривалися з такими у дорослих, добре вкладаючись у межі варіабельності дорослих, і дотримувалися тієї самої ФК часової форми. Медіана педіатричних/дорослих співвідношень для AUC_0-24 та C_max становила 0,93 та 0,91 відповідно. До того ж системна експозиція та C_max після перорального прийому педіатричної дози біластину (10 мг/добу) порівнювалися з дорослими (пероральний біластин 20 мг/добу) за допомогою форест-плоту (рисунок), що показує, що педіатричні ФК показники повністю перебувають в межах довірчих інтервалів дорослих.

Рисунок. Форест-діаграма, яка відображає експозицію (AUC) та C_max у дітей віком 6-11 років після перорального прийому біластину в дозі 10 мг у дослідженні BILA‑3009/PED та в дорослих після перорального прийому біластину в дозі 20 мг у кількох клінічних дослідженнях (459-02, 459-04-459-07, 459-10, 459-11)

Дані щодо безпеки

Популяція безпеки включала 393 суб’єкти, які отримували досліджуваний препарат і були рандомізовані для отримання біластину 10 мг (n = 202) або плацебо (n = 191). Середній (СВ) вік груп біластину і плацебо становив 8,5 (1,6) та 8,5 (1,8) року відповідно. У групі біластину 105 (52%) суб’єктів були віком 6-8 років та 97 (48%) – віком 9-11 років. Відповідні числа в групі плацебо становили 95 (49,7%) та 96 (50,3%). Суб’єкти в групах біластину та плацебо були переважно чоловічої статі (62,9% та 61,8% відповідно) і європеоїдної раси (93,1% та 92,7%). Середній (СВ) індекс маси тіла у двох групах становив 18,0 (3,5) та 18,1 (3,5) кг/м² відповідно. У суб’єктів був діагностований алергічний ринокон’юнктивіт (98,0% та 93,7%) або хронічна кропив’янка (2,0% та 6,3%) із середнім (SD) часом від встановлення діагнозу 4,1 (2,5) та 4,0 (2,7) року відповідно.

Не було виявлено значущої різниці в частоті ПЯЛ між двома групами: 137 подій були зареєстровані у 67,8% дітей, які отримували біластин, порівняно зі 129 подіями у 67,5%, які отримували плацебо (p = 0,952). Частота дітей із пов’язаними ПЯЛ у групах біластину та плацебо становила 5,4% та 7,9% відповідно (p = 0,337); частота дітей із серйозними ПЯЛ становила 1,0% та 3,1% відповідно (p = 0,165), хоча жодна не вважалася пов’язаною з лікуванням; і частота дітей з ПЯЛ, що призвели до припинення участі в дослідженні, становила 1,0% та 0,5% відповідно (p = 1,0).

Найчастішими ПЯЛ (частота ≥5%) у групах біластину та плацебо були головний біль (13,4% проти 12,6%), алергічний кон’юнктивіт (9,9% проти 9,4%), кашель (8,9% проти 7,9%), назофарингіт (7,9% проти 4,7%), фарингіт (7,4% проти 6,8%), алергічний риніт (6,4% проти 10,0%), пірексія (5,0% проти 10,0%) та вірусна інфекція (4,5% проти 5,2%) відповідно.

Обговорення

Результати ретроспективного ФК дослідження біластину у дітей віком 6-11 років з алергічним ринокон’юнктивітом або кропив’янкою узгоджуються з такими з більшої педіатричної популяції (віком 2-11 років), які вказували на відсутність вікової залежності для ФК біластину [11, 12]. Поточний ФК аналіз стосувався дітей віком 6-11 років, що відповідає схваленому педіатричному показанню для біластину в Європі: вік ≥6 років з масою тіла ≥20 кг. Педіатричні дані у повному наборі даних (віком 4-11 років) найкраще описувалися двокомпартментною моделлю розподілу [11, 12], така сама використовувалася для опису ФК біластину у дорослих [10]. Обидва показники – AUC_0-24 та C_max – між дітьми (віком 6-11 років) і дорослими групами були дуже подібними, з повним перекриттям концентрацій біластину в плазмі у дітей з такими у дорослих, і педіатричні/дорослі співвідношення для AUC_0-24 та C_max були близькими до одиниці (0,93 та 0,91 відповідно). Ці результати підтверджують придатність педіатричної дози біластину 10 мг.

Дані щодо безпеки були отримані з аналізу підгрупи даних (у дітей віком 6-11 років) під час рандомізованого контрольованого дослідження III фази біластину у дітей віком від двох до 11 років з алергічним ринокон’юнктивітом або хронічною кропив’янкою [5]. У цьому ретроспективному аналізі не було виявлено значущої різниці в частоті ПЯЛ у дітей, які отримували біластин (10 мг) або плацебо, водночас побічним ефектом, про який найчастіше повідомлялося в обох групах, був головний біль (13,4% проти 12,6% відповідно). Ці результати підтверджують, що у дітей біластин 10 мг має профіль безпеки і переносимості, подібний до плацебо [5]. У дорослих біластин у рекомендованій дозі 20 мг має відмінний профіль безпеки, з хорошою переносимістю та відсутністю седативних ефектів або кардіотоксичності [2, 7-9].

Отже, аналіз ФК і даних щодо безпеки у дітей віком 6-11 років підтверджує придатність педіатричної дози біластину 10 мг і що його профіль безпеки подібний до плацебо.

В Україні оригінальний біластин представлений компанією «Берлін-Хемі» у двох лікарських формах: таблетки 20 мг – Ніксар^®, таблетки, що диспергуються в ротовій порожнині, 10 мг – Ніксар^® 10 мг.

За матеріалами Rodriguez M., Vozmediano V., Garcia-Bea A. et al. (2020) Pharmacokinetics and safety of bilastine in children aged 6 to 11 years with allergic rhinoconjunctivitis or chronic urticaria. Eur J Pediatr. 2020 May;179(5):801-805. doi: 10.1007/s00431-019-03559-6.

Підготувала Анна Сочнєва

Тематичний номер «Педіатрія» № 2 (78) 2025 р.