19 липня, 2019
Від імунної тромбоцитопенічної пурпури до тяжкої апластичної анемії: еволюція клінічного застосування ельтромбопагу
Тромбопоетин (ТПО) є найпотужнішим цитокіном, який регулює мегакаріопоез і тромбопоез. Терапія екзогенним ТПО є неефективною через формування нейтралізуючих антитіл. Ельтромбопаг – непептидний низькомолекулярний препарат, який зв’язується з трансмембранним доменом рецептора ТПО і не має антигенних властивостей, подібних до таких екзогенного ТПО. Впровадження цього препарату в клінічну практику кардинально змінило лікування таких складних гематологічних захворювань, як імунна тромбоцитопенічна пурпура (ІТП) й апластична анемія (АА). На IX науково-практичній конференції «Перспективи діагностики та лікування гематологічних захворювань» (18-19 квітня, м. Київ) обговорювалися сучасні підходи до терапії ІТП та АА з використанням ельтромбопагу.
Доповідь доктора медичних наук, професора Сергія Вікторовича Клименка (Національний науковий центр радіаційної медицини НАМН України, м. Київ) була присвячена вибору оптимальної терапії при ІТП.
– Імунна (ідіопатична) тромбоцитопенічна пурпура – тип тромбоцитопенічної пурпури, що відрізняється ізольованим зниженням рівня тромбоцитів (<100×109/л) за нормального кісткового мозку та за відсутності інших причин тромбоцитопенії. Клінічно ІТП проявляється характерним висипом і підвищеною схильністю до кровотеч.
Незважаючи на великий прогрес у діагностиці широкого спектра гематологічних хвороб, діагноз ІТП сьогодні, як і 100 років тому, визначають тільки шляхом виключення інших можливих причин пурпури. При цьому навіть у розвинених країнах у кожного 7-го пацієнта діагноз ІТП є помилковим. В Україні частота помилково встановленого діагнозу, імовірно, є ще вищою. За даними літератури, середня кількість тромбоцитів у пацієнтів з хибно діагностованою ІТП становить 43×109/л, натомість у хворих із правильним діагнозом вона дорівнює 14×109/л, тобто що нижчим є рівень тромбоцитів, то вищою є упевненість у наявності ІТП.
Відповідно до оновленого керівництва Американського товариства гематології (ASH, 2018), алгоритм діагностики ІТП, крім загального аналізу крові, включає визначення інфікованості вірусом імунодефіциту людини та вірусом гепатиту С. У хворих, у яких планується лікування ритуксимабом, проводять скринінг на вірус гепатиту В. Залежно від анамнезу та результатів загального аналізу крові можуть проводитись інші тести.
У Міжнародному консенсусі з імунної тромбоцитопенії (2010), крім вищенаведених аналізів, рекомендується проводити якісне визначення імуноглобулінів, пряму пробу Кумбса, тест на Helicobacter pylori (у дорослих), дослідження кісткового мозку (у пацієнтів віком 60 років і старше), визначення групи крові (якщо розглядається лікування анти-D імуноглобуліном). Алгоритм діагностики ІТП Університету Мак-Мастера (2014) додатково включає ультразвукове дослідження органів черевної порожнини, визначення тиреотропного гормону і низки антитіл (антинуклеарних, антикардіоліпінових, антитромбоцитарних), а також інші потенційно корисні тести. Варто зазначити, що тест на антитромбоцитарні антитіла має високу специфічність (93-96%), але низьку чутливість (18-49%).
У попередніх керівництвах пацієнтам з уперше діагностованою ІТП можна було пропонувати госпіталізацію або амбулаторне лікування, а як початкове ведення – застосовувати кортикостероїди або спостереження.
Згідно з оновленими рекомендаціями ASH (2018), пацієнтам з уперше встановленим діагнозом ІТП необхідна початкова госпіталізація для більш детального обстеження. Водночас ведення хворих, які раніше отримували лікування з приводу ІТП, можна здійснювати амбулаторно. Щодо лікування відбувається зсув до більш інтенсивної тактики замість спостереження, особливо в пацієнтів з рівнем тромбоцитів <30×109/л.
Як і раніше, 1-ю лінією терапії залишаються кортикостероїди. Преднізолон призначають у дозі 0,5 мг/кг на добу протягом декількох тижнів з поступовою відміною. Початкова відповідь на таке лікування досягається у 70-80% пацієнтів, довготривала ремісія – у 40-60%. Проте кращою альтернативою є короткотривала високодозова терапія дексаметазоном (40 мг/добу перорально 4 дні). Порівняно з преднізолоном застосування дексаметазону дозволяє швидше досягати відповіді, асоціюється з вищою частотою ремісії та рідше викликає побічні ефекти, при цьому вартість цих двох терапевтичних опцій є зіставною.
Ритуксимаб у 1-й лінії терапії дозволяє досягати тривалих відповіді та ремісії; недоліками препарату є висока вартість та обмеження для пацієнта, пов’язані з парентеральним уведенням. У дорослих пацієнтів з ІТП ритуксимаб загалом не рекомендується застосовувати в комбінації з кортикостероїдами у 1-й лінії, проте якщо досягнення і підтримання ремісії є високопріоритетними, таке поєднання є можливим.
Збереження тромбоцитопенії протягом 3 міс від початку лікування кортикостероїдами свідчить про резистентну ІТП. Для пацієнтів з нею існують такі опції ведення: спленектомія, монотерапія ритуксимабом та агоністи рецепторів ТПО (АР-ТПО), такі як ельтромбопаг.
У разі бажання пацієнта досягти ремісії з відміною лікування можливі спленектомія або монотерапія ритуксимабом (остання дозволяє зберегти селезінку і, відповідно, уникнути негативних наслідків спленектомії у 20% пацієнтів). Якщо спленектомія не є опцією або вибором пацієнта, йому пропонують радше лікування АР-ТПО, а не ритуксимабом. Зрештою, у разі невдачі при введенні ритуксимабу залежно від потреб пацієнта можливі спленектомія або лікування АР-ТПО. Частота відповіді через 1 міс для спленектомії та ритуксимабу є приблизно однаковою, хоча тривала відповідь і ремісія частіше досягаються після спленектомії. Перевагою АР-ТПО порівняно з ритуксимабом є більш тривала відповідь, при цьому ремісія може зберігатися навіть після відміни лікування.
Перспективною стратегією лікування ІТП є комбінація АР-ТПО і дексаметазону в 1-й лінії. У пілотному дослідженні EPAG вона була ефективною і безпечною, у 56% пацієнтів спостерігалася стійка відповідь без лікування протягом понад 6 міс після його відміни.
За даними дослідження I-WISh, пацієнти з ІТП часто страждають від сильної втоми, яку лікарі не визначають під час огляду. Крім того, більшість хворих відчувають істотне погіршення якості життя та зниження активності, пов’язаної з повсякденною діяльністю, соціальною взаємодією та професійними обов’язками. Пацієнти також стурбовані тим, що їх стан погіршується, а працездатність знижується. Ці результати свідчать про те, що лікарі під час лікування ІТП повинні брати до уваги вплив захворювання на всі аспекти життя пацієнтів.
Кандидат медичних наук Ольга Юріївна Міщенюк (Інститут гематології та трансфузіології НАМН України, м. Київ) розповіла про сучасні підходи до лікування АА.
– Апластична анемія визначається як клінічний синдром, що характеризується панцитопенією з гіпоклітинним кістковим мозком за відсутності його патологічної інфільтрації або збільшення кількості ретикуліну. Прояви захворювання безпосередньо пов’язані з тяжкістю й етіологією цитопенії – дефіциту всіх трьох типів клітин крові: еритроцитів (анемія), лейкоцитів (лейкопенія) і тромбоцитів (тромбоцитопенія).
Після вериферікації діагнозу АА важливо визначати ступінь тяжкості захворювання, що впливає на вибір тактики лікування. Пацієнтів з нетяжкою АА можна певний час спостерігати; за виникнення інфузійної залежності, рекурентних інфекцій, геморагічного синдрому таких хворим призначають повноцінну імуносупресивну терапію (ІСТ).
У пацієнтів з тяжкою і дуже тяжкою АА можуть застосовуватися алогенна трансплантація гемопоетичних стовбурових клітин (ТГСК; за наявності HLA-сумісного донора-родича у пацієнтів віком до 40 років) або ІСТ (відсутність донора, вік понад 40 років, коморбіднсть).
6-річна виживаність пацієнтів після ТГСК перевищує 85%, але протягом перших 2 років у 49% пацієнтів розвиваються тяжкі вірусні інфекції, у чверті хворих – тяжкі бактеріальні ускладнення, у 10% – остеонекроз або ендокринні порушення. Частота цих ускладнень після ТГСК зростає з кожним роком.
Імуносупресивна терапія із застосуванням кінського антитимоцитарного глобуліну (АТГ) і циклоспорину забезпечує відповідь у 40% пацієнтів через 3 міс та у 60% – через 6 міс. Рівень і швидкість відповіді, яку оцінюють через 6 міс, є вищими у пацієнтів з нетяжкою АА, повна відповідь досягається дуже рідко. Частими побічними ефектами ІСТ є розвиток інфекцій (24%), кровотеч (6%) і гепатотоксичності (5%); летальність сягає 11,8%, у половині випадків – внаслідок бактеріального сепсису. Загальна виживаність після ІСТ (АТГ + циклоспорин) становить 90,2% через 12 міс і 86,4% через 24 міс та є вищою в пацієнтів молодшого віку (<40 років).
Приблизно 30-40% пацієнтів з АА є рефрактерними до ІСТ (відсутність відповіді через 6 міс комбінованої терапії). У таких випадках необхідно встановити, чи дійсно пацієнт має набуту АА, і чи не відбулася клональна еволюція захворювання. За відсутності клональної еволюції АА призначають 2-гу лінію терапії. Пацієнтам віком до 30 років, у яких з моменту рецидиву пройшло менше 1 року, можна здійснювати трансплантацію від сумісного донора – не родича; в інших випадках використовують медикаментозну терапію.
Протягом останніх десятиліть були спроби подолати рефрактерність шляхом додавання до стандартної ІСТ третього препарату (колонієстимулювального фактора, кортикостероїдів у високих дозах) або заміни кінського АТГ агентами з вищою лімфоцитотоксичною активністю, як-от циклофосфамідом, кролячим АТГ або алемтузумабом. На жаль, усі ці спроби виявилися невдалими через недостатню ефективність або виражену токсичність.
У 2008 р. для лікування ІТП були схвалені АР-ТПО, які стимулюють продукцію тромбоцитів з мегакаріоцитів. Ці препарати забезпечують швидке відновлення рівня тромбоцитів у більшості випадків рефрактерної ІТП.
Спочатку вважалося, що ТПО діє тільки на мегакаріоцити і стимулює тромбоцитопоез. Пізніше були отримані свідчення, що ТПО також відіграє важливу роль у проліферації та підтримці стовбурових клітин. ТПО взаємодіє зі своїми рецепторами, які експресуються на гемопоетичних стовбурових клітинах, і потенціює диференціювання клітин-попередників у тромбоцити, еритроцити і лейкоцити. Отже, ТПО-міметики, такі як ельтромбопаг, можуть покращувати функцію кісткового мозку при АА.
Ельтромбопаг взаємодіє з трансмембранним доменом рецепторів ТПО людини й ініціює каскад сигналів, схожих, але не ідентичних таким, що запускаються ендогенним ТПО, індукуючи проліферацію та диференціацію мегакаріоцитів із клітин-попередників. Важливо, що дуже високі рівні ендогенного ТПО, які спостерігаються у пацієнтів з тяжкою АА, не перешкоджають здатності ельтромбопагу відновлювати всі лінії клітин крові. Це може бути зумовлене наявністю в ельтромбопагу інших, не пов’язаних зі стимуляцією гемопоетичних стовбурових клітин, механізмів дії.
У дослідженнях І/ІІ фази у пацієнтів з рефрактерною АА застосування ельтромбопагу дозволило досягти гематологічної відповіді у 44% пацієнтів. У деяких пацієнтів із потужною гематологічною відповіддю препарат відміняли зі швидким зменшенням дози, і в більшості таких хворих рецидиву не відбувалося. Результати цих досліджень стали підставою для схвалення ельтромбопагу для застосування у монотерапії пацієнтів з тяжкою АА та недостатньою початковою відповіддю на ІСТ.
Ельтромбопаг також вивчався у комбінації з ІСТ (АТГ + циклоспорин) у 1-й лінії терапії пацієнтів, які не були кандидатами на трансплантацію кісткового мозку (через відсутність донора, вік, супутні захворювання та ін.). Частота гематологічної відповіді при використанні цієї стратегії досягала 95% (порівняно з історичною верхньою межею 60-70% при застосуванні лише ІСТ), зокрема частота повної відповіді через 6 міс – 58%, що майже у 10 разів перевищує історичний показник для ІСТ (приблизно 10%). Оптимальним є одночасний початок лікування ельтромбопагом та ІСТ. Швидка відповідь на введення ельтромбопагу у комбінації з ІСТ у 1-й лінії асоціюється з покращенням якості життя пацієнтів, зменшенням потреби в гемотрансфузіях і госпіталізаціях.
Ельтромбопаг у вищезгаданих дослідженнях добре переносився. Частота клональної еволюції становила 15‑20%, що очікувано для пацієнтів з АА. Більшість аномалій каріотипу розвивалися рано, зазвичай у перші 6 міс від початку лікування.
На сьогодні ельтромбопаг схвалений для застосування в комбінації зі стандартною ІСТ у 1-й лінії терапії при тяжкій АА, а також самостійно і в комбінації з ІСТ у 2-й лінії терапії. Унікальні імунні й неімунні властивості препарату можуть доповнювати або синергічно підсилювати ІСТ, забезпечуючи більш швидке і надійне відновлення гемопоезу.
Підготував Олексій Терещенко
Тематичний номер «Онкологія. Гематологія. Хіміотерапія» № 2 (58), 2019 р