Адеметіонін у лікуванні хворих на хронічний гепатит С

Стаття у форматі PDF

9 жовтня в м. Києві відбулася науково-практична конференція з міжнародною участю «Актуальні питання клінічної інфектології. Медицина подорожей», присвячена 100-річчю від дня народження професора О.С. Сокол. Програма конференції охоплювала питання діагностики, лікування та профілактики ВІЛ-інфекції, хронічних вірусних гепатитів, діарейних хвороб, гострих респіраторних і трансмісивних захворювань.

Значну увагу учасників привернув виступ професора кафедри клінічної фармакології та клінічної фармації Національного медичного університету ім. О.О. Богомольця (м. Київ), доктора медичних наук, професора Леоніда Леонідовича Пінського, що стосувався використання адеметіоніну в лікуванні хворих на хронічний гепатит С. У цій статті виступ представлено у форматі «запитання – відповідь».

? Чим характеризується сучасний стан проблеми гепатитів?

– Ми живемо в еру безжовтяничної патології печінки. Часто хронічні гепатити мають практично безсимптомний перебіг, єдиним проявом захворювання виступає виражена слабкість, на яку часто не звертають уваги ні пацієнти, ні лікарі. Починаючи з 2015 р. кількість трансплантацій печінки, проведених із приводу хронічного вірусного гепатиту С (ХВГС), почала знижуватися завдяки впровадженню безінтерферонових пангенотипованих фармакотерапевтичних схем лікування. Своєчасне виявлення й етіотропне лікування вірусних гепатитів дають можливість подовжити життя цим хворим й уникнути тяжких ускладнень, передусім цирозу печінки. Натомість дедалі більш небезпечним стає епідемічне розповсюдження неалкогольного стеатогепатиту (НАСГ). За даними американських учених, за перше півріччя 2019 р. у групі жінок віком понад 50 років із підвищеною масою тіла головною причиною цирозу та гепатоцелюлярної карциноми, що потребують пересадки печінки, став НАСГ замість ХВГС.

? Які обстеження є головними в діагностиці хронічних гепатитів?

– Після верифікації етіологічного фактора ураження печінки безперечно корисним є тест Фібромакс, який на основі біохімічних показників крові дає змогу оцінити вираженість фіброзу та стеатозу печінки, активність некрозапального процесу, а також виявити алкогольний стеатогепатит. Окрім того, слід звернути увагу на визначення феритину в сироватці крові, оскільки цей показник корелює з вираженістю фіброзу печінки. Динамічне спостереження за цими лабораторними маркерами слід продовжувати навіть після повної елімінації вірусу при ХBГС. У значній кількості випадків навіть при негативних результатах полімеразної ланцюгової реакції (ПЛР) на вірус гепатиту С після успішного лікування у хворих відбувається прогресування фіброзу, здебільшого зумовлене коморбідними НАСГ і гемохроматозом печінки. Ще одним важливим обстеженням виступає визначення рівня α-фетопротеїну, котрий є маркером гепатоцелюлярної карциноми. У разі виявлення пухлини на ранній стадії її можна вилікувати шляхом локального введення спирту та термоабляції під контролем ультразвукового дослідження.

? Які скарги дають змогу виявити хронічні захворювання печінки?

– Діагностика ускладнюється тим, що на ранніх стадіях хронічні ураження печінки мають безсимптомний, у тому числі безжовтяничний, перебіг. У період загострення 80-90% хворих можуть мати неспецифічні скарги: слабкість, утомлюваність, відсутність апетиту тощо. Особливу увагу слід звернути на підвищену втомлюваність, яка трапляється в 20% загальної популяції та 80% пацієнтів із захворюваннями печінки. За визначенням Chaudhuri та Behan (2000), підвищена втомлюваність являє собою зниження працездатності при виконанні завдань, які потребують самомотивації, або сприйняття цих завдань як складніших. Якщо пацієнту встановлюють діагноз синдрому хронічної втоми, варто виключити наявність у нього вірусного чи неалкогольного ураження печінки.

? Чому при хворобах печінки виникає підвищена втомлюваність?

– Часто втома є єдиним симптомом ураження печінки. У таких випадках знижується рівень адеметіоніну, зростає концентрація прозапальних цитокінів (фактора некрозу пухлини, інтерлейкінів 1β та 6), активується перекисне окиснення ліпідів. Ці процеси передають відповідні сигнали до мозку, запускаючи поведінкові зміни. Крім утоми, типовими ознаками розладів із боку печінки є затуманення свідомості, соціальне відчуження, розлади сну, зміни настрою, депресія, тривожність. Цікаво, що звичайні антидепресанти при депресії та втомлюваності печінкового генезу неефективні, а ще часто стан хворого погіршується внаслідок гепатотоксичності цих лікарських засобів (Pieter C. J. et al., 2004).

? Як об’єктивно оцінити втомлюваність пацієнта?

– Для цього є міжнародна шкала оцінки втомлюваності (Fatigue Assessment Scale, FAS). Цей опитувальник включає 10 запитань, 5 з яких відображають фізичну втомлюваність і 5 – розумову. Оцінка результатів є такою: 10-21 бал – відсутність утоми, 22-34 – патологічна втома, 35 і більше – виражена патологічна втома. Хоча симптом підвищеної втомлюваності на перший погляд здається несуттєвим, нехтувати ним не слід, оскільки втомлюваність виступає предиктором смерті у хворих на хронічну патологію печінки (Jones D. E. et al., 2006).

? Охарактеризуйте, будь ласка, можливості та небезпеки противірусного лікування.

– Нині в терапевтичному арсеналі представлений широкий спектр противірусних безінтерферонових пангенотипованих препаратів, які, втім, не завжди можна комбінувати з іншими лікарськими засобами. Так, смертельно небезпечним є одночасне застосування софосбувіру/велпатасвіру з аміодароном. Від прийому останньої таблетки аміодарону до початку противірусної терапії має минути не менш як 3 міс. Небезпечним є також поєднання противірусних засобів із дигоксином, карведилолом, амлодипіном, дилтіаземом, більшістю статинів. Що стосується пероральних антитромбоцитарних препаратів, то відносно безпечним є лише клопідогрель, тому перед початком противірусної терапії слід обов’язково коригувати інше лікування, передусім кардіологічного профілю.

Слід зауважити, що, крім противірусних засобів, у комплексному лікуванні гепатитів із синдромом холестазу повинні застосовуватися гепатопротекторні препарати, зокрема адеметіонін (Гептрал^®).

? Які функції виконує адеметіонін в організмі?

– Адеметіонін є фізіологічною складовою метаболізму клітин печінки – гепатоцитів. За хімічною структурою ця молекула являє собою похідне амінокислоти метіоніну й аденозинтрифосфату. Місцем первинного синтезу адеметіоніну є печінка, котра виробляє близько 8 г цієї речовини на добу, а місцями головного споживання – печінка та мозок. При їх ушкодженні різними ендогенними й екзогенними факторами рівень цього метаболіту істотно знижується, що посилює ураження печінки та призводить до розвитку запального процесу, а надалі – до незворотних дистрофічних і структурних змін цього органа. Це потребує проведення замісної терапії для відновлення головного джерела метильних груп в організмі та учасника понад 100 біохімічних реакцій у печінці й мозку.

? Які точки прикладання дії адеметіоніну (препарату Гептрал^®)?

– Як і ендогенний адеметіонін, Гептрал^® виступає донором метильних груп, які в гепатоцитах необхідні для синтезу фосфатидилхоліну та ДНК, тобто для перебігу повноцінної репарації та регенерації клітин, а в головному мозку – для синтезу нейромедіаторів. Загалом можна сказати, що Гептрал^® має два основні фокуси дії: по-перше, знижує рівень біохімічних маркерів внутрішньопечінкового холестазу та цитолізу, а по-друге, зменшує вираженість патологічної втоми. Важливо, що ефекти спостерігаються вже на сьомий день терапії, і пацієнти відчувають суттєве покращення стану.

? Чи можете Ви навести клінічний приклад застосування препарату Гептрал^®?

– Пацієнт К., 39 років, скаржився на виражену втому, зниження працездатності, періодичну гіркоту в роті, потемніння сечі та знебарвлення калу, незначне свербіння шкіри. Рівень утоми за FAS становив 41 бал (виражена патологічна втомлюваність). Лабораторні показники були такими: аланінамінотрансфераза – 92 Од/л, аспартатамінотрансфераза – 75 Од/л, γ-глутамілтранспептидаза – 95  Од/л, лужна фосфатаза – 152 Од/л, загальний білок – 73 г/л, альбумін – 46 г/л, загальний білірубін – 52 мкмоль/л, прямий білірубін – 29 мкмоль/л, тимолова проба – 11 Од. При проведенні ПЛР було виявлено 2,3 млн копій вірусу гепатиту С на мл (генотип вірусу – 1а). Результати тесту Фібромакс виявили помірно виражений фіброз (F1-F2), виражену активність (А2), помірно виражений стеатоз (S1), підвищений рівень NASH-тесту (N1). Було встановлено такий клінічний діагноз: ХBГС, виражена активність (А2), помірно виражений фіброз (F1-F2), помірно виражений стеатоз печінки (S1), помірно виражений цитолітичний і холестатичний синдром зі збереженою білоксинтетичною функцією печінки. Виражена патологічна втомлюваність (FAS – 41 бал). Стартова терапія включала Гептрал^® (500 мг внутрішньом’язово щодня протягом 14 днів), розчин 2,5% тіазотної кислоти (4 мл внутрішньом’язово щодня протягом 10 днів), урсодезоксихолеву кислоту (250 мг 3 р/добу 2 тиж), гідрогель метилкремнієвої кислоти (1 столова ложка 2 р/добу 10 днів), вітамін Е (200 мг 3 р/добу 2 тиж). Після проведення ініціальної гепатопротекторної терапії було розпочато противірусне лікування: софосбувір 400 мг до їди 1 р/добу 3 міс, велпатасвір 100 мг до їди 1 р/добу 3 міс. Терапію препаратом Гептрал^® і тіазотною кислотою було продовжено в пероральній формі (по 500 мг 2 р/добу 2 міс та 100 мг 3 р/добу 1 міс відповідно). Через 3 міс лікування спостерігалися відмінні результати, що було підтверджено покращенням лабораторних показників. Так, рівень аланінамінотрансферази знизився до 34 Од/л, аспартатамінотрансферази – до 26 Од/л, γ-глутамілтранспептидази – до 44 Од/л, лужної фосфатази – до 88 Од/л. Кількісна ПЛР вірусу не виявила.

Отже, клінічний приклад демонструє швидку та потужну гепатопротекторну дію препарату Гептрал^®. Включення цього препарату в комплексні схеми лікування вірусних гепатитів із синдромом холестазу  дає змогу пришвидшити одужання та нормалізувати стан і функції печінки.

Довідка «ЗУ»

S‑аденозил-L‑метіонін, або адеметіонін (Гептрал^®), є добре вивченою амінокислотою з відмінними показниками ефективності та безпеки. Адеметіонін являє собою плейотропну молекулу, залучену до низки клітинних реакцій, передусім до трансметилювання, транссульфурування й амінопропілування (Lu S. C., 2000; Lieber C. S., Packer L., 2002). Адеметіонін виступає головним донором метильних груп (Loenen W. A., 2006), відновлює печінкові запаси глутатіону та зменшує ураження печінки різного генезу (Lieber C. S. et al., 1990; Cederbaum A. I. et al., 2010), регулює ріст, диференціацію й апоптоз гепатоцитів (Mato J. M., Lu S. C., 2007). У пацієнтів із хронічними захворюваннями печінки знижується рівень адеметіоніну, що може посилювати пошкодження цього органа (Cai J. et al., 1996; Anstee Q. M., Day C. P., 2012). Зв’язок між внутрішньопечінковим умістом адеметіоніну та фіброзом печінки було неодноразово підтверджено в експериментальних моделях (Anstee Q. M., Goldin R. D., 2006; Wortham M. et al., 2008).

Показано, що адеметіонін може ефективно та безпечно використовуватися для зменшення жовтяниці, насамперед у разі хронічного гепатиту В (Horowitz S., 1999; Chavez M., 2000). У дослідженні B. Qin і співавт. (2000) за участю пацієнтів із вірусним гепатитом й асоційованим внутрішньопечінковим стазом жовчі лікування адеметіоніном супроводжувалося вираженішим зниженням рівня печінкових ферментів і зростанням умісту альбуміну порівняно з калію/магнію аспартатом. Ефективність ліквідації свербіння в групі адеметіоніну становила 86,67%, ліквідації анорексії – 82,35%, що достовірно перевищувало показники контрольної групи. Призначення препарату Гептрал^® також зменшує яскравість клінічної симптоматики та покращує лабораторні показники в пацієнтів з алкогольним стеатогепатитом (Shankar R. et al., 2014) і неалкогольною хворобою печінки (Virukalpattigopalratnem M. P. et al., 2013). Автори наведених досліджень відзначили відмінну переносимість препарату Гептрал^® та відсутність побічних реакцій.

Отже, наявна доказова база свідчить, що адеметіонін відіграє важливу фізіологічну роль у ході клітинних реакцій. У разі хвороб печінки різної етіології продукція адеметіоніну погіршується, що є однією з причин виникнення симптоматики, зокрема втоми. Нестача адеметіоніну підсилює окисний стрес, погіршує функції мітохондрій гепатоцитів, активує гепатоцелюлярний апоптоз, спричиняє злоякісну трансформацію клітин печінки. Своєю чергою, є дані, що призначення адеметіоніну підвищує чутливість до інтерферонотерапії (Angstee Q. A., Day C. P., 2012).

Препарат адеметіоніну Гептрал^® представлений у двох лікарських формах: ліофілізованого порошку для розчину для ін’єкцій і таблеток, – що дозволяє підбирати оптимальний режим гепатопротекції для кожного пацієнта. Лікування зазвичай розпочинають із парентерального введення (внутрішньом’язово чи внутрішньовенно 2 тиж) з подальшим переходом на таблетовану форму.

Підготувала Лариса Стрільчук

Медична газета «Здоров’я України 21 сторіччя» № 21 (466), листопад 2019 р.