7 листопада, 2017
От хронической иммунной тромбоцитопении к тяжелой апластической анемии: последние представления об эволюции элтромбопага
Тромбопоэтин (ТПО) является наиболее сильным стимулятором тромбопоэза. Терапия экзогенным ТПО имеет ограничения в связи с образованием антител, перекрестно реагирующих с эндогенным ТПО. Элтромбопаг – это активная при пероральном введении небольшая непептидная молекула, которая взаимодействует с трансмембранной частью MPL рецептора TПO. При тяжелой апластической анемии (ТАА), рефрактерной к иммуносупрессии антитимоцитарным глобулином (АТГ) и циклоспорином, монотерапия элтромбопагом приводила к общему ответу в 40-70% случаев. В рамках текущих исследований изучается использование элтромбопага в первой линии в сочетании с АТГ при ТАА.
Первоначально исследования элтромбопага были сосредоточены на иммунной тромбоцитопении, которая связана как с повышенным разрушением, так и с уменьшением производства тромбоцитов (табл.). Было выявлено, что элтромбопаг в дозе 25-75 мг/день высокоэффективен в повышении количества тромбоцитов при иммунной тромбоцитопении у пациентов с субоптимальным ответом на иммуносупрессию и спленэктомию. Успешность этой терапевтической опции привела к исследованию элтромбопага при других тромбоцитопенических расстройствах.
Тромбопоэтин – это физиологически наиболее мощная молекула, регулирующая мегакариопоэз и тромбопоэз. Вырабатывается ТПО главным образом печенью, первоначально в виде белка-предшественника, состоящего из 353 аминокислот, с молекулярной массой 36 кДа. Затем аминокислоты из него удаляются, и он подвергается гликозилированию, в результате чего образуется гликопептид молекулярной массой 95 кДа. Он быстро адсорбируется в кровеносном русле и связывается с тромбоцитами, так что количество тромбоцитов образует «контур обратной связи», контролирующий концентрацию ТПО. В дополнение к этой простой ауторегуляции на печеночную продукцию TПO также влияют цитокины. Наиболее значимым из них является IL‑6, который продуцируется при многих воспалительных процессах и стимулирует образование печеночного ТПО, что объясняет тромбоцитоз при воспалительных процессах. Стромальные клетки костного мозга служат еще одним источником ТПО.
Терапевтический эффект ТПО
В ранних терапевтических исследованиях TПO использовались 2 препарата: рекомбинантный человеческий TПO (рч-TПO) и пегилированный рекомбинантный человеческий фактор роста и развития мегакариоцитов (Пег-рчФРРМ). У онкологических больных, получавших химиотерапию, лечение внутривенным рч-TПO уже на 5-е сутки приводило к увеличению количества тромбоцитов, которое достигало максимума в течение 10-14 дней, тем самым ускоряя восстановление количества тромбоцитов и уменьшая потребность в их трансфузии. С другой стороны, у пациентов, перенесших трансплантацию гемопоэтических стволовых клеток (ТГСК) и индукционную химиотерапию при остром лейкозе, использование рч-TПO и Пег-рчФРРМ не способствовало улучшению приживления или восстановлению количества тромбоцитов. Эти результаты показали, что интенсивность химиотерапии и, следовательно, количество остаточных ГСК могут влиять на эффективность терапии ТПО. Однако исследование, в котором Пег-рчФРРМ вводили здоровым донорам с целью улучшения сбора тромбоцитов, показало, что у 2,5% из них развилась тромбоцитопения из-за образования антител к рекомбинантному лекарственному средству, которое перекрестно реагирует с эндогенным TПO.
Элтромбопаг
Элтромбопаг связывается с трансмембранным и юкс тамембранным доменом MPL, приводя к активации нижерасположенных путей JAK/STAT и MAPK. Поскольку элтромбопаг и ТПО имеют различные сайты связывания, они демонстрируют взаимодополняющие эффекты.
Элтромбопаг быстро всасывается после перорального приема; максимальная концентрация в плазме крови достигается через 2-6 ч. Данный препарат не следует принимать в течение 4 ч после потребления пищи, богатой поливалентными катионами, которые хелатируют элтромбопаг и уменьшают его всасывание. Элтромбопаг в основном метаболизируется в печени системой цитохрома Р450, период полувыведения препарата из плазмы составляет от 21 до 32 ч. Пациентам с печеночной недостаточностью тяжелой степени требуется корректировка дозы. У пациентов азиатской расы плазменный клиренс элтромбопага снижен на 33-52%, вероятно, из-за полиморфизма аллелей цитохрома Р450. Таким образом, начальная доза элтромбопага для пациентов азиатской расы должна быть примерно в 2 раза ниже рекомендованной для других групп населения.
Элтромбопаг при рефрактерной апластической анемии
Апластическая анемия (АА) – редкое заболевание, которое характеризуется панцитопенией с гипоцеллюлярным костным мозгом без признаков аномальной клеточной инфильтрации или фиброза костного мозга. Тяжелая АА определяется как уменьшение клеточности костного мозга <25% (или 25-50% при уровне остаточных гемопоэтических клеток <30%) при наличии по меньшей мере 2 любых из перечисленных критериев: абсолютное количество нейтрофилов <0,5×109/л, количество тромбоцитов <20×109/л и количество ретикулоцитов <20×109/л.
Считается, что АА обусловлена иммунной атакой на гемопоэтические стволовые клетки и клетки-предшественники, опосредованной цитотоксическими Т-лимфоцитами. У более молодых пациентов с ТAA эффективность аллогенной трансплантации гемопоэтических стволовых клеток от HLA-совместимого родственного донора достигает 90%.
Альтернативным стандартом лечения в настоящее время являются антитимоцитарные глобулины лошади (АТГ) в сочетании с циклоспорином. После первой линии терапии лошадиными АТГ и циклоспорином рецидив возникает в 30-40% случаев.
При рецидивирующей или рефрактерной АА только около 30-35% пациентов реагируют на второй курс с альтернативным источником АТГ (АТГ кролика) в сочетании с циклоспорином. Таким образом, значительная часть пациентов с ТAA остается резистентной к терапии, что приводит к зависимости от гемотрансфузий и другим осложнениям панцитопении.
Протоонкоген MPL экспрессируется на гемопоэтических стволовых клетках и клетках-предшественниках. Таким образом, пролиферация гемопоэтических стволовых клеток и клеток-предшественников происходит в ответ на воздействие TПO и других цитокинов. Эти наблюдения привели к применению агониста TПO в случае ТAA. Элтромбопаг, будучи молекулой небольшого размера, более эффективно, чем эндогенный ТПО, проникает в костный мозг. Данный препарат вводится парентерально, что делает возможным длительное применение.
В исследовании II фазы, проведенном Национальным институтом здоровья США, 25 пациентов с ТAA, у которых один или несколько курсов АТГ и циклоспорином были неэффективны, принимали элтромбопаг в начальной дозе 50 мг/день с увеличением на 25 мг каждые 2 недели до достижения максимальной дозы 150 мг 1 р/день. Первичные конечные точки включали гематологический ответ и токсический эффект через 12 недель. Ответ со стороны тромбоцитов определялся как увеличение на 20×109/л по сравнению с исходным уровнем или независимость от трансфузий тромбоцитов на протяжении >8 недель. Эритроидный ответ определялся как повышение гемоглобина на >1,5 г/дл у пациентов с исходным уровнем <9 г/дл или снижение переливания на ≥4 единицы эритроцитарной массы в последующие 8 недель. Ответ нейтрофилов определялся как увеличение абсолютного количества нейтрофилов на 0,5×109/л или в 2 раза от исходного уровня, если он составлял <0,5×109/л. Пациенты, ответившие на терапию в течение первых 12 недель, продолжали получать элтромбопаг еще 4 недели. Если ответ был стабильным, пациенты принимали элтромбопаг до тех пор, пока ответ сохранялся.
Все пациенты, кроме одного, получали максимальную дозу 150 мг/день. В общей сложности на 12-й неделе 11 пациентов (44%) достигли гематологического ответа по крайней мере со стороны 1 из 3 линий. В целом у 9 пациентов был отмечен ответ со стороны тромбоцитов (сопутствующий нейтрофильный ответ, n=2; сопутствующий эритроцитарный ответ, n=2), а у 2 пациентов наблюдался ответ со стороны нейтрофилов. Семь пациентов продолжали получать элтромбопаг (150 мг/день); средняя продолжительность терапии 16 мес (8-32 мес). Обследование костного мозга у пациентов с ответом показало нормализацию 3 клеточных линий гематопоэза без увеличения фиброза. Эти данные говорят о том, что элтромбопаг способен индуцировать мультилинейный гематологический ответ у пациентов с ТAA.
Исходя из полученных результатов, исследование было расширено за счет включения еще 18 больных. В этой обновленной когорте с участием 43 пациентов частота общего ответа составила 40% (17/43) в течение 3-4 мес, учитывая ответ со стороны 2 и 3 клеточных линий. Важным наблюдением было то, что у пациентов с ответом со стороны 1 или 2 клеточных линий в течение 12 недель продолжение терапии элтромбопагом могло в конечном итоге привести к ответу во всех 3 клеточных линиях. Из 17 больных, у которых наблюдался стабильный ответ, 5 пациентов с практически нормальными показателями крови прекратили прием элтромбопага, медиана продолжительности лечения составила 28,5 мес (9-37). При медиане наблюдения 13 мес (1-15) у этих пациентов был сохранен стабильный гематологический ответ без дальнейшего лечения элтромбопагом.
В другом ретроспективном анализе у 10 (8 китайской и 2 португальской национальности) пациентов с AA/ТAA, которые ранее получили несколько курсов терапии, лечение элтромбопагом привело к более высокой частоте общего ответа – 70%, при этом 30% больных достигли ответа во всех 3 клеточных линиях. В частности, эти пациенты получали элтромбопаг в максимальных дозах 50-300 мг/день. Из-за более низкого клиренса элтромбопага у лиц монголоидной расы максимальное воздействие элтромбопага у китайских пациентов было эквивалентно дозе 67-450 мг/день для пациентов европеоидной расы.
Из 3 случаев ответа 3 клеточных линий 2 имели место у китайских пациентов, получавших элтромбопаг, при максимальной дозе 150 мг/день и 300 мг/день (эквивалентные дозы белого пациента – 200-225 мг/день и 400-450 мг/день), и 1 из них имел место у португальского пациента, получавшего максимальную дозу 200 мг/день. Еще 1 португальский пациент, получивший максимальную дозу 150 мг/день, достиг ответа в 2 клеточных линиях. С другой стороны, 2 китайских пациента, максимальная доза для которых составляла 50-75 мг/день, получили только тромбоцитарный ответ. Поэтому гематологический ответ, как представляется, зависим от дозы. Применение элтромбопага >150 мг/день и до эквивалентной дозы 450 мг/день у пациентов европеоидной расы было возможно без неприемлемой токсичности.
Результаты этих исследований четко показали, что монотерапия элтромбопагом стимулирует гемопоэз всех 3 клеточных линий при АА и ТАА. В исследованиях, проведенных Национальным институтом рака США (NCI), эскалация дозы была прекращена на уровне 150 мг 1 раз в день. Биологическое обоснование этого ограничения дозы неясно. В китайском исследовании использовались повышенные дозы элтромбопага, что, по-видимому, привело к более высокой общей частоте ответа. Поэтому требуются дополнительные исследования, чтобы определить, могут ли пациенты, не реагирующие на низкие дозы элтромбопага, отвечать на высокие дозы. Вместе с тем эти результаты проложили дорогу к исследованию элтромбопага в первой линии терапии.
Применение элтромбопага в первой линии терапии
В исследовании II фазы 88 пациентов с впервые выявленной ТАА на фоне терапии АТГ лошади и циклоспорином принимали дополнительно элтромбопаг в дозе 150 мг/день. Пациенты были разделены на 3 когорты в соответствии с приемом элтромбопага: когорта 1 (3-я неделя – 6 мес), когорта 2 (3-я неделя – 3 мес), когорта 3 (первый день – 6 мес). Первичной конечной точкой был полный ответ через 6 мес. Общий и полный ответы в 3 когортах в течение 6 мес составляли соответственно 80/33% (когорта 1), 87/36% (когорта 2) и 92/54% (когорта 3). Эти результаты были выше, чем в группе исторического контроля, принимавшей АТГ лошади и циклоспорин.
Для ответивших на лечение медиана независимости от трансфузии составляла 32 дня для трансфузии тромбоцитов и 42 дня для трансфузии эритроцитов. Серийная биопсия костного мозга показала улучшение клеточности в 80% случаев без увеличения фиброза. Количество клеток CD34 + костного мозга также значительно увеличилось (в среднем через 3 мес в 1-й когорте увеличение отмечено в 17 раз, во 2-й – в 4 раза; (p<0,001). В целом 12 пациентов перенесли ТГСК из-за рецидива, рефрактерности или миелодиспластического синдрома. Эти данные показали, что элтромбопаг в комбинации со стандартной иммуносупрессивной терапией может сохранить и увеличить количество остаточных ГСК, а также повысить скорость и качество восстановления гемопоэза. Эффективность элтромбопага зависит от количества остаточных ГСК, при этом подразумевается, что он должен использоваться на ранней стадии лечения пациентов с AA и ТAA.
Таким образом, роль элтромбопага в лечении больных АА возрастает. Эффективность элтромбопага в сочетании с редуцированной иммуносупрессивной терапией циклоспорином при ТAA или в монотерапии при АА требует дальнейшего изучения.
Статья печатается в сокращении.
Gill H., Wong R.S.M., Kwong Y.-L. From chronic immune thrombocytopenia to severe aplastic anemia: recent insights into the evolution of eltrombopag, 2017.
Перевела с англ. Екатерина Марушко
Тематичний номер «Онкологія» № 4 (50), жовтень 2017 р.