20 вересня, 2017
Парадокс артериальной гипертензии
A.V. Chobanian, Boston University Medical Center, Boston.
Одним из наиболее значимых достижений медицины во второй половине прошлого столетия были успехи в лечении артериальной гипертензии (АГ). Выдающиеся успехи фармакотерапии обеспечили новые возможности в контроле артериального давления (АД) почти при любой форме гипертензии. Тем не менее, АГ остается основной проблемой социального здоровья, а ее распространенность в мире продолжает расти. Более того, число пациентов с неконтролируемым АД продолжает расти, несмотря на терапевтические успехи. В этой статье обсуждаются факторы, которые лежат в основе этого парадокса, и стратегии решения данной проблемы.
Ранние подходы в терапии
АГ – основной фактор риска развития сердечно-сосудистых и почечных заболеваний. Есть данные, что у пациентов, страдающих нелеченой АГ, ожидаемая продолжительность жизни меньше в среднем на 5 лет. Несмотря на то что связь гипертензии и преждевременной смерти была давно известна, в 50-е гг. прошлого века среди врачей превалировало мнение о том, что снижение повышенного АД пагубно влияет на здоровье, так как нарушает перфузию жизненно важных органов, повышая риск почечных и сердечно-сосудистых заболеваний. Некоторые ученые-пионеры – Walter Kempner, Reginald Smithwick и Robert Wilkins – считали иначе и агрессивно отстаивали точку зрения о том, что повышенное АД следует снижать. Каждый из них использовал разный подход: диетарный, хирургический и фармакотерапевтический соответственно.
W. Kempner назначал диету на основе риса и фруктов, которая отличалась низкой калорийностью, небольшим содержанием жиров, белков, натрия (менее 30 ммоль/день) и приводила к кетозу, похудению и снижению уровня АД. Придерживаться диеты в полной мере было трудно, однако многие пациенты посещали клинику Kempner в Duke Medical Center. Некоторые пациенты с тяжелой АГ и почечной дисфункцией чувствовали себя лучше в результате лечения, но работа ученого не воспринималась серьезно академическим медицинским сообществом.
R. Smithwick, возглавлявший отделение хирургии в Бостонском университете, предложил операцию для лечения АГ, во время которой выполнялась билатеральная люмбодорсальная симпатэктомия и спланхникэктомия с резекцией симпатических ганглиев в нижнегрудном отделе. Осложнения операции встречались довольно часто, в особенности симптоматическая ортостатическая гипотензия, но, несмотря на это, многие пациенты с тяжелой АГ чувствовали себя лучше после вмешательства.
R. Wilkins возглавил отделение кардиологии в Бостонском университете в 1945 г. Его интерес к проблеме гипертензии усиливался большим числом пациентов, которые лечились у R. Smithwick в этой же клинике. James Shannon, ставший в последствии главой Squibb Institute, а затем NIH, предложил Wilkins вместе работать над созданием гипотензивных препаратов. Примерно тогда же Edward Freis присоединился к Wilkins с тем, чтобы изучать гемодинамические эффекты новых гипотензивных средств. В частности, изучался пентаквин (pentaquine), который использовали для лечения малярии, а одним из его эффектов была ортостатическая гипотензия. Несмотря на то что препарат перестали использовать по причине большой частоты побочных лекарственных реакций, у небольшого числа пациентов он был эффективен в лечении злокачественной АГ. Разработка антигипертензивных препаратов интенсифицировалась в конце 40-х – начале 50-х гг. Ряд препаратов, включая раувольфию змеиную (Rauwolfia Serpentinа, «змеиный корень»), алкалоиды чемерицы (Veratrum), ганглиоблокаторы и гидралазин, изучались в лабораториях Wilkins и других. Freis пригласили работать в Джорджтаун, Washington Veterans Administration Hospital, где он продолжил свои исследования, конкурируя со своим прежним учителем.
Wilkins все больше убеждался в благоприятном влиянии гипотензивной терапии. В 1952 г. он писал: «Ни один случай гипертензии с нормальной почечной функцией не следует считать неизлечимым, пока не доказано обратное». Он и его коллеги комбинировали препараты с разными механизмами действия при том, что используемый первично препарат значительно не снижал АД. Такой пошаговый (step-care) подход оставался краеугольным камнем терапии. Число пациентов, которые получали гипотензивные препараты по поводу АГ, стремительно увеличивалось, в частности в конце 50-х гг., когда стали доступны тиазидные диуретики. Исследовательские группы Wilkins и Freis примерно одновременно применили хлортиазид для лечения АГ, о чем оба спешили сообщить в медицинской периодике (Boston Medical Quarterly и Medical Annals of the District of Columbia). Конкуренция между ними была интенсивной, но достижения обеих групп были оценены, за что Wilkins и Freis получили премию Lasker в 1958 и 1971 гг. соответственно.
Благоприятные эффекты гипотензивной терапии
В последующие 50 лет были одобрены многие классы препаратов для лечения АГ. Пять из них на сегодняшний день являются препаратами первой линии (диуретики, β-блокаторы [ББ], ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента [иАПФ], блокаторы кальциевых каналов [БКК] и блокаторы рецепторов ангиотензина (ингибиторы рецепторов ангиотензина – ИРАТ). Были проведены исследования, которые четко показали благоприятные эффекты гипотензивной терапии. В дальнейшем в ходе контролируемых плацебо исследований была показана важность контроля уровня АД у пациентов пожилого возраста с изолированной систолической АГ, которых лечили диуретиками и БКК. Недавно такие трайлы были расширены с тем, чтобы включить лиц старше 80 лет. Оказалось, что терапия диуретиком и иАПФ у них существенно снижала заболеваемость и смертность от кардиоваскулярных причин.
Достижения в лечении АГ
1940-е годы
Тиоцианат калия (potassium thiocyanate)
Диета по Kempner
Люмбодорсальная симпатэктомия
1950-е годы
Раувольфия змеиная (Rauwolfia Serpentina)
Ганглиоблокаторы
Алкалоиды чемерицы (Veratrum)
Гидралазин
Гуанетидин (Guanethidine)
Тиазидные диуретики
1960-е годы
Альфа2-адренергические агонисты
Спиронолактон
Бета-адренергические агонисты
1970-е годы
Альфа1-адренергические антагонисты
ИАПФ
1980-е годы
Антагонисты кальция
1990-е годы
Блокаторы рецепторов ангиотензина
Антагонисты рецепторов эндотелина*
2000-е годы
Ингибиторы ренина
Примечание: * – этот класс препаратов не был разрешен для лечения пациентов с АГ.
Описанные достижения терапии гипотензивными препаратами впечатляют. Согласно данным контролируемых плацебо исследований, частота инсульта снизилась в среднем на 35-40%, коронарных событий – на 20-25%, а конгестивной сердечной недостаточности (СН) – на 50%. Злокачественная АГ стала достаточно редкой патологией, как и острая гипертензивная СН и геморрагический инсульт.
Новые методы лечения
По мере появления новых медицинских препаратов и данных новых исследований продолжают развиваться подходы к лечению гипертензии. Основываясь на существующей актуальной информации, следует рекомендовать следующее.
. Показано, что некоторые коррективы образа жизни эффективны в отношении снижения уровня АД и их следует рекомендовать всем пациентам с АГ. Они включают контроль массы тела, физические упражнения, ограничение потребления алкоголя, натрия и повышение потребления калия, диету1.
Гипотензивный эффект этих интервенций примерно таков: 5-10 мм рт. ст. при снижении массы тела на 10 кг, 8-14 мм рт. ст., если придерживаться упомянутой диеты, 2-8 мм рт. ст. – при ограничении потребления натрия, 4-9 мм рт. ст. – при повышении физической активности и 2-4 мм рт. ст. – при ограничении потребления алкоголя.
Не проводилось исследований, в которых непосредственно оценивалось бы влияние изменения образа жизни на кардиоваскулярные исходы. Однако о непрямых доказательствах такого благоприятного влияния сообщалось в исследованиях Trials of Hypertension Prevention I & II (TOHP), в которых период наблюдения составил 10-15 лет. В группе, где ограничивалось потребление натрия, частота сердечно-сосудистых событий (ССС) была существенно ниже таковой в группе с обычной диетой. Любопытно, что соотношение Na/K мочи в большей мере коррелировало с частотой развития ССС по сравнению с определением одного лишь натрия. Таким образом, был сделан вывод о том, что увеличение потребления калия благоприятно влияет на сердечно-сосудистую систему.
Медицинские препараты. Медикаментозная терапия является необходимой мерой у большинства пациентов с АГ. Наиболее приемлемыми препаратами считают тиазидные диуретики, иАПФ, БКК и ИРАТ, поскольку в клинических исследованиях было показано их благоприятное влияние в виде снижения частоты развития кардиоваскулярных осложнений у пациентов с АГ. В целом, препараты всех этих классов имеют примерно одинаковое влияние на АД, но гипотензивный эффект может отличаться у разных пациентов. В большинстве случаев для достижения целевого уровня АД необходим прием двух гипотензивных препаратов или более. В связи с этим появились комбинированные средства, содержащие два действующих компонента и даже три – БКК, ИРАТ и тиазидный диуретик.
Для того чтобы определить эффективность отдельных препаратов и их комбинаций, было выполнено несколько сравнительных исследований. В целом, их результаты показали минимальные отличия в первичных исходах для разных классов препаратов, при этом гипотензивный эффект был практически идентичный. Интересно, что даже минимальные отличия уровня АД в 2-3 мм рт. ст. имели существенное влияние на особенности исходов. Результаты некоторых трайлов показали большую эффективность ряда препаратов по сравнению с другими. Так, в исследовании LIFE (Losartan Intervention for Endpoint Reduction in Hypertension) показано, что на фоне терапии лозартаном число ССС было ниже, чем на фоне терапии атенололом. Аналогичным образом в трайле ANBP2 (Second Australian National Blood Pressure Study) терапия иАПФ оказалась более эффективной, чем терапия тиазидными диуретиками, однако это касалось только мужчин. В исследовании ACCOMPLISH (In the Avoiding Cardiovascular Events through Combination Therapy in Patients Living with Systolic Hypertension) комбинация беназеприл-амлодипин оказалась более эффективной по сравнению с комбинацией беназеприл-гидрохлоротиазид. Однако множество наблюдений указывают на то, что наиболее критичным аспектом терапии является степень снижения уровня АД независимо от того, как это достигается. Наряду с этим в некоторых ситуациях предпочтительными являются определенные классы гипотензивных препаратов. Например, иАПФ и ИРАТ применяют у пациентов с хроническими заболеваниями почек, диабетом, конгестивной СН или после недавно перенесенного инфаркта миокарда (ИМ). ББ показаны пациентам со стенокардией, недавно перенесенным ИМ, аритмиями или СН. Сопутствующие состояния могут также влиять на выбор препарата, например при сочетании АГ и мигрени резонным является назначение БКК и ББ.
Новый алгоритм лечения
Несмотря на рекомендации Объединенного национального комитета (2003) рассматривать тиазидные диуретики как средства выбора для инициальной терапии АГ у большинства пациентов, данные таких последующих исследований, как LIFE, ASCOT, ANBP2 и ACCOMPLISH указывают на необходимость более гибкого подхода. В целом, результаты этих трайлов свидетельствуют о том, что некоторые классы препаратов с приемлимыми профилями безопасности могут снижать кардиоваскулярный риск в той же мере, что и диуретики. В свете появления все большего числа генериков ценовые преимущества диуретиков перестают иметь значение.
Предлагаемый алгоритм лечения представлен на рисунке. Подход несколько варьирует в зависимости от степени тяжести АГ. На первой стадии (140-159/90-99 мм рт. ст.) до назначения медикаментозной терапии прибегают к модификации образа жизни. Допустимо первичное назначение тиазидных диуретиков, иАПФ, БКК или ИРАТ, что зависит от опыта врача, пожеланий пациента и сопутствующих состояний. В связи с появлением данных о том, что традиционные ББ, такие как атенолол и метопролол, не столь эффективны в уменьшении риска развития инсульта, как остальные четыре класса, их применение в качестве препаратов первой линии (особенно у пациентов пожилого возраста) следует ограничить показаниями, описанными выше. Не установлено, касаются ли описанные ограничения более новых ББ (например, карведилол) с сосудорасширяющими свойствами.
На второй стадии (> 160/100 мм рт. ст.) следует как можно быстрее инициировать медикаментозную терапию наряду с модификацией образа жизни. Некоторым пациентам следует инициально назначать комбинацию двух препаратов. Если прием трех препаратов и более не позволяет контролировать АД, то следует думать о симптоматической АГ. В будущем, скорее всего, для эффективного подбора препарата станут учитывать фармакогенетические данные, но в настоящее время такой информации мало. Кроме того, растет интерес к назначению терапии, основывающейся на степени общего кардиоваскулярного риска, а не на абсолютных цифрах АД. Однако прямых данных, позволяющих оценить этот подход, на сегодня недостаточно.
Несмотря на наличие ряда высокоэффективных антигипертензивных препаратов, продолжаются поиски новых агентов. Несколько из них находятся на стадии развития, как например антагонист рецептора эндотелина А (darusentan), который в скором времени может быть одобрен к использованию при резистентной АГ. Другие новые препараты, находящиеся на стадии развития, включают вакцину, блокирующую активность ангиотензина 2, антагонисты каннабиноидных рецепторов 1-го типа и alagebrium (влияет на взаимодействие коллагена и эластина, уменьшая ригидность артериальной стенки и сердечной мышцы).
Контроль гипертензии
Несмотря на наличие ряда высокоэффективных и хорошо переносимых медикаментов, контроль уровня АД остается неадекватным. Согласно новым данным, 28% американцев с АГ не знают о своем заболевании, 39% – не получают лечение, у 65% – АД не всегда поддерживается ниже уровня 140/90 мм рт. ст. Упомянутые показатели еще более плачевны в группе пациентов с заболеваниями почек, диабетом, стабильной стенокардией, острым коронарным синдромом и дисфункцией левого желудочка, поскольку рекомендуемое целевое АД у них 130/80 мм рт. ст. или ниже. Во многом такой низкий уровень контроля обусловлен неправильным лечением повышенного АД.
Расовая и этническая принадлежность, как и социоэкономический статус, влияют на степень контроля АГ и других факторов сердечно-сосудистого риска. В исследовании NHANES (National Health and Nutrition Examination Survey) было показано, что целевого давления ниже 140/90 мм рт. ст. удалось достичь у 33% пациентов белой расы и лишь у 28% афроамериканцев, 18% латиноамериканцев. По данным MRFIT (Multiple Risk Factor Intervention Trial), в течение 25 лет наблюдения частота смерти от кардиоваскулярных причин была на 25% выше у афроамериканцев по сравнению с людьми белой расы. Такую разницу можно объяснить отличиями в уровне АД, наличием диабета, распространенностью курения и уровнем доходов. Кроме того, значение имеют такие факторы, как доступность медицинской страховки, доступ к высококлассному медицинскому обслуживанию, культурные и личностные особенности пациентов и их врачей. Социальная цена такого неравенства велика, поэтому необходимо срочно искать пути решения этих проблем, используя основательные подходы.
Рост распространенности гипертензии
Во всем мире распространенность АГ растет. Согласно данным NHANES, этот показатель среди американцев увеличился с 50 млн (1988-1994) до 65 млн (1999-2004). Считается, что распространенность гипертензии к 2025 г. достигнет показателя в 1,5 млрд человек (в 2000 г. этот показатель оценивался в 1 млрд). Общее количество людей с неконтролируемой АГ в США за последние два десятилетия выросло с 37 до 42 млн человек, несмотря на то, что уровень контроля вырос с 27 до 35% за тот же период. Каким образом обратить вспять эту негативную тенденцию? Для того чтобы подчеркнуть высокий риск развития АГ у лиц с АД 120-130/80-89 мм рт. ст., в седьмом докладе Объединенного национального комитета по профилактике, выявлению, ведению и лечению повышенного АД (Joint National Committee on Prevention, Detection, Evaluation and Treatment of High Blood Pressure) были внесены изменения в показатели, расцениваемые как «прегипертензия». Прогрессия прегипертензии в гипертензию может происходить относительно быстро. Более того, АГ практически всегда развивается у лиц пожилого возраста. По данным FHS (Framingham Heart Study), у 90% людей с нормотензией в возрасте 55-65 лет развилась АГ в течение следующих 20 лет. По данным ARIC (Atherosclerosis Risk in Communities), в котором 9 лет велось наблюдение более чем 15 тыс. человек (возраст составил 45-64 года), средний рост уровня систолического АД за каждые 5 лет с поправкой на возраст составил 4-7 мм рт. ст.
Лица с прегипертензией – а это более 30% американцев – имеют повышенный риск развития сердечно-сосудистых заболеваний. Начиная с верхнего порога для прегипертензии, негативное влияние повышенного давления на кардиоваскулярный риск прогрессирует и увеличивается по мере роста уровня АД – примерно вдвое на каждые 20/10 мм рт. ст. Среди пациентов с прегипертензией чаще встречаются и другие факторы риска развития сердечно-сосудистых заболеваний (по сравнению с нормотензивными лицами) – дислипидемия, диабет, инсулинорезистентность, ожирение, метаболический синдром, раньше выявляются признаки повреждения органов-мишеней.
Ряд факторов влияет на развитие АГ. Недавно был выявлен однонуклеотидный полиморфизм в некоторых генетических локусах, что были ассоциированы с АГ. Станут ли эти локусы мишенями для вмешательств, пока не ясно. В связанном со старением повышении АД большое значение имеет потребление соли и масса тела. В сообществах, где потребление соли не превышает 50 ммоль/день, такое повышение АД нетипично.
Факторы риска АГ
Генетическая предрасположенность.
Диагноз прегипертензии.
Возраст.
Ожирение.
Высокое потребление натрия и низкое калия.
Злоупотребление алкоголем.
Низкий социоэкономический статус.
Апноэ во сне.
Использование некоторых медицинских препаратов.
За последние 25 лет американцы стали потреблять больше соли (150-170 ммоль/день на сегодня, что соответствует 3,5-4 г натрия). В свою очередь, повышение потребления соли способствовало росту ожирения по причине повышенного приема жидкости, в частности высококалорийных сладких напитков.
Факторы, которые лежат в основе такой чувствительности АД к соли, малопонятны. Гипертензию могут обусловливать некоторые точечные мутации, непосредственно влияющие на почечную реабсорбцию натрия, но эти изменения были выявлены лишь у нескольких человек. Кроме того, повышенную чувствительность к соли имеют афроамериканцы, люди пожилого возраста и лица с заболеваниями почек. Ограничение пищевой соли приводит к снижению уровня АД как у лиц с нормотензией, так и у лиц с гипертензией, как у взрослых, так и у детей. Экстраполяция данных, полученных в ходе исследования Intersalt, позволяет сделать вывод, что уменьшение потребления соли на 50 ммоль от текущего среднего уровня (в целом, примерно на 1/3) позволяет добиться снижения уровня АД в среднем на 4/2,5 мм рт. ст. для лиц с АГ и 2/1 мм рт. ст. – для лиц с нормотензией.
Соотношение Na/K, потребляемых с пищей, в большей мере коррелирует с уровнем АД, чем уровни упомянутых катионов по отдельности. В пище, состоящей преимущественно из обработанных продуктов, не только много натрия, но и мало калия. Американцы потребляют в среднем 50-60 ммоль калия в день, но согласно рекомендациям Institute of Medicine, потребление натрия взрослыми людьми должно составлять 50-65 ммоль/день, калия – 120 ммоль/день.
Некоторые страны, такие как Финляндия и Великобритания, достигли существенного уменьшения потребления натрия путем решительных действий. В Финляндии потребление соли снизилось на треть за последние 30 лет, что привело к снижению уровня АД в популяции в целом. Программа включала образовательные моменты и содействие пищевой промышленности в виде производства продуктов с низким содержанием соли и предупреждающих надписей на продуктах с большим количеством соли. Если человек снижает потребление соли и придерживается такого режима несколько недель, то у него изменяется вкусовой порог в сторону повышения чувствительности к соли и это способствует долгосрочному уменьшению ее потребления.
Увеличение массы тела в популяции – критический фактор в повышении распространенности АГ. Потеря веса у лиц с ожирением может предотвратить или приостановить развитие АГ. К сожалению, распространенность ожирения продолжает расти.
Социальные перемены последних 30 лет имели негативное влияние на пищевые привычки и преференции людей. Стремительный рост индустрии быстрого питания и повышение потребления промышленно заготовленной пищи привели к увеличению числа потребляемых калорий, насыщенных жиров, соли и уменьшению потребления фруктов, овощей и сложных углеводов. За упомянутый период по мере увеличения порций пищи и появления высококалорийных и менее питательных продуктов суточная калорийность пищи возросла в среднем на 300 ккал.
Глубоко укоренившиеся привычки и образ жизни невозможно изменить без национальной стратегии, направленной на получение всеобщего одобрения в отношении необходимости таких перемен. Например, закон о запрете курения в публичных местах, образовательные моменты, публичные объявления и реклама, элиминация торговых автоматов для продажи сигарет в некоторых зонах, ограничение продажи сигарет несовершеннолетним, повышение налогов и маркирование пачек предупреждающими надписями позволили добиться значительного успеха в борьбе с курением табака.
Для борьбы с ожирением необходима поддержка семьи, школ, общественных и религиозных организаций, правительства, страховщиков, пищевой промышленности и службы здравоохранения. Популяционные стратегии, такие как обустройство дорог и прогулочных зон для стимуляции прогулок и катания на велосипеде, расширение школьных и общественных программ по физическому воспитанию, следует комбинировать с индивидуализированными интервенциями, направленными на коррекцию диеты и повышение физической активности.
Парадоксально, что, несмотря на огромные успехи медикаментозной антигипертензивной терапии, число людей с неконтролируемой АГ продолжает расти. Критическим фактором этого являются неудачные попытки адаптировать и принять здоровый образ жизни. Следует в неотложном порядке искать решения этой проблемы. Будет трудно осуществить необходимые изменения в широком масштабе, но полезные результаты полностью компенсируют приложенные усилия.
1 Имеется ввиду диета, которая применялась в исследовании DASH (Dietary Approaches to Stop Hypertension). Подчеркивается необходимость употребления большого количества фруктов, овощей, сложных углеводов и продуктов с низким содержанием жиров при ограниченном потреблении полиненасыщенных жиров.
Перевод подготовил К. Кремец.
Статья впервые опубликована в New England Journal of Medicine, 2009, 9, 361: 878-887.
Журнал «Практична ангіологія» № 8 (27) ‘ 2009