19 березня, 2019
Активність ельтромбопагу при тяжкій апластичній анемії
Протягом багатьох років зусилля з розроблення нових, не пов’язаних із трансплантацією методів лікування тяжкої апластичної анемії (ТАА) були сконцентровані на інтенсифікації імуносупресивної терапії (ІСТ). Додавання циклоспорину А (ЦсА) до антитимоцитарного глобуліну (АТГ) збільшувало частоту гематологічної відповіді (ЧГВ) з 40-50 до 60-70%. Найбільш вивчений АТГ – це препарат кінського імуноглобуліну, який виявляє лише помірний імуносупресивний ефект. Це дозволило припустити можливість інтенсифікації імуносупресії шляхом додавання третього препарату до кінського АТГ/ЦсА або заміни кінського АТГ агентами з вищою лімфоцитотоксичною активністю, як-от циклофосфамідом, кролячим АТГ або алемтузумабом.
Втім, у проспективних дослідженнях ця гіпотеза неочікувано зумовила негативні результати. Головною кінцевою точкою у дослідженнях була ЧГВ, яка є потужним маркером виживаності при ТАА. Додавання мікофенолату, а пізніше сиролімусу не підвищувало ЧГВ.
Продовження лікування ЦсА з поступовим зменшенням дози після стандартних 6 міс терапії також не впливало на ЧГВ і не давало змоги запобігти рецидивам. Заміна кінського АТГ на циклофосфамід, кролячий АТГ або алемтузумаб була неуспішною через підвищену токсичність та/або нижчу ЧГВ. На підставі цих досліджень був зроблений висновок, що ІСТ досягла свої верхньої межі, і стандартним імуносупресивним режимом при ТАА залишилися комбінація кінського АТГ та ЦсА.
Причини відсутності відповіді на ІСТ при ТАА до кінця не зрозумілі, проте, найвірогідніше, вони полягають у тому, що аутореактивні Т-лімфоцити, які вижили після ІСТ, заважають розвитку клітин-попередників. На жаль, спроби стимулювання компартментів клітин-попередників факторами росту, зокрема еритропоетином, гранулоцитарним колонієстимулювальним фактором (Г-КСФ), фактором стовбурових клітин та інтерлейкінами, були невдалими. Приблизно 10 років тому для лікування імунної тромбоцитопенії були схвалені агоністи рецепторів тромбопоетину (ТПО), які стимулюють продукцію тромбоцитів з мегакаріоцитів. Ці препарати забезпечували швидке відновлення рівня тромбоцитів у більшості випадків рефрактерної імунної тромбоцитопенії.
Спочатку вважалося, що ТПО діє переважно на мегакаріоцити і стимулює тромбоцитопоез. Пізніше були отримані свідчення, що ТПО також відіграє важливу роль у проліферації та підтримці стовбурових клітин. По-перше, на відміну від Г-КСФ та еритропоетину, рецептори ТПО експресуються у гемопоетичних стовбурових клітинах (ГСК). По-друге, в експериментальних дослідженнях нокаутування гена рецептора ТПО супроводжувалося значним зниженням рівня ГСК. По-третє, ТПО разом з іншими факторами росту й інтерлейкінами широко використовується для стимуляції культури стовбурових клітин in vitro. По-четверте, при амегакаріоцитарній тромбоцитопенії, рідкісній формі недостатності кісткового мозку, мутації рецептора ТПО (c-MPL) призводять до панцитопенії і тяжкого дефіциту ГСК. Отже, ТПО-міметики теоретично можуть покращувати функцію кісткового мозку при апластичній анемії та асоційованих станах. Різке підвищення сироваткового рівня ендогенного ТПО у пацієнтів з ТАА наштовхнуло на думку про неефективність цього підходу. Попри це, ельтромбопаг як монотерапія у дослідженнях з ескалацією дози продемонстрував активність у пацієнтів з ТАА, рефрактерних до ІСТ, що дало підстави для його вивчення в комбінації з ІСТ у 1-й лінії терапії.
Ельтромбопраг при рефрактерній ТАА
Щоб подолати підвищення сироваткового рівня ендогенного ТПО і потенційну резистентність до ТПО-міметичної терапії, у дослідженні І/ІІ фази дози у пацієнтів, у яких не отримана відповідь на початкову ІСТ, дозу ельтромбопагу збільшували з 50 до 150 мг (на 25 мг через кожні 2 тижні). Гематологічна відповідь була досягнута у 44% пацієнтів. Частота клональної еволюції у цьому та наступних подібних дослідженнях становила 15-20%, що відповідає історичному контролю. Примітно, що більшість аномалій каріотипу розвинулася рано, зазвичай у перші 6 міс від початку лікування. Ельтромбопаг добре переносився, основними небажаними подіями були інфекції верхніх дихальних шляхів, лихоманка і м’язово-скелетний біль. У деяких пацієнтів зі потужною гематологічною відповіддю препарат відміняли зі швидким зменшенням дози, і в більшості таких хворих рецидиву не відбувалося. Результати цих досліджень стали підставою для схвалення ельтромбопагу для застосування у монотерапії пацієнтів з ТАА та недостатньою початковою відповіддю на ІСТ.
Загалом у разі призначення ельтромбопагу в 2-й лінії терапії ЧГВ становить 40‑50%. Оптимальною початковою дозою є 150 мг протягом перших 6 міс.
Ельтромбопаг у комбінації з ІСТ у 1‑й лінії терапії
Наступним етапом вивчення ельтромбопагу при ТАА стали дослідження, в яких його поєднували з найбільш активною схемою при ТАА – кінським АТГ/ЦсА – у 1-й лінії терапії пацієнтів, котрі не були кандидатами на трансплантацію кісткового мозку (через відсутність донора, вік, супутні захворювання та ін.). ЧГВ при використанні цієї стратегії досягала 95% (порівняно з історичною верхньою межею 60-70% при застосуванні лише ІСТ), зокрема частота повної відповіді через 6 міс – 58%, що майже у 10 разів перевищує історичний показник для ІСТ (приблизно 10%). Імовірно, оптимальним є одночасний початок лікування ельтромбопагом та ІСТ з першого дня. Швидка відповідь на введення ельтромбопагу у комбінації з ІСТ у 1-й лінії асоціюється з покращенням якості життя пацієнтів, зменшенням потреби в гемотрансфузіях і госпіталізаціях.
Механізм дії ельтромбопагу при ТАА
Ельтромбопаг взаємодіє з трансмембранним доменом рецепторів ТПО людини й ініціює каскад сигналів, схожих, але не ідентичних таким, що запускаються ендогенним ТПО, індукуючи проліферацію та диференціацію мегакаріоцитів із клітин-попередників. Важливо, що дуже високі рівні ендогенного ТПО, які спостерігаються у пацієнтів з ТАА, не перешкоджають здатності ельтромбопагу відновлювати всі лінії клітин крові. Це може бути зумовлене наявністю в ельтромбопагу інших, не пов’язаних зі стимуляцією ГСК, механізмів дії.
У пацієнтів з ТАА розвиваються характерні імунні порушення, зокрема дефіцит Т-лімфоцитів, надмірна експресія прозапальних цитокінів та асоційованих білків (TH1 і TH17), підвищена секреція інтерлейкіну‑2, інтерферону-γ (IFN-γ) та фактора некрозу пухлини (TNF), а також експансія олігоклональних CD8+ цитотоксичних Т-лімфоцитів. Ельтромбопаг може прямо або опосередковано зменшувати ці порушення шляхом підвищення рівнів регуляторних В- і Т-лімфоцитів, стимуляції секреції трансформувального фактора росту-β (TGF-β), пригнічення диференціації дендритних клітин, зменшення вивільнення IFN-γ та TNF. Ці ефекти препарату добре вивчені при імунній тромбоцитопенії, і цілком логічним є їх існування при ТАА. Крім того, тромбоцити самі по собі можуть мати імуномодулювальні властивості, які сприяють покращенню імунного контролю при апластичній анемії і відновленню усіх формених елементів.
Новий механізм, нещодавно описаний Alvarado і співавт. (2017), полягає у тому, що ельтромбопаг здатен уникати інгібіторного впливу IFN-γ на ГСК та с-MPL, забезпечуючи таким чином стимулювання рецепторів ТПО. Натомість нативний ТПО інгібується IFN-γ внаслідок утворення сигналу, який унеможливлює формування гетеродимерів ТПО/c‑MPL та активацію цільових клітин.
Ельтромбопаг має у своїй структурі хелатувальну основу, яка мобілізує внутрішньоклітинне залізо і таким чином зменшує загальне навантаження залізом. У педіатричних популяціях з імунною тромбоцитопенією й апластичною анемією спостерігалось прогресивне зменшення рівня феритину при продовженні лікування ельтромбопагом. У пацієнтів, які перенесли повторні гемотрансфузії, зменшення навантаження залізом є корисним, оскільки сприяє профілактиці віддалених уражень внутрішніх органів та, імовірно, полегшує відновлення кісткового мозку. Отже, здатність ельтромбопагу покращувати гемопоез при ТАА забезпечується багатьма механізмами, які заслуговують на подальше вивчення (рис.).
Таким чином, ельтромбопаг упевнено увійшов до арсеналу препаратів для лікування ТАА, у якому протягом кількох десятиліть не вистачало нових засобів. Наразі ельтромбопаг схвалений для застосування як монотерапія у пацієнтів з недостатньою відповіддю на початкову ІСТ, тобто як 2-га лінія терапії. Унікальні імунні й неімунні властивості ельтромбопагу можуть доповнювати або синергічно підсилювати ІСТ, забезпечуючи більш швидке і надійне відновлення гемопоезу при ТАА. Додавання препаратів андрогенів і Г-КСФ до потрійної схеми ельтромбопаг/АТГ/ЦсА може ще покращити функцію кісткового мозку і відновлення рівня формених елементів. Цю стратегію будуть вивчати у майбутніх клінічних дослідженнях.
Список літератури знаходиться в редакції.
Стаття друкується в скороченні.
Scheinberg P. Activity of eltrombopag in severe aplastic anemia. Blood Adv. 2018 Nov 13; 2 (21): 3054-3062.
Переклав з англ. Олексій Терещенко