9 березня, 2016
Артериальная гипертензия с ожирением: кардиоваскулярный риск и подходы к лечению
М.Н. Кочуева
Артериальная гипертензия (АГ) сохраняет лидирующие позиции по распространенности в структуре хронических неинфекционных заболеваний и остается одной из основных причин смерти и инвалидизации населения Украины. Сегодня в нашей стране зарегистрировано более 12 млн больных АГ [1]. Распространенность заболевания во взрослой популяции европейских стран составляет 20-30% [2]. Около 90% случаев АГ представлено ее эссенциальной формой – гипертонической болезнью (ГБ).
Характер нарастающей неинфекционной пандемии приобрело сегодня ожирение (ОЖ) [3, 4, 5], распространенность которого практически сопоставима с таковой АГ. По прогнозам ВОЗ, к 2025 г. избыточный вес будут иметь более 50% жителей планеты [6, 7, 8, 9]. Учитывая столь высокую частоту указанных патологий, закономерным является возрастание вероятности их сочетания (коморбидности). Среди лиц с избыточным весом АГ диагностируется в 5-6 раз чаще, чем в популяции с нормальной массой тела.
Однако пристальное внимание научного медицинского сообщества к этому варианту сочетанной патологии обусловлено не только и не столько его широкой распространенностью. Сегодня имеются данные об общности механизмов развития и взаимообусловленности этих двух неинфекционных пандемий современности, при сочетании обусловливающих значительное увеличение риска сердечно-сосудистых осложнений (ССО) [10, 11, 12]. Кроме того, ОЖ нельзя считать банальным увеличением объема жировой ткани, оно представляет собой сложный комплекс метаболических расстройств, приводящих прежде всего к повышению уровня артериального давления (АД) и развитию АГ, а также утяжелению течения уже имеющейся патологии [13, 14, 15]. Обменные нарушения, ассоциированные с ОЖ (гиперинсулинемия, гиперлипидемия, гиперлептинемия и др.), одновременно являются ключевыми звеньями в механизме развития АГ. Углубление дисбаланса эффекторов симпатоадреналовой (САС) и ренин-ангиотензин-альдостероновой систем (РААС), которое является основным патогенетическим фактором развития АГ, замыкает порочный круг прогрессирования этих двух взаимосвязанных заболеваний [16,17].
На фоне нейрогуморальной дисрегуляции активируются факторы системного воспалительного ответа (цитокины, С-реактивный белок, фибриноген и др.), развиваются нарушения гемодинамики и эндотелиальная дисфункция. Важнейшее следствие разносторонних нарушений гомеостаза при сочетании АГ с ОЖ – поражения (ремоделирование) жизненно важных органов, так называемых органов-мишеней, среди которых главная роль в определении прогноза отведена изменениям со стороны сердца и сосудов [18-22]. Исследование особенностей кардиоваскулярного ремоделирования у больных АГ имеет более чем вековую историю, в то время как поражения сердца и сосудов при ожирении изучены пока еще недостаточно. Тяжесть патологических изменений сердечно-сосудистой системы при ОЖ зависит от особенностей отложения жировой ткани в организме. Было отмечено, что из двух типов абдоминального ОЖ – гиноидного (женского) и андроидного (мужского), описанных J. Vague в 1947 г., именно андроидный часто сочетался с АГ, сахарным диабетом (СД) 2 типа, ишемической болезнью сердца, подагрой. Это послужило поводом для поиска общих закономерностей развития болезней, которые нередко описывались в комбинациях под различными названиями – «метаболический трисиндром» (Camus J., 1966), «полиметаболический синдром» (Avogaro P., Crepaldi G., 1965), «синдром изобилия» (Mehnert H., 1968), «синдром X» (Reaven G., 1988). Большинство авторов тогда лишь предполагали наличие взаимосвязей между сочетающимися болезнями, и только G. Reaven в 1988 г. описал симптомокомплекс, включавший АГ, гиперинсулинемию, нарушение толерантности к глюкозе, гипертриглицеридемию и низкий уровень холестерина липопротеинов высокой плотности (ЛПВП). Ученый впервые выдвинул гипотезу о том, что эти патологические состояния имеют единое происхождение, а в основе их развития лежит инсулинорезистентность (ИР) с компенсаторной гиперинсулинемией, а также отметил важность комбинации изменений для развития и прогрессирования атеросклероза. Однако автор не отнес абдоминальное ОЖ к числу обязательных признаков синдрома. Но уже в 1989 г. J. Kaplan описал «смертельный квартет», состоящий из АГ, нарушения толерантности к глюкозе, гипертриглицеридемии и абдоминального ОЖ, и представил последнее в качестве наиболее существенной составляющей синдрома [23].
В дальнейшем была подтверждена тесная связь абдоминального ОЖ с ИР и рядом других метаболических расстройств, относящихся к факторам риска развития сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ) и ССО. В настоящее время для определения комплекса нарушений, увеличивающих риск развития ССЗ, в основе которых лежит ИР и компенсаторная гиперинсулинемия, используются термины «метаболический синдром» (МС) и «синдром инсулинорезистентности». Долгое время ОЖ считалось важнейшим критерием МС, который определяли как сочетание центрального ОЖ (окружность талии >94 см) и ≥2 перечисленных факторов:
- повышение уровня триглицеридов ≥150 мг/дл (≥1,7 ммоль/л) или нормальный уровень триглицеридов при приеме соответствующей терапии;
- снижение концентрации ЛПВП <40 мг/дл (<1 ммоль/л) у мужчин, <50 мг/дл (<1,3 ммоль/л) у женщин или нормальный уровень ЛПВП при приеме соответствующей терапии;
- АГ (АД≥130/85 мм рт. ст.) или нормальное АД, контролируемое антигипертензивными препаратами;
- повышение уровня глюкозы плазмы ≥100 мг/дл (≥5,6 ммоль/л) или коррекция гипергликемии.
В 2009 г. Международная федерация диабета, при участии Американского национального института сердца, легких и крови, Американской ассоциации сердца, Всемирной федерация сердца, Международного общества по атеросклерозу, Международного общества по изучению ОЖ, обновила критерии установки диагноза «метаболический синдром». Согласно новым рекомендациям наличие абдоминального ОЖ не является обязательным критерием для верификации МС – достаточно сочетания любых 3 из 5 вышеперечисленных признаков [24]. Речь идет не просто об абдоминальной форме ОЖ, наиболее негативно влияющей на развитие ССЗ, а о висцеральном ОЖ. Доказана ассоциация именно висцерального ОЖ (по данным компьютерной томографии, площадь висцеральной жировой ткани – 130 см2) с ИР, другими метаболическими нарушениями и клиническими проявлениями заболеваний, увеличивающими риск ССО. Висцеральная жировая ткань, в отличие от таковой иной локализации, имеет более развитую иннервацию и кровоснабжение, а также непосредственно сообщается с портальной системой. Клетки висцеральной жировой ткани (висцеральные адипоциты) отличаются более высокой плотностью β-адренергических, кортикостероидных и андрогенных рецепторов, относительно низкой плотностью α2-адренергических рецепторов и рецепторов к инсулину. Эти особенности клеток висцеральной жировой ткани обеспечивают ее высокую чувствительность к липолитическому действию катехоламинов и различным гормональным изменениям, низкую – к инсулину, обладающему антилиполитическим действием. Висцеральному ОЖ сопутствуют увеличение концентраций в крови инсулина, кортизола, норадреналина и снижение содержания прогестерона и соматотропного гормона. У женщин наблюдается повышение концентраций тестостерона и андростендиола, у мужчин, напротив, содержание тестостерона в крови может уменьшаться. Роль этих гормональных сдвигов в прогрессировании ССЗ окончательно не определена и требует изучения. Важное достижение научных исследований – получение доказательств прямой связи между количеством висцеральной жировой ткани и выраженностью ИР [25].
ИР – это снижение реакции инсулинчувствительных тканей на действие инсулина при его достаточной концентрации. ИР имеет селективный характер (не все ткани становятся резистентными к инсулину), приводит к нарушению утилизации глюкозы и повышению ее содержания в крови. Гипергликемия оказывает стимулирующее действие на β-клетки островков Лангерганса поджелудочной железы, что сопровождается увеличением секреции инсулина в кровь и развитием адаптивной гиперинсулинемии. Именно хронический избыток инсулина в крови (гиперинсулинемию) большинство исследователей считают отправной точкой развития всех патологических состояний, входящих в МС. Избыток инсулина способствует активации САС и РААС, увеличению реабсорбции воды и натрия в почках, оказывает прямое вазоконстрикторное действие, тормозит освобождение и усиливает захват норадреналина нервными окончаниями, стимулирует синтез коллагена, гипертрофию и пролиферацию гладкомышечных клеток и фибробластов сосудистой стенки [26]. Избыток инсулина провоцирует увеличение синтеза атерогенных фракций липидов, существенно тормозит процессы липолиза в печени, но активирует таковые в жировой ткани. Интенсивный липолиз в висцеральных адипоцитах сопровождается выделением большого количества свободных жирных кислот, обладающих прямым органотоксическим, в том числе кардио- и вазотоксическим действием [27].
Жировая ткань выполняет ауто-, пара- и эндокринные функции и секретирует большое количество веществ с различными биологическими эффектами, которые могут вызывать поражение органов-мишеней и провоцировать развитие осложнений. К их числу относят фактор некроза опухоли (ФНО), лептин, резистин, апелин, ангиотензин II (АТ II) и др. ФНО снижает активность тирозинкиназы инсулинового рецептора и фосфорилирование субстрата инсулинового рецептора, а также тормозит экспрессию внутриклеточных переносчиков глюкозы ГЛЮТ-4 в мышечной и жировой ткани, поддерживая состояние ИР. Лептин, секретируемый преимущественно адипоцитами, реализует эффекты на уровне гипоталамуса, регулируя пищевое поведение и активность симпатической нервной системы, а также ряд нейроэндокринных функций. Доказана не зависящая от массы тела его положительная корреляция с продукцией лептина, гиперинсулинемией и ИР. Лептин оказывает сосудосуживающее и кардиотоническое действие, стимулируя синтез и активность медиаторов симпатической нервной системы. Важную роль в развитии ИР играет белок резистин. Он вызывает ИР гепатоцитов и мышечных клеток in vivo и in vitro. Положительный инотропный и вазодилатирующий эффект апелина пока что получен только в экспериментальных исследованиях. Есть мнения, что его можно рассматривать в качестве своеобразного функционального антагониста периферических эффектов ангиотензина II. Апелин способствует усвоению глюкозы через АМФ-протеинкиназный путь и eNOS, подавляет липолиз с помощью регуляции фосфорилирования гормончувствительной липазы, уменьшает высвобождение свободных жирных кислот в кровоток, способствует повышению чувствительности клеток к инсулину. АТ II оказывает мощное вазоконстрикторное действие, усиливает апоптоз эндотелиоцитов и вызывает миграцию и пролиферацию гладких миоцитов, что имеет большое значение в сосудистом ремоделировании [28-31]. При ИР нарушается инсулинопосредованная вазодилатация, что приводит к повышению системного АД. В норме инсулин обладает свойствами вазодилататора за счет способности подавлять потенциалзависимый поток ионов Ca2+. Инсулин способствует стимуляции транспорта глюкозы и ее фосфорилирования с образованием глюкозо-6-фосфата, который активирует транскрипцию Ca-АТФазы, что в конечном итоге приводит к снижению содержания внутриклеточного Ca2+ и уменьшению сосудистого сопротивления. При ГБ с ОЖ на фоне ИР указанные механизмы нарушаются, в результате чего повышается сосудистое сопротивление, увеличивается постнагрузка на сердце, возникают поражения сосудистой стенки (повреждение эндотелия, изменение архитектоники средней и наружной оболочки сосудов с увеличением в их структуре доли соединительнотканного компонента и др.) [32, 33]. Структурное уменьшение просвета сосудов с утолщением их медиального слоя наблюдается в ответ на трансмуральное давление и нейрогуморальную стимуляцию. Количество эластических волокон в медиальном слое артериальной стенки уменьшается, а коллагеновых – увеличивается. Снижение эластичности стенки артерий приводит к повышению пульсового АД, увеличению скорости распространения пульсовой волны (СПВ). Возрастание данного показателя отражает увеличение артериальной жесткости, связано с эндотелиальной дисфункцией, воспалением, атеросклерозом и кальцинозом. СПВ признана независимым фактором риска коронарных событий и кардиоваскулярной смертности. Уменьшение эластичности крупных сосудов при ОЖ отмечается при увеличении массы висцерального жира и снижении содержания внутриклеточного магния. Таким образом, описанные клеточно-молекулярные процессы приводят к выраженному прогрессирующему ремоделированию сосудистой системы [34].
Одновременно структурные изменения происходят и в сердце. Развиваются гипертрофия кардиомиоцитов и соответствующая ей гиперплазия экстрацеллюлярного матрикса, активируются процессы апоптоза кардиомиоцитов. Это приводит к нарушениям геометрии левого желудочка (ЛЖ) сердца. Имеются данные об ассоциации ГБ, ОЖ и их сочетания с определенным типом геометрии ЛЖ. Ряд исследователей придерживаются мнения о том, что ГБ без ожирения чаще служит причиной развития концентрической гипертрофии (КГ) ЛЖ, а при сочетании ГБ и ОЖ преимущественно возникает эксцентрическая гипертрофия (ЭГ) ЛЖ. Дилатация камер сердца при КГ ЛЖ наступает позднее, чем при ЭГ. Быстрое появление признаков сердечной недостаточности (СН) является более типичным сценарием развития сердечно-сосудистого континуума при сочетании ГБ с ОЖ даже при коррекции АД. Гипертензивное ремоделирование миокарда включает усиление апоптоза кардиомиоцитов, интерстициального и периваскулярного фиброза, микроциркуляторные изменения. Нарастание процессов кардиального фиброза происходит и под воздействием повышенных уровней кортизола и альдостерона. В результате увеличивается жесткость стенки ЛЖ, уменьшается его способность к расслаблению, развивается картина диастолической дисфункции [35].
Нейрогуморальная активация, характерная для больных ГБ с ОЖ, неизбежно приводит к поражению сердца и сосудов и, следовательно, к появлению СН. На каждую единицу повышения индекса массы тела (ИМТ) риск развития СН увеличивается на 5% у мужчин и на 7% – у женщин. При выраженном ОЖ вероятность возникновения хронической СН возрастает в 2 раза. ОЖ ассоциируется с увеличением риска нарушений ритма, в том числе фатальных. Инфильтрация мононуклеарными клетками области синоатриального узла, липоматозная гипертрофия межпредсердной перегородки и отложение жировых включений в проводящей системе – типичные изменения со стороны сердца при ОЖ. Состояние миокарда на фоне данного патологического процесса – «идеальный» фон для развития аритмий и внезапной смерти. Многочисленные обменные нарушения, свойственные МС, могут создавать условия, предрасполагающие к возникновению угрожающих жизни желудочковых аритмий. Важное значение для оценки прогноза при сочетании АГ и ОЖ имеет повышение активности воспалительных и тромбогенных факторов [36].
Таким образом, неизбежность и многофакторность повреждений сердца и сосудов у больных ГБ с ОЖ требуют от клинициста не только строгого выполнения протокола обследования, но и обязательной оценки сердечно-сосудистых рисков, индивидуального подхода к лечению. Фактически любой пациент с ГБ при наличии сопутствующего ОЖ оказывается в группе высокого риска ССО, поэтому в дополнение к антигипертензивной терапии следует назначить ацетилсалициловую кислоту и статин [2].
Учитывая наличие жировой инфильтрации печени почти у 100% больных с МС, рекомендуется обращать внимание на функциональное состояние этого органа, предусматривать возможность лекарственных взаимодействий, соотношение эффективности и безопасности при использовании комбинаций антигипертензивных препаратов [37-40]. Результативной стратегией, обеспечивающей высокую эффективность лечения больных ГБ с ОЖ, является снижение массы тела (не менее чем на 5% от исходного в течение 3 мес) путем ограничения потребления соли, исключения алкогольных напитков, введения в рацион питания продуктов с низким содержанием животных жиров и употребления достаточного количества воды, клетчатки, овощей и фруктов в сочетании с обязательными регулярными физическими нагрузками умеренной интенсивности (следует учитывать, что дозированная физическая активность актуальна только у пациентов без значимых проявлений СН). Немаловажное значение имеют качество и степень мотивации радикально изменить образ жизни.
К сожалению, часто пациенты в недостаточной степени информированы о не менее приоритетной, по сравнению с медикаментозной терапией, роли коррекции питания, физической активности и массы тела в достижении целевого уровня АД, улучшении показателей липидного обмена, снижении тромбогенного потенциала крови, стабилизации частоты сердечных сокращений и нормализации других физиологических параметров. Очень важен выбор наиболее эффективных и безопасных комбинаций антигипертензивных средств.
Необходимо помнить, что пациентам с МС при уровне АД после проведения мероприятий по коррекции образа жизни более 140/90 мм рт. ст. необходимо с особой осторожностью назначать антигипертензивную терапию с целью снизить показатель АД <140/90 мм рт. ст., так как нет доказательств того, что антигипертензивные препараты позитивно влияют на сердечно-сосудистые события у больных с МС при уровне АД 130-139/85-89 мм рт. ст. При исходном высоком нормальном давлении больным с МС антигипертензивные препараты назначать не рекомендуется. Препаратами выбора при сочетании ГБ с ОЖ являются ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента, антагонисты рецепторов АТ II, антагонисты кальция и их комбинации. Их приоритетная роль в лечении больных ГБ с ОЖ обоснована метаболической нейтральностью и способностью снижать уровень ИР. β-адреноблокаторы (за исключением вазодилатирующих – карведилола и небиволола) и диуретики рассматриваются как дополнительные и могут быть использованы лишь в низких дозах [2].
Клинический случай
Больной В., 57 лет (фактор риска ССО), предъявляет жалобы на периодические головные боли, одышку при обычных физических нагрузках (клинически СН II ФК), быструю утомляемость.
Анамнез. В течение 7 лет страдает ГБ с эпизодами повышения АД до 190/110 (3 ст. АГ), диагноз установлен после обследования в условиях кардиологического стационара. Регулярной антигипертензивной терапии не получает. За последние 7 лет в условиях стационара не лечился. Курит (фактор риска ССО), занят физическим трудом. Отец страдал СД 2 типа, в возрасте 42 лет умер от инфаркта миокарда (отягощенная наследственность в отношении ССЗ – фактор риска ССО). У матери СД 2 типа.
Осмотр. Страдает ОЖ 1 ст. (ИМТ – 32,2 кг/м2), АДп/АДл = 180/105, ЧСС – 77 уд./мин, тоны сердца ритмичные, акцент 2-го тона над аортой, дыхание везикулярное, печень у края реберной дуги, отеки не выявлены.
Лабораторная и инструментальная диагностика.
Лабораторные показатели
Клинический анализ крови и мочи: без особенностей.
Глюкоза крови: 5,3 ммоль/л, уровень тиреотропного гормона – в пределах нормы, билирубин и фракции – нормальные значения, креатинин – 87 мкмоль/л, общий холестерин – 6,8 ммоль/л (>4,5 ммоль/л – гиперхолестеринемия), триглицериды – 1,9 ммоль/л (>1,7 – гипертриглицеридемия), скорость клубочковой фильтрации (проба Реберга-Тареева) – 90 мл/мин/1,7 м2, аспартатаминотрансфераза – 0,34 Ед/л, аланинаминотрансфераза – 0,38 Ед/л.
Инструментальные исследования
ЭКГ: синусовый ритм, индекс Соколова-Лайона = 4,2 (>3,8 – гипертрофия ЛЖ).
Рентгенография органов грудной полости: легкие – без особенностей.
Сердце: увеличен левый желудочек; аорта уплотнена, развернута.
УЗИ сердца: индекс массы миокарда = 142 г/м2 (>115 г/м2 – гипертрофия ЛЖ); диастолическая дисфункция – нарушение релаксации ЛЖ (диастолический вариант СН), фракция выброса ЛЖ – 59%.
Тест с 6-минутной ходьбой: 340 м (II ФК СН).
УЗИ печени: признаки жирового гепатоза.
Диагноз основной: ГБ, II стадия, 3 степень. Гипертензивное сердце.
Сопутствующий диагноз: абдоминальное ОЖ 1 ст.
Осложнения: СН I ст., II ФК, диастолический вариант. Высокий риск ССО (>3 факторов риска).
Рекомендовано лечение:
- диета № 8–4-разовое питание, 1800 ккал/сут;
- ходьба в максимальном удобном темпе (60 мин ежедневно);
- лизиноприл 20 мг (вечером);
- фелодипин 5-7,5 мг (утром);
- аторвастатин 10 мг (вечером);
- ацетилсалициловая кислота 75 мг (после ужина);
- гепатопротектор на основе эссенциальных фосфолипидов – по 2 капс. 3 р/д во время еды курсом 12 нед.
Динамика через 3 мес: исчезли головные боли, одышка, увеличилась толерантность к физической нагрузке (результат теста с 6-минутной ходьбой – 430 м – свидетельствует об изменении II ФК СН на I). Достигнуты целевые уровни АД – 130-125/75-70 мм рт. ст. Уровень общего холестерина – 5,7 ммоль/л (снижение на 16,2%), триглицеридов – 1,75 ммоль/л (уменьшение на 8,0%). Активность аланинаминотрансферазы – 0,34 Ед/л, аспартатаминотрансферазы – 0,31 Ед/л. Билирубин и фракции – нормальные значения, креатинин – в пределах нормы. ИМТ – 30,9 кг/м2 (снижение на 4%). Фракция выброса ЛЖ – 65% (возросла на 9,3%). Кроме того, по результатам УЗИ уменьшилась выраженность жирового гепатоза.
Заключение: отмечается положительная динамика, снижение ИМТ меньше ожидаемого (4 вместо 5%). Рекомендовано продолжить лечение по прежней программе.
Список литературы находится в редакции.