23 січня, 2018
Дисфункция почек при хронической сердечной недостаточности
Несмотря на достижения современной кардиологии, хроническая сердечная недостаточность (ХСН) по-прежнему остается прогностически неблагоприятным состоянием. Смертность среди пациентов с ХСН в 4-8 раз выше, чем в общей популяции, половина всех пациентов умирают в течение 5 лет после установления диагноза. У пациентов с ХСН IV функционального класса (ФК) смертность в течение полугода достигает 44% [1-3].
Связь ФК ХСН с выживаемостью пациентов признают практически все исследователи. Кажется очевидным тот факт, что чем выше ФК ХСН, тем хуже прогноз. Однако линейная зависимость между ФК ХСН и смертностью больных прослеживается не всегда. Результаты сравнительного исследования выживаемости пациентов с ишемической болезнью сердца (ИБС) и симптомами декомпенсации и без признаков ХСН (n=1964), проведенного R. Califf и соавт. [4], показали, что только терминальные стадии (IV ФК) ХСН играют роль независимого предиктора плохого прогноза (80% смертности в течение 3 лет), в то время как при I-III ФК показатели выживаемости примерно одинаковые: смертность составляет 38-42%. Непосредственной причиной декомпенсации ХСН могут быть и различные состояния, которые сами по себе обычно не ведут к ХСН [5].
Поражения сердца и почек широко распространены в популяции и часто сосуществуют, повышая смертность, риск осложнений. Развитие дисфункции почек (ДП) – одно из наиболее часто встречающихся состояний, коморбидных с ХСН. Снижение сократительной способности миокарда приводит к ухудшению функционального состояния почек [6, 7], что, в свою очередь, может вызвать прогрессирование ХСН.
В ряде ретроспективных исследований установлена связь между течением ХСН и ДП, что сопровождается ухудшением прогноза выживаемости пациентов [8, 9]. Считается, что наличие ДП у пациентов с ХСН может быть предиктором неблагоприятного клинического исхода [1]. Однако степень ДП не указывается в диагнозе и не проводится ее коррекция.
ДП при ХСН может быть связана с присоединением сопутствующей патологии почек и почечных сосудов, однако более чем у двух третей больных ХСН без сопутствующей первичной патологии почек выявляется хроническая болезнь почек (ХБП) [10], распространенность которой среди больных с декомпенсацией ХСН составляет 50-70% [11-13]. ДП значительно ухудшает прогноз у лиц с ХСН и низкой фракцией выброса левого желудочка (ФВ ЛЖ). Рандомизированные исследования SOLVD и SAVE показали связь между ДП и смертностью пациентов с систолической дисфункцией ЛЖ [14]. При снижении скорости клубочковой фильтрации (СКФ) <60 мл/мин/1,73 м2 риск летальности повышался в 2,1 раза, при сниженной систолической функции ЛЖ – в 3,8 раза. Следует также отметить, что при выраженном нарушении сократительной способности миокарда ЛЖ снижение СКФ, как правило, совпадает с появлением другого неблагоприятного предиктора – повышением уровня натрийуретических пептидов [15]. В метаанализе, в который были включены 80 098 пациентов с ХСН, ДП встречалась у 63% больных, причем у 29% она была умеренной или тяжелой, смертность в течение года среди больных без ДП составила 24%, при наличии сопутствующей ДП – 38%, при умеренной или тяжелой ДП – 51% [16].
ДП является независимым предиктором плохого прогноза ХСН, хотя патогенез преходящего ухудшения ренальной функции при декомпенсации ХСН остается не до конца выясненным. С одной стороны, у пациентов с сердечно-сосудистой патологией развивается ДП как следствие сердечной патологии, приводящей к развитию ХБП. С другой стороны, у лиц с хроническим поражением почек, возникшим на фоне заболевания мочевыводящей системы, развивается повреждение сердечно-сосудистой системы, усугубляющее течение основного заболевания. Очевидно, первичность заболеваний почек и сердечно-сосудистой системы носит условный характер (кардиоренальный или ренокардиальный синдром), так как поражение одного органа неизменно приводит к ухудшению функции другого.
В настоящее время почки стали рассматривать как орган, способствующий не только формированию отечного синдрома, но и прогрессированию дисфункции миокарда. Это связано с тем, что почки, увеличивая преднагрузку, способствуют дилатации ЛЖ, а вырабатывая ренин и активируя ренин-ангиотензин-альдостероновую систему – развитию гипертрофии и фиброза миокарда.
Со временем у больных ХСН может развиваться ДП, в ряде случаев прогрессирующая вплоть до хронической почечной недостаточности (ХПН) [3]. Функция почек при ХСН страдает в основном вследствие падения сердечного выброса и нейрогуморальной активации.
В проведенных ранее исследованиях показано, что на ранних стадиях ХСН сужение выносящих артериол превалирует над сужением приносящих. Оксид азота, натрийуретические пептиды, простагландины Е2 и Е12 оказывают сосудорасширяющее действие на приносящие артериолы. В результате этого, несмотря на снижение почечного кровотока, на ранних стадиях ХСН повышается почечное перфузионное давление и фильтрационная фракция (ФФ), СКФ не изменяется. При прогрессировании ХСН, сопровождающемся дальнейшим падением сердечного выброса, а также истощением местных сосудорасширяющих систем, почечный кровоток снижается настолько, что почечное перфузионное давление, ФФ и СКФ снижаются и увеличивается концентрация креатинина сыворотки крови.
То есть со временем у значительного количества пациентов с ХСН развивается ХПН. Существует мнение, что снижение СКФ характерно для поздних стадий ХСН, когда происходит резкое снижение почечного кровотока и срыв компенсаторных механизмов [1, 3, 17].
Значение ДП как прогностического фактора длительное время недооценивалось или игнорировалось. Даже самые крупные исследования (CONSENSUS, SOLVD) не рассматривали влияние ДП на выживаемость пациентов с ХСН. Впервые прогностическое значение концентрации креатинина в сыворотке крови у больных ХСН было показано в середине 1990-х гг. В 2000 г. Hillege и соавт. [18] рассчитали СКФ по формуле Cockroft-Gault у больных с ХСН III-IV ФК по NYHA и ФВ ЛЖ <35%, включенных в исследование PRIME-II. Они показали, что СКФ является независимым предиктором общей и сердечно-сосудистой смертности, даже более сильным, чем ФВ ЛЖ и ФК ХСН по NYHA. При СКФ <44 мл/мин относительный риск смерти был почти в 3 раза выше, чем при СКФ >76 мл/мин. D.L. Dries и соавт. [19], ретроспективно проанализировав данные исследований SOLV’D Treatment и SOLVD Prevention, подтвердили, что расчетные значения СКФ являются важным фактором, определяющим выживаемость больных ХСН. В других исследованиях также показано, что снижение СКФ может служить независимым предиктором сердечно-сосудистой смертности при ХСН [20, 21]. По мнению некоторых исследователей [3, 19, 22], состояние почек должно рассматриваться как возможный «медиатор прогрессирования ХСН». Существуют данные о наличии прямой корреляционной зависимости между тяжестью ХСН и нарушением функции почек [1] и о том, что при ХСН значимость ДП как предиктора неблагоприятного прогноза так же велика, как ФВ ЛЖ и ФК ХСН.
В 2001 г. L.M. Ruilope и соавт. [23] предложили два основных критерия диагностики ДП: повышение концентрации креатинина в сыворотке крови или снижение СКФ и наличие микроальбуминурии (МАУ) или макроальбуминурии (протеинурии).
Наиболее ранним маркером поражения почек считается МАУ. Существует гипотеза, что МАУ представляет собой проявление генерализованного нарушения проницаемости эндотелия и повышает риск развития осложнений со стороны сердечно-сосудистой системы. В настоящее время МАУ рассматривается как один из важных предикторов риска развития сердечно-сосудистых осложнений и может применяться в диагностике ДП при ХСН [24, 25].
Что же касается определения СКФ (по уровню креатинина), то согласно имеющимся данным повышение уровня креатинина в сыворотке крови не всегда отражает изменения СКФ. Однако кроме СКФ (по уровню креатинина), которая зависит от антропометрических и гендерных данных пациентов, в протоколах обследования нет других методов и маркеров определения ДП. Однако считается, что цистатин С – сильный и независимый предиктор кардиальной смертности у пациентов с тяжелой ХСН и имеющих нормальные или мягко нарушенные ренальные функции [26-28], он рассматривается как более надежный при выявлении нарушений клубочковой фильтрации, по этому показателю рассчитывают СКФ без учета антропометрических и гендерных данных. A. Moran и соавт. [29] считают, что уровни цистатина С линейно связаны с риском прогрессирования систолической СН, а о темпе риска быстрого прогрессирования диастолической СН можно судить по появлению высоких концентраций цистатина С.
В качестве раннего маркера ДП при ХСН можно рассматривать также определение белка альфа‑1-микроглобулина (A1M) в моче.
Содержание A1M в моче отражает тяжесть и степень поражения почечных канальцев, увеличение его концентрации в моче указывает на умеренные и обратимые изменения, не связанные с нарушением гистоморфологического строения почек. A1M признан ранним чувствительным маркером доклинической патологии почек, развивающейся при осложнении ИБС, его увеличенная экскреция с мочой может предшествовать повышению уровней сывороточного креатинина [30]. В одном из исследований [31] определена прямая зависимость между показателями дисфункции эндотелия, ФК ХСН и выраженностью протеинурии, измеренной по содержанию A1M в моче. Следовательно, можно рассматривать A1M и как показатель нарушения функции эндотелия у пациентов с ХСН. Очевидно, что для определения ДП у пациентов с ХСН можно использовать определение A1M в моче и цистатина С в сыворотке крови, а также СКФ (по уровню цистатина С).
Существующие исследования проводились в основном с участием пациентов с коморбидной патологией, и фактически нет работ по изучению ДП у пациентов с ХСН при отсутствии почечной и эндокринной патологии. Поэтому мы решили оценить показатели функции почек у пациентов с ХСН при отсутствии первичной почечной и/или эндокринной патологии.
Цель исследования: изучить кардиоренальные взаимосвязи у пациентов с ХСН.
Материал и методы
В исследование включено 130 пациентов с наличием клинических признаков ХСН II, III ФК по NYHA ишемического генеза с ФВ ЛЖ 50,9±7,68%. Из них 73 (56,2%) пациента – с ХСН II ФК (ФВ ЛЖ 52,2±5,09%) и 57 (43,8%) пациентов – с ХСН III ФК (ФВ ЛЖ 47,2±6,61%), средний возраст составил 60,5±7,2 года. Давность перенесенного крупноочагового (с зубцом Q) инфаркта миокарда – 4,06±3,27 года.
Число госпитализаций за последний год составило в среднем 1,05±0,32. Констатацию ХСН и оценку степени ее тяжести (ФК) осуществляли согласно рекомендациям Европейского общества кардиологов по диагностике и лечению острой и хронической СН (2012).
Все исследования проводились с информированного согласия пациентов. Критерии исключения: первичная патология почек и мочевыводящих путей, нестабильная стенокардия, перенесенное в ближайшие 6 мес острое нарушение мозгового кровообращения, гемодинамически значимые пороки сердца, тяжелые нарушения функции печени, артериальная гипертензия выше 2 степени, сложные нарушения ритма, постоянная форма фибрилляции предсердий, сахарный диабет.
У всех пациентов отсутствовали патологические изменения в анализах мочи и при УЗИ почек. Медикаментозное лечение включало β-адреноблокаторы, ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента или антагонисты рецепторов ангиотензина, дезагреганты, статины, мочегонные.
Всем пациентам проводились общеклинические исследования. УЗИ сердца проведено на аппарате Vivid‑7 (GE, США – Бельгия) по стандартной методике. Биохимические исследования выполнены на анализаторе Olympus: уровень цистатина С определяли с использованием лабораторных наборов Randox (норма – 0,571,05 мг/л), концентрацию креатинина – с использованием наборов Bеckman (норма – 44,0110,0 мкмоль/л), уровень NT-proBNP в сыворотке крови определяли на автоматическом иммуноферментном анализаторе mini Vivad (норма – до 125 пг/мл). СКФ по уровню креатинина рассчитывали по формуле Cockroft-Gault, СКФ по уровню цистатина С – по формуле СКФ=-4,32+80,35/цистатин С. Для определения МАУ (в утренней порции мочи >30 мг/л) использовался анализатор Olympus, уровня A1M в моче – метод прямого твердофазного иммуноферментного анализа с использованием пары моноклональных антител ИФА-А1М (норма – до 10 мг/л). Вазомоторную функцию эндотелия определяли ультразвуком высокого разрешения по методу D.S. Celermajer, скорость распространения пульсовой волны (СРПВ) – с помощью компьютерного комплекса «Импекард-М» (норма – до 10,2 м/с).
Статистический анализ проведен с применением общепринятых методов математической статистики с помощью статистического пакета программ Statsoft Statistica 6.0 for Windows (США), MS Excel XP. Результаты представлены в виде среднего арифметического (М) и среднего стандартного отклонения (SD). Для сравнения количественных показателей двух независимых групп при нормальном распределении признака применяли критерий Стьюдента (t). Различия считались достоверными при р<0,05.
Результаты
Уровни мочевины, глюкозы крови, ферментов были в пределах нормальных значений у всех обследованных пациентов. Уровень NT-proBNP у пациентов составил в среднем 268,07±92,16 пг/мл. Средние значения креатинина (99,80±11,67 мкмоль/л) и цистатина С (0,93±0,09 мг/л) в группе обследованных не превышали нормальных значений. Однако средние значения СКФ по уровню креатинина и по уровню цистатина С – ниже нормальных значений (83,12±12,78 и 84,25±11,87 мл/мин/1,73 м2 соответственно) и свидетельствуют о наличии у пациентов снижения СКФ и нарушений клубочковой фильтрации почек. Снижение СКФ (легкое и умеренное), определяемое по уровню цистатина С, отмечалось у 63,8% больных. Следовательно, большинство пациентов с ХСН ишемического генеза имели хроническую ДП при отсутствии первичной почечной патологии. Умеренное снижение СКФ (по уровню цистатина С) наблюдалось у 8,5% пациентов – эти пациенты имеют поражения органов-мишеней при отсутствии клинических проявлений. Отмечались также повышенные уровни A1M (15,4% больных) и МАУ (13,8% больных). Также у 91,7% пациентов наблюдалось нарушение вазомоторной функции эндотелия, что проявлялось недостаточной вазодилатацией в ответ на реактивную гиперемию, а также ее отсутствием (26,5% больных), наличием вазоконстрикторной реакции (18,9% больных) и турбулентностью потока (11,4% больных). Коэффициент чувствительности плечевой артерии к напряжению сдвига был ниже нормы (р<0,05). Дисфункция эндотелия, характеризующаяся нарушением эндотелийзависимой вазодилатации, в значительной степени связана с повышением жесткости артерий. СРПВ в среднем составила 10,32±2,58 м/с, что несколько превышает нормальный уровень этого показателя. Однако у 39,4% пациентов регистрировался повышенный уровень СРПВ, что может свидетельствовать о сниженной эластичности (повышенной жесткости) артериальных сосудов.
А, как известно, и риск сердечно-сосудистых заболеваний, и артериальная жесткость увеличиваются даже при незначительном снижении функции почек [32].
В результате корреляционного анализа выявлена связь уровня цистатина С с тяжестью ХСН (r=0,49, р<0,01), с уровнем NT-proBNP (r=0,52, р<0,01), с содержанием A1M в моче (r=0,50, р<0,01), с ФВ ЛЖ (i=-0,56, р<0,01), а также между уровнем цистатина С и уровнем NT-proBNP (r=0,46, р<0,01).
В группе пациентов с ХСН III ФК снижение СКФ, определяемое по уровню цистатина С, отмечалось в 70% случаев. МАУ выявлена у 21% пациентов, A1M – у 15,7%. У 96,5% пациентов этой группы выявлено нарушение вазомоторной функции эндотелия, у 52,6% – повышенный уровень СРПВ. Повышение артериальной жесткости может в дальнейшем приводить к увеличению сердечно-сосудистого риска, связанного с развитием ДП при ХСН. При ХСН III ФК выявлена зависимость между СРПВ и уровнем цистатина С (r=0,43, р<0,01), ФВ ЛЖ и уровнем цистатина С (r=-0,86, р<0,001), содержанием A1M и коэффициентом чувствительности плечевой артерии к напряжению сдвига (r=0,41, р<0,05), концентрацией A1M и скоростным показателем дисфункции эндотелия (i=0,45, р<0,01), что подтверждает зависимость между показателями дисфункции эндотелия, ФК ХСН и выраженностью протеинурии, измеренной по содержанию A1M в моче. Выявлена также тесная корреляционная зависимость между уровнем цистатина С и уровнем NT-proBNP (r=0,51, р<0,01), что согласуется с результатами проведенного ранее исследования [33], в котором говорилось о возможности сочетанного измерения цистатина С и NT-proBNP для прогнозирования кардиоваскулярной смертности у пациентов с СН.
Заключение
По данным проведенных ранее исследований, даже небольшое снижение функции почек значительно усугубляет течение основной кардиальной патологии, увеличивая частоту осложнений и риск смерти. В нашем исследовании у большинства пациентов с ХСН ишемической этиологии имеются признаки ДП при отсутствии клинических проявлений. При ХСН III ФК признаки ДП определяются на фоне дисфункции эндотелия и повышенной артериальной жесткости. Возможно, что тесная взаимосвязь ДП с тяжестью клинического состояния пациентов с ХСН частично объясняет роль ДП как фактора прогрессирования ХСН, что подчеркивает важность комплексного обследования почек у больных с ХСН и включения методов оценки почечной гемодинамики в число методов диагностики ДП.
Тем более исследование НОРЕ (Heart Outcomes Prevention Evaluation) показало, что даже незначительное нарушение функции почек независимо от других факторов риска и лечения связано с увеличением кардиоваскулярных событий на 40% [34].
Согласно результатам нашего исследования определение уровня цистатина С, МАУ и А1М позволяет выявлять начало почечной дисфункции у пациентов с ХСН. Цистатин С обладает наибольшей чувствительностью в отношении выявления ранних нарушений функции почек и может использоваться как маркер ранней ДП при отсутствии клинической картины. Вероятно, цистатин С, МАУ и А1М можно рассматривать как ранние маркеры ДП при ХСН, которые связаны с риском развития систолической СН. Следовательно, ДП можно рассматривать как возможный маркер прогрессирования ХСН и тактику предотвращения прогрессирования ХСН следует направлять на поддержание оптимальной функции почек.
Литература
1. Некоторые нерешенные вопросы хронической сердечной недостаточности / Под ред. С.Н. Терещенко. – М., 2007.
2. Delles С., Schmieder R.E. The kidney in congestive heart failure: renal adverse event rate of treatment // J. Cardiovasc. Pharmacol. – 2001. – Vol. 38 (1). – P. 99-107.
3. Сторожаков Г.И., Гендлин Г.Е., Резник E.B. Болеет сердце – страдают почки: кардиоренальный синдром при хронической сердечной недостаточности // Лечебное дело. – 2009. – № 1. – С. 27-36.
4. The prognosis in the presence of coronary artery disease / Califf R., Bounous P., Harrell F., et al. Congestive heart failure (ed. by Braunwald E., Mock B., Watson J.). – New York, Grune and Stratton, 1982. – P. 31-40.
5. Браунвальд E. Сердечная недостаточность // E. Браунвальд, К.Дж. Иссельбахер, Р.Г. Петерсдорф // Внутренние болезни. В 10 кн. – Кн. 5: Пер. с англ. – М.: Медицина, 1995. – С. 100-125.
6. Кутырина И.М., Швецов М.Ю. Возможности лечения почечной артериальной гипертонии. Качество жизни // Медицина. – 2006. – № 4 (15). – С. 78-89.
7. Моисеев В.С., Кобалава Ж.Д. Кардиоренальный синдром (почечный фактор и повышение риска сердечно-сосудистых заболеваний) // Клин. фармак. тер. – 2002. – № 11 (3). – С. 16-18.
8. Forman D.E., Butler J., Wang J.B., et al. Incidence, predictors at admission, and impact of worsening renal function among patients hospitalized with heart failure // J. Amer. Coll. Cardiol. – 2004. – Vol. 43. – P. 61-67.
9. Krumholz H.M., Chen Y.T., Vaccarino V., et al. Correlates and impact on outcomes of worsening renal function in patients > or = 65 years of age with heart failure // Am. J. Cardiol. – 2000. – Vol. 85 (9). – P. 1110-1113.
10. Резник E.B., Гендлин Г.Е., Гущина B.M. и соавт. Хроническая болезнь почек у больных с хронической сердечной недостаточностью // Нефрология и диализ. – 2010. – Т. 12, № 1. – С. 13-24.
11. Ezekowitz J., McAlister F.A., Humphries К.Н., et al. The association among renal insufficiency, pharmacotherapy, and outcomes in 6,427 patients with heart failure and coronary artery disease // J. Am. Coll. Cardiol. – 2004. – Vol. 44 (8). – P. 1587-1592.
12. McAlister F.A., Ezekowitz J., Tonelli M., Armstrong P.W. Renal insufficiency and heart failure: prognostic and therapeutic implications from a prospective cohort study // Circulation. – 2004. – Vol. 109 (8). – P. 1004M009.
13. Smilde T.D., Hillege H.L., Voors A.A., et al. Prognostic importance of renal function in patients with early heart failure and mild left ventricular dysfunction // Am. J. Cardiol. – 2004. – Vol. 94 (2). – P. 240-243.
14. Strippoli G.F., Navaneethan S.D., Johnson D.W., et al. Effects of statins in patients with chronic kidney disease: meta-analysis and meta-regression of randomised controlled trials // BMJ. – 2008. – Vol. 336 (7645). –
P. 645-651.
15. de Leeuw P.W., Ruilope L.M., Palmer C.R., et al. Clinical significance of renal function in hypertensive patients at high risk: results from the INSIGHT trial // Arch. Intern. Med. – 2004. – Vol. 164. – P. 2459-2464.
16. Smith G.L., Lichtman J.H., Bracken M.B., et al. Renal impairment and outcomes in heart failure: systematic review and meta-analysis // J. Am. Coll. Cardiol. – 2006. – Vol. 47 (10). – P. 1987-1996.
17. Сторожаков Г.И., Гендлин Г.Е. Основные направления в лечении больных с хронической сердечной недостаточностью. – М., 2008.
18. Hillege Н., Van Gilst W., de Zeeuw D., van Veldhuisen D.J. Renal function as a predictor of prognosis in chronic heart failure // Heart Fail Monit. – 2002. – Vol. 2 (3). – P. 78-84.
19. Dries D.L., Exner D.V., Domanski M.J., et al. The prognostic implications of renal insufficiency in asymptomatic and symptomatic patients with left ventricular systolic dysfunction // J. Am. Coll. Cardiol. – 2000. – Vol. 35 (3). – P. 681-689.
20. Резник E.B. Состояние почечной гемодинамики и функции почек у больных с хронической сердечной недостаточностью. – М., 2007. – С. 161.
21. Butler J., Forman D.E., Abraham W.T., et al. Relationship between heart failure treatment and development of worsening renal function among hospitalized patients // Am. Heart J. – 2004. – Vol. 147 (2). – P. 331-338.
22. Burnett J.C., Jr. Costello-Boerrigter L.C., Boerrigter G. Alterations in the Kidney in Heart Failure: The Cardiorenal Axis in the Regulation of Sodium Homeostasis // In: Heart Failure // Mann D.L., eds. – Saunders. Philadelphia, Pennsylvania. – 2004. – P. 279-289.
23. Ruilope L.M., van Veldhuisen D.J., Ritz E., et al. Renal function: the Cinderella of cardiovascular risk profile // J. Amer. Coll. Cardiol. – 2001. – V. 38. – № 7. – P. 1782-1787.
24. Кобалава Ж.Д., Дмитриева Т.Б. Кардиоренальный синдром // Русский медицинский журнал. – 2003. – № 11 (12). – С. 699-702.
25. Нечесова Т.А. Микроальбуминурия – управляемый фактор риска сердечно-сосудистых осложнений // Лечебное дело. – 2011. – № 6 (22). – С. 19-23.
26. Iwanaga Y, Miyazaki S. Heart failure, chronic kidney disease, and biomarkers // Circ. J. – 2010. – Vol. 74 (7). – P. 1274-1282.
27. Abrahamson M., Alvarez-Femandez M., Nathanson С.M. Cystatins // Biochem. Soc. Symp. – 2003. – P. 179-199.
28. Turk V., Stoka V., Turk D. Cystatins: biochemical and structural properties, and medical relevance // Front Biosci. – 2008. – Vol. 13. – P. 5406-5420.
29. Moran A., Katz R., Smith N.L., et al. Cystatin C concentration as a predictor of systolic and diastolic heart failure // J. Card. Fail. – 2008. – Vol. 14 (1). – P. 19-26.
30. Серченя T.C., Свиридов О.В. Альфа‑1-микроглобулин человека: биомедицинские аспекты // Лечебное дело. – 2011. – № 6 (22). – С. 69-78.
31. Иванов И.Г. Роль дисфункции эндотелия в развитии поражения почек у больных хронической сердечной недостаточностью // автореф. дис…канд. мед наук: 14.01.04 / С-Петерб. гос. ун-т. – СПб, 2010. – С. 18.
32. Кобалава Ж.Д., Котовская Ю.В., Виллевальде С.В. и соавт. Артериальная жесткость и хроническая болезнь почек: причины и последствия // Рациональная фармакотерапия в кардиологии. – 2014. – № 10 (1). – С. 83-91.
33. Alehagen U., Dahlstrom U., Lindahl T.L. Cystatin C and NT-proBNP, a powerful combination of biomarkers for predicting cardiovascular mortality in elderly patients with heart failure: results from a 10-year study in primary care // Eur. J. Heart Fail. – 2009. – Vol. 11 (4). – P. 354-360.
34. Dimopoulos K., Diller G.P., Koltsida E., et al. Prevalence, Predictors, and Prognostic Value of Renal Dysfunction in Adults With Congenital Heart Disease // Circulation. – 2008. – Vol. 117. – P. 2320-2328.
Журнал "Серцева недостатність та коморбідні стани" № 3, грудень 2017 р.
