24 травня, 2025

Біологічні механізми асоціації посттравматичного стресового розладу і серцевої недостатності в умовах воєнного часу. Пошук терапевтичних рішень

Автори:

Ю.С. Рудик, д.м.н., професор, Т.Д. Щербань, к.м.н., Т.В. Лозик, відділ клінічної фармакології та фармакогенетики неінфекційних захворювань ДУ «Національний інститут терапії ім. Л.Т. Малої НАМН України», м. Харків

«Серце солдата», або «подразнене серце», – вислів часів Громадянської війни в США. Цей термін вперше застосував лікар з Філадельфії Jacob Mendez DaCosta після обстеження 300 солдатів, які проходили лікування у госпіталі. Випадки серцевої недостатності (СН) у молодих солдатів трактувалися на той час як нервовий колапс серця внаслідок його перенапруження і виснаження. Пізніше цей термін набув значення зв’язку посттравматичного стресового розладу (ПТСР) з підвищеною схильністю до розвитку серцево-судинних захворювань (ССЗ) [1].

Воєнні дії як передумова виникнення СН

Результати досліджень свідчать про те, що у ветеранів Другої світової та інших воєн спостерігався високий ризик погіршення як фізичного, так і психічного здоров’я [2-5], крім того, у них спостерігалася виражена схильність до куріння [6]. Існує велика кількість даних про те, що у ветеранів воєнних конфліктів спостерігається підвищений ризик розвитку ССЗ, потенційно фатальною стадією яких є синдром СН. Встановлено, що впродовж 20 років серед американських ветеранів віком >50 років значно частіше фіксувалися зміни на ЕКГ та виникали ССЗ порівняно зі звичайною популяцією [1-3, 7-12]. Протягом 30 років після участі у воєнних конфліктах у них спостерігався вищий рівень серцево-судинної смертності [1], а також таких психічних розладів, як депресія [2] і ПТСР [1, 4, 7-10], які, своєю чергою, асоційовані з підвищеним ризиком ССЗ [14, 15]. Такі закономірності були встановлені й у ветеранів Другої світової та Корейської воєн; саме особи з ПТСР також частіше страждали через ССЗ. Є дослідження, які свідчать про те, що контроль психічних розладів послаблює асоціацію між ветеранським статусом та ССЗ [5].

За даними досліджень, зв’язок між статусом ветерана та ризиком ССЗ не залежить від соціально-економічних показників, коморбідного стану, способу життя, індексу маси тіла чи симптомів депресії. Водночас у осіб, які страждають через хронічні стресові розлади, спостерігається зростання базальних частоти серцевих скорочень (ЧСС) та артеріального тиску (АТ) у відповідь на такі зовнішні стимули, як гучні звуки чи візуальні картини, що нагадують їм про травми та бойові дії [6-9]. Метааналізи свідчать, що у ветеранів із ПТСР ЧСС у спокої є в середньому на 5 уд./хв вищою порівняно з такою в осіб без психічних розладів [18]. Підвищена ЧСС і знижена варіабельність серцевого ритму в таких пацієнтів асоційовані з високою симпатоадреналовою активністю [6, 8, 15].

Водночас лише незначна кількість досліджень присвячена безпосередньо проблемі виникнення та перебігу в них СН. Тому ветеранський статус інколи трактується фахівцями як «прихована змінна» в американців літнього віку [1, 7], тобто істинний вклад бойового минулого у розвиток СН ще потребує вивчення.

З огляду на отримані дані автори вважають, що ветерани повинні розглядатися як самостійна популяція високого ризику ССЗ і СН, який не пояснюється традиційними факторами ризику; вищезазначені особи повинні отримувати персоналізоване профілактичне лікування [7, 17].

Стрес як фактор розвитку та декомпенсації СН

Відомо, що у здорових осіб психологічний стрес спричиняє адаптивну фізіологічну відповідь, що супроводжується активацією симпатоадреналової системи (САС) і гіпоталамо-гіпофізарно-надниркової осі та пов’язаними з цим наслідками, в т. ч. зниженням тонусу блукаючого нерва, викидом катехоламінів і кортизолу. Цей каскад зумовлює збільшення ЧСС, серцевого викиду і підвищення показників АТ, вивільнення прозапальних цитокінів і зміни гемостазу, кожен з котрих спрямований на підтримку індивідуальної реакції на стрес. В нормі успішна відповідь на стрес пов’язана з відновленням до початкового рівня вегетативної та гіпоталамо-гіпофізарно-надниркової активності, тоді як хронічний стрес асоційований з хронічно підвищеною активністю цих систем [9, 22, 23].

На сьогодні добре відомим є той факт, що основою патофізіології більшості ССЗ, зокрема синдрому СН, є хронічна гіперактивація САС та ренін-ангіотензин-альдостеронової систем (РААС) [24, 25]. У міру поступового зниження функції лівого шлуночка (ЛШ) компенсаторне зростання активності САС та продукції нейрогуморальних модуляторів підтримує серцевий викид [22, 24, 25]. Проте гіперпродукція ангіотензину II і цитокінів та зниження вироблення оксиду азоту нівелює ці компенсаторні механізми та стимулює подальшу дилатацію і ремоделювання ЛШ. Гіперактивація САС сприяє також катехоламіновій кардіотоксичності та оксидативному ушкодженню міокарда [10, 24].

Гострий стрес може бути безпосереднім тригером розвитку серцево-судинних подій та гострої декомпенсації СН. Проте цей ефект може бути тимчасовим, тоді як тривала дія хронічного стресу є комплекснішою, крім того, включає підвищення сольової чутливості організму пацієнта. В нещодавніх роботах було показано, що надлишок хлориду натрію в їжі у поєднанні з β-адренергічною стимуляцією підвищує АТ через активацію глюкокортикоїдних рецепторів і стимуляцію реабсорбції натрію в нирках, що відіграє важливу патогенетичну роль у декомпенсації СН, тобто підвищені рівні катехоламінів і глюкокортикоїдів як медіатори стресу спричиняють підвищення натрієвої чутливості та сприяють затримці в організмі іонів натрію та води. Ці стани особливо асоційовані з віком, хронічними захворюваннями нирок, ожирінням та метаболічним синдромом [11].

Будь-який катаклізм чи катастрофа як стресогенний фактор спричиняє розвиток серцево-судинних подій шляхом активації САС та потенціювання ключових факторів серцево-судинного ризику – артеріальної гіпертензії, підвищення ЧСС, дисфункції ендотелію, активації гемостазу та ін. Дія цих факторів посилюється в умовах переохолодження, інфекції, дегідратації, куріння та ін., які часто пов’язані з воєнним періодом [11].

Психічна коморбідність, яка включає депресію, тривогу чи ПТСР, посилює негативні ефекти стресу в пацієнтів з СН. Кожен з цих психічних розладів пов’язаний з вегетативною дисрегуляцією та когнітивними дисонансами, які також можуть впливати на сприйняття стресу, підвищувати відчуття загрози та знижувати здатність особи долати труднощі [37-40]. Отже, пацієнти із зазначеними супутніми станами, ймовірно, гостріше відчувають стрес, пов’язаний з подіями повсякденного життя, втрачають відчуття необхідності лікування СН і мають вираженішу та/або тривалішу вегетативну відповідь на стресові фактори [12].

Стрес негативно впливає на перебіг ішемічної хвороби серця (ІХС). Наприклад, смертність у пацієнтів з ІХС є в 4 рази вищою при високому психоемоційному стресі порівняно з низьким. За даними багатоцентрового дослідження INTERHEART, психоемоційні стреси збільшують ризик розвитку інфаркту міокарда в 1,3-2,2 раза. Після подій 11 вересня 2001 року в США частота розвитку ССЗ збільшилася на 53% впродовж подальших 3 років. У період футбольної гри збірної команди Німеччини на чемпіонаті світу, яка програла матч, у вболівальників ризик розвитку гострих коронарних подій підвищився в 2,7 раза, вираженої аритмії – в 3,1 раза [13, 14].

На сьогодні значною мірою вже вивчені наслідки гострого стресу після землетрусів, досліджено зв’язок з тривалістю дії стресового фактора і хронологію розвитку серцево-судинних подій до та після катаклізму. Було підраховано, наприклад, що після великого землетрусу, який стався 11 березня 2011 року в Японії, протягом першого тижня кількість випадків раптової смерті зростала на 1-й, 3-й, 5-й та 6-й дні, кількість нових випадків СН – на 5-7-й день, інсультів – на 5-7-й день. Протягом першого місяця випадки раптової смерті найчастіше фіксувалися у перший та другий тиждень, гострий коронарний синдром – на другий тиждень, інсульт – протягом перших 3 тиж, нові випадки СН – у перші 4 тиж. Автори стверджують, що після землетрусів відбувається значне та тривале зростання випадків СН. На їхню думку, тривала дія стресового фактора з часом зумовлює розвиток ССЗ та синдром СН, а також є наслідком низки факторів гуманітарної катастрофи: травми, зміна способу життя (порушення водного балансу та звичного харчування, системи надання медичної допомоги тощо), евакуація, переохолодження, аспіраційні пневмонії внаслідок цунамі та ін. [15].

У перші дні після катаклізму виникають кардіоміопатія такоцубо, фатальні аритмії, раптова серцева смерть, а також такі серцево-судинні ускладнення, як інсульт чи гострий коронарний синдром, тоді як тромбоемболія легеневої артерії чи тромбоз глибоких вен можуть маніфестувати дещо пізніше. Інфекційні захворювання дихальних шляхів, шлунково-кишкового тракту чи урологічні інфекції підвищують ризик атеротромботичних ускладнень і синдрому СН. Зростає ризик ССЗ і внаслідок таких хронічних психічних розладів, як ПТСР і депресія. Зазначається, що >90% померлих внаслідок серцево-судинних подій були особами віком >70 років [16].

Поширення непсихотичних психічних розладів у хворих з СН, за різними даними, становить 60-85% під час госпіталізації та 15-30% через рік після виписки зі стаціонару [11, 27]. Декомпенсація синдрому СН є одним зі шляхів впливу хронічної тривоги на виникнення і перебіг ІХС. Серед факторів, що сприяють розвитку когнітивних порушень у пацієнтів із СН ішемічного генезу, можна також виокремити вік, супутні захворювання, освіту.

Хоча, імовірно, існує кілька патофізіологічних шляхів, через які стрес може впливати на прогресування СН, ці ефекти можуть мати двоспрямований характер. Наприклад, симпатоадреналові та нейрогуморальні порушення, які лежать в основі СН, можуть спричиняти вираженішу чи тривалішу реакцію організму пацієнта при дії стресу, тобто на сьогодні роль стресу як пускового механізму розвитку серцево-судинних подій, особливо серед уразливих груп пацієнтів, – поза будь-якими сумнівами [17].

Як потенційно фатальна стадія будь-якого ССЗ СН сама собою є потужним стресовим фактором. З іншого боку, високий рівень стресу негативно впливає на перебіг СН [5-10]. В одному з досліджень, проведених у пацієнтів із СН зі зниженою фракцією викиду (ФВ) ЛШ (27±9%), ментальний стрес чи гнів провокували гостре погіршення діастолічного тиску ЛШ, що, на думку авторів, може зумовити погіршення прогнозу у віддаленій перспективі в нестійких до стресу осіб [18].

Наявність депресії чи поява її симптомів у пацієнтів із СН із часом підвищує у >2 рази ризик госпіталізації через серцево-судинні події незалежно від традиційних факторів ризику. Особи з вищими показниками за шкалою стресу мали гірші параметри якості життя та дані 6-хвилинного тесту. Популяційні дослідження, присвячені вивченню наслідків тривалих та потужних стресових факторів, показали, що психологічний стрес асоційований з погіршенням прогнозу пацієнтів із СН. Показано, що природні катастрофи (катастрофічні цунамі, землетруси) спричиняли тривале зростання захворюваності на СН, а також збільшення кількості випадків гостро декомпенсованої СН серед населення [19, 20].

Попередні дані, отримані на відносно невеликих популяціях пацієнтів із СН зі зниженою ФВ ЛШ, котрі ще потребують осмислення, свідчать про таке:

повторна схильність до серйозного життєвого стресу, постійно високий рівень стресу чи короткотривалі його періоди несприятливо впливають на перебіг СН;
тривалий стрес збільшує ризик короткострокових несприятливих серцево-судинних наслідків;
сам собою факт госпіталізації часто збільшує рівень стресу [5-10].

Зазначається, що справжній вплив стресу, рівень якого може коливатися, на клінічний перебіг СН можна оцінювати тільки аналізуючи вплив зміни його величини відносно середнього рівня впродовж тривалого періоду спостереження. Суттєвим обмеженням є і те, що не проводилося вивчення прямого впливу різних характеристик стресу (величина сприйняття стресу, вплив певних стресових життєвих подій, ПТСР) на прогресування СН [21]. Проте, хоч би яким був причинний механізм, автори зазначають, що така катастрофа – виклик для будь-якої системи охорони здоров’я, змушеної боротися зі зростанням ССЗ протягом не тільки перших кількох днів, а й тижнів чи місяців після катаклізму.

ПТСР як фактор ризику розвитку СН

На відміну від гострої стресової реакції, ПТСР виникає не під час травмувальної події, а у віддалені терміни – після виходу людини зі стану надтяжкого стресу, тобто проявляється як довготермінова реакція на стрес. Латентний період становить зазвичай 2-6 міс з моменту отримання психологічної травми. До основних симптомів синдрому ПТСР належать порушення сну; патологічні спогади (нав’язливі повернення); нездатність згадати – амнезія на деякі події (уникнення); надчутливість (підвищена пильність); надзбудження (неадекватна надмобілізація). До вторинних симптомів ПТСР належать депресія, тривога, імпульсивна поведінка, алкоголізм та ін. Слід зазначити, що ризик розвитку ССЗ у випадку ПТСР не пов’язувався ані з курінням чи рівнем ліпідів крові, ані з ожирінням або відсутністю фізичної активності, тобто не асоціювався з традиційними у нашому розумінні факторами ризику ССЗ.

Стресові розлади діагностують як серед військовослужбовців після перебування у зоні бойових дій, так і серед цивільного населення, постраждалого від бойових дій або катастроф. Слід зазначити, що у XXI ст. ПТСР вивчають переважно у контингентах військових та ветеранів США [22, 23].

На сьогодні існує чимало доказів асоціації ПТСР із ССЗ, зокрема з ІХС, яка є одним з найважливіших чинників розвитку СН [8-10]. Згідно з даними метааналізу D. Edmondson і співавт., ПТСР асоціювався з незалежним підвищенням ризику розвитку ІХС на 27%. ПТСР у військовослужбовців після участі в конфліктах в Іраку й Афганістані збільшив на 63-93% частоту появи ІХС протягом 8 років спостереження. Серед пацієнтів із цим стресовим розладом був вищим рівень кальцифікації коронарних судин, а смертність зростала незалежно від традиційних факторів ризику [24].

У ветеранів воєнних конфліктів із ПТСР значно частіше зустрічаються патологічні зміни на ЕКГ чи інфаркти міокарда порівняно з особами, які не страждають через цей стресовий розлад [11]. Обстеження 605 ветеранів Другої світової та Корейської воєн показало, що в осіб із ПТСР частіше виявлялася ІХС [12]. Серед дорослого населення, яке зазнало впливу Чорнобильської катастрофи, спостерігалося збільшення частоти ІХС протягом 10 років після події [13], а дослідження стресових факторів, зумовлених війною у Лівані, виявили зростання смертності через ІХС [14, 15]. Хоча механізми, які лежать в основі асоціації ПТСР з ІХС залишаються маловідомими, існують припущення, що вони пов’язані з дисфункцією автономної нервової системи [16], запальним процесом [17], гіперкоагуляцією [18], порушеною нейрогуморальною регуляцією [20] та супутнім метаболічним синдромом [16]. Одними із провідних симптомів ПТСР є гіперзбудливість та нейробіологічні зміни, спричинені тривалою активацією симпатичної нервової системи (СНС), що впливають на вивільнення нейромедіаторів та ендокринну функцію [22]. Ці зміни чинять негативні ефекти на серцево-судинну систему, в т. ч. на підвищення АТ, ЧСС та серцевий викид [22, 23, 25].

Незважаючи на велику кількість доказів про роль ПТСР у виникненні ІХС, дуже мало робіт присвячено значенню ПТСР у розвитку СН [24]. Існують обмежені дані про те, що ПТСР приблизно втричі збільшує імовірність появи СН як у загальній популяції [5], так і в популяції осіб літнього віку [25].

В загальнонаціональному дослідженні, яке включало 111 970 ветеранів США з виявленим ПТСР, було показано значне зростання загальної смертності через 2 роки після діагностики у них синдрому СН [5]. Слід зазначити, що це дослідження обмежувалося вибіркою осіб із СН зі зниженою фракцією викиду ЛШ, яким був призначений β-адреноблокатор [26].

Водночас результати попередніх досліджень свідчать про те, що вік, стать, наявність артеріальної гіпертензії, цукрового діабету та ожиріння залишаються важливими факторами ризику виникнення СН [38], а такі воєнноспецифічні фактори, як участь у бойових діях, є важливими предикторами, які обов’язково слід враховувати при оцінці ризику виникнення СН у ветеранів.

В одному з таких досліджень, яке тривало в середньому 2633 дні (7,2 року) було обстежено 8248 ветеранів бойових дій, у 1712 осіб (20,8%) діагностували ПТСР. За період спостереження у ветеранів, які страждали на ПТСР, імовірність розвитку СН була на 50% вищою, ніж в осіб без стресового розладу (відносний ризик (ВР) 1,47; 95% довірчий інтервал (ДІ) 1,13-1,92). Серед інших предикторів СН були також вік (ВР 1,05; 95% ДІ 1,03-1,07), діабет (ВР 2,54; 95% ДІ 2,02-3,20), артеріальна гіпертензія (ВР 1,87; 95% ДІ 1,42-2,46), надлишкова маса тіла (ВР 1,72; 95% ДІ 1,25-2,36), ожиріння (ВР 3,43; 95% ДІ 2,50-4,70) та бойова служба (ВР 4,99; 95% ДІ 1,29-19,38). Спостерігався також вищий ризик СН у ветеранів чоловічої статі порівняно із жінками, хоча відмінність не сягала критерію достовірності (ВР 1,95; 95% ДІ 0,92-4,15) [27].

З огляду на постійну участь військовослужбовців США у бойових діях, отже, й на високу поширеність серед них ПТСР та зростання нових випадків СН система амбулаторної допомоги США, на думку авторів, має передбачати не тільки менеджмент хронічних захворювань, а й контроль психічного здоров’я таких пацієнтів. Автори дослідження вважають, що уряд має подвоїти зусилля з профілактики та лікування СН серед ветеранів, які страждають на ПТСР.

Біологічні механізми асоціації ПТСР і СН

Біологічні механізми асоціації ПТСР і ССЗ пов’язані з дією хронічного стресу на гіпоталамо-гіпофізарну вісь та автономну нервову систему [8]. Дисрегуляція цієї осі та хронічна гіперактивація автономної нервової системи в осіб із ПТСР супроводжуються підвищенням АТ та рівня ліпідів. Показано зростання рівня норадреналіну в плазмі та добової концентрації норадреналіну в сечі ветеранів із ПТСР на відміну від осіб без зазначеного синдрому [10].

При ПТСР відбувається також катехоламін-індукована активація тромбоцитів, яка може пояснювати зв’язок між хронічним стресом, підвищеною активністю САС та ССЗ [13, 14]. Часто при ПТСР спостерігаються зміни функції імунної системи, які стосуються значного підвищення маркерів запалення (ІЛ‑1, ІЛ‑6, ФНП, СРБ), порівняно з особами без психічних розладів. Вважається, що в осіб з депресією спостерігається гіперпродукція нейроімунних маркерів на гострі негативні емоції, така гіперреактивність із часом може відігравати негативну роль у розвитку ССЗ та їхніх ускладнень. Зазначені медіатори запалення сприяють розвитку атеросклеротичних процесів в організмі; саме взаємодія імунної та нейроендокринної систем частково пояснює зв’язок між ПТСР та серцево-судинними ускладненнями [28, 29].

З огляду на отримані дані створено моделі, які пояснюють взаємодію між ПТСР та розвитком ССЗ [31]. Ці моделі включають біологічні аспекти (наприклад, гіпоталамо-гіпофізарна вісь, зростання норадренергічної активності та функції імунної системи), психологічну коморбідність (депресія, поведінкові фактори ризику, прояви симптомів та функціональний статус), наявні клінічні захворювання та смертність [5]. Отже, в осіб із ПТСР спостерігається підвищений ризик розвитку АГ, гіперліпідемії, ожиріння та ССЗ. Такі особи мають високий ризик ІХС та тромбоемболічних ускладнень [30].

До останнього часу біологічна природа асоціації між ПТСР та ССЗ залишалася невідомою, поки не була встановлена генетична основа цього зв’язку після обстеження близнюків у Реєстрі близнюків В’єтнамської епохи (VET) [31]. Це дослідження показало дворазове зростання ризику ССЗ при наявності у кожного з близнюків ПТСР; цей ризик не залежав від таких традиційних факторів ризику, як куріння, рівень ліпідів крові, ожиріння, відсутність фізичної активності.

Проведений мережевий аналіз досліджень генів-кандидатів підтвердив гіпотезу генетичної асоціації між ПТСР та ССЗ. Аналіз поліморфних варіантів 87 генів-кандидатів у 83 463 обстежених осіб дозволив установити, що основними індукторами генів ризику розвитку ПТСР є глюкокортикоїдний рецептор NR 3C 1 та фактор некрозу пухлини. Вони також виявили, що 37 генів-кандидатів ризику ПТСР є незалежними генами-кандидатами розвитку ССЗ. На думку авторів, загальний механізм зв’язку ПТСР і ССЗ є генетично детермінованим через особливості імунної системи та опосередкований ядерним фактором NF-κB запалення [1].

Спільною особливістю мозку та серця є обмежені можливості основних типів клітин цих органів (нейронів і кардіоміоцитів) до відновлення та регенерації. У відповідь на ушкодження кардіоміоцити реагують гіпертрофією чи смертю клітин через механізми некрозу або апоптозу. Збільшення внутрішньоклітинної концентрації кальцію і циклічного АМФ є типовою відповіддю кардіоміоцитів на стрес. Але якщо в нормі зростання вмісту кальцію в кардіоміоциті супроводжується позитивним інотропним та негативним лузитропним ефектами, внаслідок чого посилюється сила скорочення міокарда та зменшується час релаксації, то надлишок кальцію може спровокувати аритмію. У відповідь на ушкодження, яке зумовлює втрату нейронів чи кардіоміоцитів, мозкова тканина і міокард реагують стимуляцією запальних процесів, котрі запускають процеси репарації ушкоджень. Зовнішньоклітинний матрикс є критичним компонентом тканини, що модулює процеси запалення шляхом індукції синтезу білків, які слугують основою рубцевої тканини [32].

Спільною біологічною основою біохімічних процесів, які відбуваються при таких станах, як ПТСР та синдром СН, є запалення. Хоча запалення – узагальнений термін, а конкретні прояви цього явища залежать від локалізації та характеру процесу, все ж таки існують спільні сигнальні системи. Як вже зазначалося, при ПТСР установлено зростання рівнів маркерів запалення СРБ, прозапальних цитокінів (ІЛ‑1, ІЛ‑6, ФНП) і зниження антизапальних маркерів, що сприяє підвищенню ризику ССЗ та їхніх ускладнень при цьому психічному розладі [33].

При СН, особливо у випадку тяжкого перебігу, в схожий спосіб активується каскад запальних процесів, за яких можуть бути задіяні деякі протеази, наприклад матриксні металопротеїнази (ММП). Існує тісний зв’язок між запаленням та ММП, оскільки останні шляхом протеолізу активують цитокіни, хемокіни і фактори росту. Наприклад, про-ІЛ‑1 активується ММП‑9. Надалі фібробласти продукують екстрацелюлярний матрикс із формуванням рубцевої тканини.

Важливо зазначити, що деякі дослідження показали асоціацію порушень регуляції автономної НС, що спостерігаються як при ПТСР, так і при СН, зі змінами імунного статусу та запального процесу. Наприклад, зниження показників варіабельності серцевого ритму (відображає активацію СНС) супроводжувалося зростанням рівнів маркерів запалення як при ПТСР, так і при ССЗ.

Літературні джерела свідчать, що активація парасимпатичної НС пригнічує запальні процеси, тоді як активація СНС стимулює синтез прозапальних цитокінів. Ці дослідження показують, що різні патогенетичні механізми СН і ПТСР, опосередковані запальними процесами, є взаємопов’язаними і можуть взаємодіяти через вагусні аферентні чи еферентні шляхи та імунну сигналізацію. Важливий момент взаємодії при ПТСР та СН може пов’язуватися з нейрозапальними процесами й активацією мікроглії в ЦНС, а також з тим, як ці процеси модулюють саму НС, її пластичність чи симпатичну реорганізацію, які сприяють змінам периферичної НС, включаючи вегетативну НС та/або імунні маркери [34].

Хоча активація шляхів запалення та індукція протеаз, як-от ММП, відбуваються як при ПТСР, так і при СН, ще належить вивчити, як саме ці процеси впливають на ремоделювання, з одного боку, синапсів головного мозку, з іншого – ремоделювання позаклітинного матриксу міокарда [35].

Прикладом того, що може стати новою терапевтичною мішенню з огляду на спільні риси між ПТСР та СН, є орексинова система. Нейропептиди орексин та гіпокретин, відкриті наприкінці 90-х років, відіграють роль фізіологічних інтеграторів у контролі сну, а також уваги, збудження та реакції на стрес. Орексин розглядається як біомаркер ПТСР, модулює нейрональні системи, які лежать в основі симптоматики ПТСР і таких коморбідних станів, як ССЗ. Ця система є тим сигнальним шляхом, який допомагає зрозуміти, чому деякі особи схильні до травматичного стресу, а інші залишаються до нього стійкими. Система орексину модулює серцево-судинні функції через центральний автономний контроль та периферичні ефекти. В експериментальній моделі інфаркту міокарда та СН зі зниженою ФВ ЛШ у щурів рівень мРНК орексину асоціювався зі ступенем ураження серця [36] та гіперстимуляцією рецепторів СНС і ангіотензинових рецепторів. Вищі рівні орексину в плазмі пацієнтів із СН зі зниженою ФВ ЛШ корелювали з кращим ефектом від традиційного лікування СН. Дані досліджень свідчать, що при зниженні активності таких сигнальних шляхів, як система орексину, прискорюються процеси прогресування СН. На думку авторів, орексин може розглядатися одночасно як біомаркер і ПТСР, і ремоделювання міокарда у пацієнтів із СН [37].

Можливі шляхи взаємодії системи орексину, спільність передачі сигналів цієї нейропептидної системи у пацієнтів із посттравматичними психічними розладами та порушеннями насосної функції міокарда можуть бути предметом майбутніх клінічних досліджень для пошуку нових терапевтичних підходів у лікуванні пацієнтів із ПТСР та синдромом СН.

Вивчення проблеми взаємодії ПТСР і СН, пошук терапевтичних мішеней

На сьогодні створено консорціум, зосереджений на вивченні проблеми взаємодії ПТСР і ССЗ, зокрема СН. Цей консорціум підтримується в рамках системи охорони здоров’я американських ветеранів і розглядає коморбідність ПТСР та СН як такі патологічні стани, що взаємно прискорюють та посилюють один одного. Розроблено рекомендації для вивчення нових терапевтичних мішеней, що є корисними для фінансових організацій та дослідницьких товариств, які займаються ПТСР і СН із метою заповнення прогалин у знаннях та розумінні спільних рис цих коморбідних станів, а також вивчення нових терапевтичних підходів для їхньої корекції. Ці рекомендації базуються на певних постулатах [38].

Постулат 1.

Оскільки ПТСР і синдром СН взаємно прискорюють та взаємно посилюють розвиток один одного, необхідні подальші дослідження цих двох станів.

Необхідно використовувати підхід великих даних (BigData) для визначення відносного ризику ПТСР у пацієнтів із СН зі збереженою і СН зі зниженою ФВ ЛШ. Необхідні подальші дослідження, щоб з’ясувати, чи погіршується перебіг СН у пацієнтів із ПТСР (особливо у ветеранів), а також визначити фактори, які сприяють виникненню ПТСР в осіб із ССЗ взагалі та із СН зокрема. Хороші можливості надаються у цьому напрямі як системою ветеранських досліджень загалом, так і зокрема проєктами «Мільйон ветеранів» та VINCI. Прикладом може бути використання підходів із менделівською рандомізацією з використанням даних GWAS у популяції пацієнтів із СН та ПТСР.
Оскільки більш рання серцево-судинна подія (наприклад, інфаркт міокарда) може бути травмувальним фактором при СН чи ПТСР, необхідні нові дослідження для вивчення патогенетичного зв’язку між серцем та мозком. Такі дослідження можуть допомогти з’ясувати, чи покращує лікування СН симптоматику ПТСР та чи беруть участь сенсорні й інтероцептивні механізми у впливі лікування СН на ПТСР.
Використання візуалізаційних досліджень (як наявних баз даних, так і нових перспективних досліджень) для кращого розуміння взаємозв’язку між СН та ПТСР.
Покращити комплексне обстеження пацієнтів шляхом доповнення, з одного боку, відносно простими серцево-судинними методиками досліджень ПТСР та, з іншого боку, базовими оцінками ПТСР досліджень СН. Такий підхід потребує залучення міждисциплінарних дослідницьких груп, які поєднують знання в галузі ССЗ та психічних захворювань при проведенні широкомасштабних клінічних досліджень.
Покращити наявні та розробити нові моделі тварин для оцінки ПТСР і СН для подальшого вивчення спільних медіаторів серцево-судинних та поведінкових фенотипів. Ці моделі будуть важливими з метою вивчення спільної етіології, а також дослідження нових терапевтичних мішеней при лікуванні таких коморбідних станів, як ПТСР і СН. Моделі тварин можуть бути корисними для вивчення впливу попередніх серцево-судинних подій на симптоми ПТСР, а також серцево-судинних порушень внаслідок травматичного стресу.

Постулат 2.

Оскільки спостерігається конкордантна автономна дисфункція при ПТСР і СН, важливо встановити, чи відіграє зазначена дисфункція причинну роль у коморбідності між цими двома станами.

Визначення причинно-наслідкових зв’язків між змінами варіабельності серцевого ритму, зниженим парасимпатичним та підвищеним симпатичним тонусом при ПТСР і СН. Вивчення найбільш інформативних кореляцій між змінами регуляції вегетативної нервової системи серця та мозку в пацієнтів із ПТСР і СН.
Клінічні та доклінічні дослідження з використанням втручань (наприклад, стимуляція вегетативної нервової системи) для зміни балансу між симпатичними та парасимпатичними процесами при ПТСР і СН.
Дослідження, які вивчають прогресування вегетативної дисфункції при ПТСР і СН у клінічній та доклінічній популяціях.

Постулат 3.

Вивчення порушень сну при ПТСР і СН.

Дослідження, які оцінюють питання, чи є порушення сну наслідком або причиною вегетативної дисфункції, а також чи є порушення сну одним зі спільних медіаторів коморбідності ПТСР та СН.
Дослідження, які вивчають питання про те, чи виникають порушення сну після появи зазначених станів, чи вони є предиктором схильності до ПТСР або СН.
Дослідження, що вивчають систему орексину, яка відіграє ключову роль між порушеннями сну при ПТСР та СН.

Постулат 4.

Спільні клітинні, запальні та сигнальні шляхи існують як при ПТСР, так і при СН, тому необхідні подальші дослідження специфічних медіаторів при зазначених станах з метою визначення нових терапевтичних цілей.

Ідентифікація спільних сигнальних каскадів і молекул як інтервенційних стратегій для терапії ПТСР і СН. Прикладом є система орексин/гіпокретин.
Вивчення модифікації таких поширених шляхів запалення, які включають ММП‑9, ІЛ‑1β і трансформувальний фактор росту, для визначення того, чи існує перекривальна терапевтична стратегія для лікування пацієнтів із СН та ПТСР. Ключове питання полягає в тому, наскільки значущим є системне запалення в патологічних змінах мозку та міокарда.
РААС – спільний індуктор запалення, отже, чи існує зв’язок між шляхами запальних процесів серця та мозку, спричиненими РААС, і чи є це терапевтичною ціллю?
Дослідження ролі системних змін екстрацелюлярного матриксу, формування атеросклеротичних бляшок і ремоделювання тканин / синапсів при ПТСР і СН.
Вивчення точок взаємодії та петель зворотного зв’язку між серцем та мозком при прогресуванні ПТСР і СН. Яке значення має вагусна еферентна / аферентна імпульсація при ПТСР і СН?
Розвиток нової парадигми візуалізації, яка може виявляти накопичення білкових структур (наприклад, бляшки), ремоделювання, спільні медіатори у пацієнтів як із ПТСР, так і СН.

Постулат 5.

Існують спільні фактори, що впливають на прогресування ПТСР і СН, які ще потребують вивчення.

Дослідження, що вивчають вплив вікових факторів на ПТСР та синдром СН. Яким чином вік як самостійний фактор впливає на прогресування ПТСР і СН та на їхню коморбідність? Чи пов’язані ПТСР і СН із процесами передчасного старіння як спільного посередника?
Як впливає стать та статеві гормони на коморбідність і прогресування ПТСР і СН?
На багато спільних медіаторів впливають ожиріння, цукровий діабет і метаболічні порушення, отже, як ці стани впливають на ПТСР і СН?

Отже, незалежно від механізмів впливу стресових факторів на процеси виникнення та прогресування серцево-судинної патології воєнний час і післявоєнний період є викликом для будь-якої системи охорони здоров’я, змушеної боротися зі зростанням як ССЗ, так і їхніх потенційно фатальних ускладнень у вигляді синдрому СН, причому впродовж не тільки перших кількох днів, а й тижнів чи місяців, а, можливо, й років після воєнних конфліктів [39].

Список літератури знаходиться в редакції.

Медична газета «Здоров’я України 21 сторіччя» № 8 (594), 2025 р