17 квітня, 2018

Применение нейрогуморальных модуляторов в лечении пациентов с сердечной недостаточностью: практические рекомендации

Комментарии заведующей кафедрой кардиологии и функциональной диагностики Харьковской национальной академии последипломного образования, доктора медицинских наук, профессора Веры Иосифовны Целуйко

Разработка нейрогуморальной модели развития и прогрессирования хронической сердечной недостаточности (ХСН) является крупнейшим достижением современной медицины, которое имеет огромное практическое значение. В свое время появление нейрогуморальной теории не только позволило ввести β-блокаторы (ББ) наряду с ингибиторами ангиотензинпревращающего фермента (ИАПФ) / блокаторами рецепторов ангиотензина ІІ (БРА) в схему лечения ХСН, но и способствовало осуществлению дальнейшего поиска в этом направлении. В результате в современные стандарты ведения пациентов с ХСН были включены антагонисты альдостерона (антагонисты минералокортикоидных рецепторов – АМР). Возможно, в скором времени в нашем распоряжении будет арсенал средств для еще более совершенного контроля нейрогуморальной активации, что значительно изменит прогноз больных ХСН.

Цель данной публикации – рассмотреть место нейрогуморальных модуляторов – ИАПФ/БРА, ББ и АМР в лечении манифестной ХСН (II-IV функционального класса, ФК по NYHA) со сниженной фракцией выброса (СНснижФВ) на современном этапе.

Врачам общетерапевтического профиля не просто разобраться во всех тонкостях лечения пациентов с ХСН, и очень часто перед ними возникают простые, на первый взгляд, вопросы, которые требуют четких и понятных ответов. Рассмотрим эти вопросы и ответы с позиций Национальных рекомендаций по диагностике и лечению ХСН, которые были опубликованы в 2017 году и стали для практических врачей настоящим путеводителем в области ведения пациентов с этим сложным синдромом.
С какой целью применяют нейрогуморальные модуляторы при СН?

Нейрогуморальные модуляторы – ИАПФ/БРА, ББ и АМР – назначают с целью уменьшения симптомов СН, снижения частоты госпитализаций по поводу СН и повышения выживаемости.

Какова последовательность назначения нейрогуморальных модуляторов у пациентов с СНснижФВ?

Стратегия использования лекарственных средств в лечении пациентов с СНснижФВ (ФВ левого желудочка, ЛЖ <40%) предусматривает в первую очередь совместное назначение ИАПФ и ББ, которые следует титровать в пределах доказательных доз до достижения дозы, которую пациент лучше всего переносит. При непереносимости либо наличии противопоказаний к применению ИАПФ следует назначить БРА. Если на фоне этой терапии наблюдается уменьшение выраженности симптомов СН и повышение ФВ ЛЖ, то дальнейшие назначения не требуются.

В случаях, когда СН остается манифестной, несмотря на прием ИАПФ и ББ, а ФВ ЛЖ составляет ≤35%, следует добавить АМР, титруя в пределах доказательных доз до достижения дозы, которая хорошо переносится.

β-блокаторы

Применение ББ сегодня является стандартным подходом в ведении пациентов с ХСН. Ключевая роль ряда представителей этого класса препаратов в увеличении продолжительности жизни и снижении частоты госпитализаций пациентов с ХСН, сопровождающейся систолической дисфункцией ЛЖ, обоснована данными доказательной медицины и клиническим опытом. В последние годы применение ББ наряду с другими нейрогуморальными антагонистами – ИАПФ и БРА – способствовало снижению частоты госпитализаций по поводу декомпенсации ХСН на 30-50%, а также значимому снижению уровня общей и кардиоваскулярной смертности (J.J. McMurray et al., 2012). Частота назначений ББ пациентам с ХСН в течение последнего десятилетия во всем мире и у нас в стране неуклонно увеличивается, и это означает, что уровень образованности врачей повышается, они понимают задачи, которые предстоит решить в процессе лечения ХСН, и знают способы их решения.

Кому и когда назначать ББ?

ББ назначаются на амбулаторном этапе лечения в качестве препаратов первой линии практически всем пациентам со стабильным течением мягкой или умеренной систолической СН II-IV ФК по NYHA (ФВ ЛЖ <40%). Начинать терапию ББ следует как можно раньше. Пациенты с тяжелой СН, текущим или недавним обострением также получают пользу от приема ББ, однако в этих ситуациях терапию необходимо начинать под наблюдением специалиста. В стационаре ББ следует начинать использовать после стабилизации состояния, уменьшения застойных явлений и по возможности восстановления эуволемии (идеально – перед выпиской).

Какие ББ назначать при СН и в каких дозах?

В европейских и украинских рекомендациях в перечень ББ, которые могут применяться при СН, включены бисопролол, карведилол, метопролола сукцинат и небиволол (табл. 1).

В каких случаях прием ББ противопоказан?

Назначение ББ противопоказано пациентам с атриовентрикулярной блокадой 2-3 степени (при отсутствии постоянного водителя ритма); с критической ишемией конечностей; бронхиальной астмой (относительное противопоказание, поскольку можно использовать кардиоселективные ББ под наблюдением специалиста, если польза превышает возможные риски); с известной аллергической или другой нежелательной специфической реакцией на препарат.

Как применять ББ?

Начинать прием ББ следует с низкой дозы в стабильном состоянии.
Интервалы между двукратным увеличением дозы ББ должны составлять не менее 2 нед (у некоторых пациентов следует титровать дозу медленнее).
Следует стремиться к достижению целевой дозы (табл. 1); если это невозможно, то к наивысшей переносимой.

! Помните, что любая доза ББ лучше, чем полное отсутствие терапии ББ.

Следует мониторировать сердечный ритм, уровень артериального давления (АД) и клиническое состояние (особенно проявления застойных явлений, массу тела).

Какие проблемы могут возникнуть во время терапии ББ и как их решать?

Наиболее частыми проблемами являются:

Нарастание застойных явлений, отеки, увеличение массы тела

При нарастании застойных явлений следует увеличить дозу диуретика или, если это не помогает, уменьшить вдвое дозу ББ. Двукратное снижение дозы ББ целесообразно также в случаях значительного истощения или брадикардии (хотя потребность в этом возникает достаточно редко); пациента следует повторно обследовать через 1-2 нед, и, если улучшения не произошло, направить его на консультацию к специалисту. Серьезное ухудшение состояния требует снижения дозы ББ вдвое или прекращения его приема (в редких случаях) и обращения к специалисту.

Низкая частота сердечных сокращений (ЧСС)

При значениях ЧСС <50 уд/мин и ухудшении симптомов следует снизить дозы ББ вдвое или при серьезном ухудшении состояния прекратить терапию (потребность в этом возникает редко). Необходимо пересмотреть потребность в других препаратах, снижающих ЧСС (таких как дигоксин, амиодарон, дилтиазем, верапамил); исключить сердечную блокаду (провести электрокардиографию), направить на консультацию к специалисту.

Симптомная гипотензия

У пациентов с низким уровнем АД, головокружениями или синкопальными состояниями следует пересмотреть потребность в нитратах, антагонистах кальция и других вазодилататорах; снизить дозы этих препаратов или при возможности отменить. При отсутствии признаков застоя рекомендуется рассмотреть возможность снижения дозы диуретика. Если проблема не устраняется после принятых мер, следует посоветоваться со специалистом.

В рекомендациях сделан акцент на установление комплаенса с пациентом, которого врач должен проинформировать о целях медикаментозной терапии, возможных побочных эффектах и так далее. Пациент должен понимать, что улучшение симптомов может происходить медленно (иногда 3-6 мес от начала терапии), что в ряде случаев в начале терапии ББ или во время титрации доз может наступать ухудшение симптомов, которое можно легко преодолеть путем коррекции сопутствующей терапии, и, наконец, что в долгосрочной перспективе ББ улучшают самочувствие. Важно, чтобы пациент был предупрежден о недопустимости самостоятельной отмены ББ и своевременно сообщал специалисту об ухудшении симптомов.

Чему следует обучить пациента, принимающего ББ?

Для раннего выявления и коррекции возможного ухудшения симптомов в начале терапии ББ и в период повышения дозы пациентам следует ежедневно взвешиваться в одно и то же время суток (после пробуждения, перед едой и так далее). Кроме того, следует научить пациентов повышать дозу диуретика, если масса тела увеличивается на протяжении >2 дней на 1,5-2,0 кг/сут.

Блокаторы ренин-ангиотензиновой системы: ИАПФ/БРА

Кому и когда назначать ИАПФ/БРА?

Цели, сроки, этапы, на которых применяют ИАПФ/БРА, и показания к их назначению пациентам с СНснижФВ такие же, как у ББ. Кроме того, ИАПФ полезны пациентам с бессимптомной дисфункцией ЛЖ (І ФК по NYHA).

В каких случаях прием ИАПФ противопоказан?

Не следует назначать ИАПФ пациентам с ангионевротическим отеком в анамнезе, установленным двусторонним стенозом почечных артерий, беременным / с вероятностью беременности, установленной аллергической или другой неблагоприятной специфической реакцией на препарат.

Прием ИАПФ не следует инициировать при уровне калия в плазме >5,0 ммоль/л; уровне креатинина крови >221 мкмоль/л (>2,5 мг/дл) или скорости клубочковой фильтрации (СКФ) <30 мл/мин/1,73 м²; симптомной или выраженной асимптомной гипотензии (величине систолического АД <90 мм рт. ст.).

Какие ИАПФ/БРА назначать при СН и в каких дозах?

В перечень ИАПФ с доказанной эффективностью в лечении СН включены каптоприл, эналаприл, лизиноприл, рамиприл и трандолаприл. Из группы БРА в случае непереносимости / при наличии противопоказаний к ИАПФ рекомендованы кандесартан, валсартан и лозартан. Стартовые и целевые дозы этих препаратов указаны в таблице 2.

Как применять ИАПФ?

Перед назначением ИАПФ следует проверить функцию почек и уровни электролитов.
Необходимо начинать терапию ИАПФ с низкой дозы.
На амбулаторном этапе интервал между двукратными увеличениями доз должен составлять не менее 2 нед. Более быстрая титрация допускается в условиях стационара или при возможности близкого наблюдения за пациентом и при условии хорошей переносимости терапии.
Следует стремиться к достижению целевой дозы; если это невозможно, то к максимально переносимой.

! Помните, что любая доза ИАПФ/БРА лучше, чем отсутствие терапии этими препаратами.

Повторная оценка биохимических показателей крови (мочевина / азот мочевины крови, креатинин, уровень калия крови) должна проводиться через 1-2 нед после начала приема и через 1-2 нед после последнего повышения дозы.
В дальнейшем повторять биохимические исследования следует каждые 4 мес.

Какие проблемы могут возникнуть на фоне применения ИАПФ и как их решать?

Симптомная гипотензия

Распространенным явлением при приеме ИАПФ являются головокружения, которые чаще всего исчезают со временем (пациента следует предупредить об этом). По возможности следует пересмотреть терапию и уменьшить дозы / отменить нитраты, антагонисты кальция и другие вазодилататоры. Если проблема сохраняется, необходимо посоветоваться со специалистом. Кашель, индуцированный приемом ИАПФ, не всегда является причиной для отмены терапии этими препаратами. В случаях возникновения тяжелого кашля, который влияет на качество жизни, рекомендуется заменить ИАПФ на БРА.
Ухудшение функции почек и гиперкалиемия

Некоторое повышение уровня мочевины (азота мочевины крови), креатинина и калия – ожидаемый эффект после начала приема ИАПФ. Если данные показатели повышаются незначительно и сопровождаются симптомами, то вмешательство не требуется. Повышение уровня креатинина до 50% относительно исходного уровня или до 266 мкмоль/л (3 мг/дл) / СКФ <25 мл/мин/1,73 м², а также уровня калия до ≤5,5 ммоль/л является допустимым. При превышении обозначенных границ следует рассмотреть возможность прекращения одновременного приема нефротоксических препаратов (таких как нестероидные противовоспалительные препараты – НПВП), калийсодержащих пищевых добавок или калийсберегающих препаратов (триамтерен, амилорид). Если при этом отсутствуют признаки задержки жидкости, следует уменьшить дозу диуретика. Если, несмотря на принятые меры, уровни креатинина и калия продолжают повышаться, необходимо уменьшить дозы ИАПФ/БРА в 2 раза и повторить биохимические анализы через 1-2 нед. При отсутствии улучшений – посоветоваться со специалистом. Биохимические анализы крови следует повторять часто до того момента, когда концентрации креатинина и калия начнут выравниваться.

Антагонисты минералокортикоидных рецепторов

Назначение третьего нейрогуморального модулятора – АМР в дополнение к ИАПФ и ББ обеспечивает более полную блокаду ренин-ангиотензиновой системы и все связанные с этим преимущества, включая устранение неблагоприятных эффектов альдостерона (центральные прессорные эффекты, фиброз сосудов и миокарда, активация катехоламинов, усиление процесса тромбообразования, задержка натрия в организме, потеря калия и магния, повышение риска развития желудочковых аритмий, усугубление дисфункции эндотелия). АМР обладают способностью предотвращать ремоделирование ЛЖ и воздействуют на ряд патофизиологических механизмов, играющих важную роль в прогнозе пациентов после перенесенного инфаркта миокарда.

Добавление АМР в перечень основных средств для лечения систолической СН с наивысшим классом рекомендаций (І) и уровнем доказательности (А) стало одним из наиболее значимых изменений в фармакотерапии ХСН, которые отражены в последней версии рекомендаций Европейского общества кардиологов (2016) и Ассоциации кардиологов Украины (2017).

Когда и кому следует назначать АМР?

АМР рекомендованы всем пациентам с ХСН с сохраняющими симптомами и ФВ ЛЖ ≤35%, несмотря на прием ИАПФ и ББ, для снижения риска госпитализаций по поводу СН и риска преждевременной смерти. АМР могут быть назначены как в стационаре, так и на амбулаторном этапе.

Какие АМР и в каких дозах назначать пациентам с СНснижФВ?

В качестве представителей группы АМР в современные рекомендации включены спиронолактон и эплеренон.

Эплеренон: стартовая доза – 25 мг 1 р/сут, целевая доза – 50 мг 1 р/сут.

Спиронолактон: стартовая доза – 25 мг 1 р/сут, целевая доза – 50 мг 1 р/сут.

Как назначать АМР?

Терапию АМР следует начать с низкой дозы и рассмотреть необходимость титрования вверх через 4-8 нед. Перед назначением АМР необходимо оценить функцию почек и уровень электролитов крови (особенно калия). Оценку биохимических показателей крови рекомендовано осуществлять через 1 и 4 нед от начала терапии / повышения дозы АМР, а также через 12 нед, 6 мес и в последующем – каждые 4 мес.

Какие проблемы могут возникать на фоне терапии АМР и как их решать?

Гиперкалиемия и ухудшение функции почек

Если уровень калия повышается до >6,0 ммоль/л или уровень креатинина – до >310 мкмоль/л (3,5 мг/дл) / СКФ снижается до <20 мл/мин/1,73 м², следует немедленно прекратить терапию АМР и посоветоваться со специалистом.

Так же, как и при приеме ИАПФ, следует избегать применения других препаратов, которые задерживают калий (амилорид, триамтерен), заменителей соли с высоким содержанием калия, а также нефротоксических лекарственных средств (НПВП). Не рекомендован прием тройной комбинации – ИАПФ, БРА и АМР.

Гинекомастия, мастодиния, нарушение менструального цикла

Вышеуказанные побочные эффекты чаще всего возникают на фоне применения спиронолактона. В этом случае следует рекомендовать пациентам перейти на прием эплеренона.

Чем обусловлена большая безопасность эплеренона по сравнению со спиронолактоном?

Эплеренон обладает высокой степенью селективности в отношении минералокортикоидных рецепторов (МКР), что обусловливает его лучшую по сравнению со спиронолактоном переносимость и меньшую частоту развития побочных эффектов (гинекомастия, мастодиния, импотенция, гирсутизм, нарушение менструального цикла). Эплеренон примерно в 20 раз менее активен в отношении МКР, чем спиронолактон, однако в значительно меньшей степени связывается с белками плазмы, что обеспечивает сравнимый со спиронолактоном эффект в отношении МКР. Период полувыведения эплеренона составляет 4-6 ч, он не имеет активных метаболитов (метаболизируется с участием изофермента CYP3A4 цитохрома Р450), и насыщение препаратом наступает уже через 48 ч от начала терапии.

Какие советы следует дать пациентам, принимающим АМР?

Необходимо посоветовать пациентам избегать приема НПВП, которые не были назначены врачом, и употребления заменителей пищевой соли с высоким содержанием калия. В случаях возникновения диареи/рвоты или инфекции, вызывающей выраженное потоотделение, пациенты должны уведомить об этом врача или медицинскую сестру и принять меры для снижения риска дегидратации и возникновения электролитного дисбаланса.

Таким образом, терапия нейрогуморальными модуляторами – не простой процесс, который требует от врача и пациента ответственного отношения, тщательной оценки симптомов и параметров, которые могут изменяться на фоне лечения. Значительную помощь врачу в обучении пациентов, ведении наблюдения (персонально или по телефону), биохимическом мониторировании и титровании доз препаратов может оказывать специально обученная медицинская сестра.

Подготовила Наталья Очеретяная

Журнал "Серцева недостатність та коморбідні стани" № 1, квітень 2018 р.

Номер: Журнал «Серцева недостатність та коморбідні стани» № 1, квітень 2018 р.