Проблема антибіотикорезистентності: клінічні аспекти, шляхи вирішення

Стаття у форматі PDF

Стійкість до антибіотиків є природним явищем, однак неправильне їх використання прискорює цей процес, а наслідком є триваліші госпіталізації, зростання медичних витрат і випадків смерті (Всесвітня організація охорони здоров’я (ВООЗ), 2020). Генеральний директор ВООЗ Tedros Adhanom Ghebreyesus (2019) відзначає, що стійкість до протимікробних препаратів є одним з найсерйозніших ризиків для здоров’я в наш час і загрожує звести нанівець віковий прогрес у медицині. Американський центр з контролю та профілактики захворювань (The Centers for Disease Control and Prevention, CDC) зазначає, що в США стійкі до антибіотиків бактерії та грибки спричиняють понад 2,8 млн інфекцій, а також 35 000 смертей щороку, а це означає, що в середньому кожні 11 с хтось отримує антибіотикорезистентну інфекцію та кожні 15 хв хтось помирає (CDC, 2019).

Якщо не буде глобальної відповіді на цю проблему, за прогнозами, до 2050 року 10 млн людей у світі щороку помиратимуть через антимікробну стійкість (O’Neill J., 2014). Слід зазначити, що деякі експерти вважають ці поточні глобальні оцінки тягаря антибіотикорезистентності не дуже інформативними, адже потрібні детальні та достовірні дані, щоб можна було вдосконалити заходи контролю над антибіотикорезистентністю, бажано на основі комплексних даних щодо спостереження населення з країн з низьким, середнім і високим рівнем доходу (de Kraker M.E., Stewardson A.J., Harbarth S., 2016).

Серед грампозитивних бактерій особливу стурбованість фахівців спричиняють MRSA – метицилін-резистентний Staphylococcus aureus, VRE – ванкоміцин-резистентні Enterococcus faecium, DRSP – стійкі до ліків Streptococcus pneumoniae. До основних механізмів їх антимікробної резистентності належать зміни з боку пеніцилін-зв’язувального білка, запобігання досягненню лікарським засобом своєї мішені, потовщення пептидоглікану, зміни структури рибосом, витікання препарату за рахунок надмірної експресії ефлюксних насосів (Jubeh B., Breijyeh Z., Karaman R., 2020).

Серед грамнегативних бактерій особливе занепокоєння спричиняє сімейство ентеробактерій, резистентність котрих пов’язана з виробництвом бета-лактамаз із розширеним спектром та іншими механізмами мультирезистентності. Це, зокрема, CRE – карбапенем-резистентні Enterobacteriaceae, стійкі до третього покоління цефалоспоринів Enterobacteriaceae. Обговорюється проблема резистентності Acinetobacter baumannii, Pseudomonas aeruginosa, а також резистентний до кларитроміцину Helicobacter pylori, Neisseria gonorrhoeae, ампіцилін резистентний Haemophilus influenzae тощо (Breijyeh Z., Jubeh B., Karaman R., 2020).

Всесвітня асамблея охорони здоров’я в Глобальному плані дій з боротьби зі стійкістю до протимікробних препаратів 2015 року висунула низку стратегічних завдань, серед яких пріоритетними є підвищення обізнаності та покращення розуміння питань стійкості до протимікробних препаратів за допомогою ефективної комунікації, освіти й професійної підготовки; оптимізація використання протимікробних препаратів у сфері охорони здоров’я. Підкреслюється необхідність координації численних міжнародних секторів і суб’єктів, включаючи медицину людини та ветеринарію, сільське господарство, фінанси, навколишнє середовище й добре проінформованих споживачів (ВООЗ, 2015).

Серед особливо важливих стратегій боротьби із цією глобальною медико-соціальною проблемою провідним клінічним аспектом є оптимізація використання антибіотиків, у т. ч. і в медицині дитинства. Майже половина призначень антимікробних препаратів в амбулаторних пацієнтів є при гострих інфекціях верхніх дихальних шляхів, особливо риносинуситах, отитах і фаринготонзилітах. Отже, необхідні постійна медична освіта та зміна в поведінці лікарів і пацієнтів (Piltcher O.B., Kosugi E.M., Sakano E. et al., 2018). Так, у США та Канаді, за оцінками, 30-50% призначень антибіотиків є недоречними (McCullough A.R., Pollack A.J., Plejdrup Hansen M. et al., 2017; Fleming-Dutra K.E., Hersh A.L., Shapiro D.J. et al., 2016; Bjornsdottir I., Kristinsson K.G., Hansen E.H., 2010).

Звичайно, що там, де дійсно необхідні антибіотики, альтернативу їм розглядати не потрібно, адже їх значення в етіотропній терапії бактеріальних інфекцій переоцінити неможливо, однак потребує особливої уваги необґрунтоване використання антибактеріальних препаратів без показань в амбулаторній практиці. Серед «Десяти заповідей використання антибіотиків практикуючим лікарем в амбулаторних умовах» багатонаціональна робоча група з питань антибіотикотерапії International Society of Chemotherapy зазначає такі аспекти, як використання антибіотиків лише в разі потреби та необхідність навчити пацієнта керувати симптомами небактеріальних інфекцій (Levy-Hara G., Amábile-Cuevas C.F., Gould I. et al., 2011).

Загальновідомо, що в дитячому віці домінують інфекції саме верхніх дихальних шляхів, переважна більшість яких має вірусну етіологію та належить до self-limiting (самообмежувальних) захворювань, тобто таких, природний перебіг яких має відбуватися без лікування. Водночас слід зазначити, що в клінічній медицині обговорюються питання впливу на симптоми, котрі погіршують якість життя тощо; звичайно, важливим є акцент на своєчасне виявлення можливих ускладнень та їх адекватне лікування.

Слід особливо підкреслити вкрай важливу роль лікарів первинної ланки медико-санітарної допомоги, коли основною причиною неналежного призначення антибіотиків є «очікування пацієнтів». Необхідно підвищити відповідну поінформованість задля розуміння того, що призначення антибіотиків у первинній медичній допомозі може мати наслідки щодо розвитку стійкості до них (Fletcher-Lartey S., Yee M., Gaarslev C., Khan R., 2016).

Серед стратегічних завдань Всесвітньої асамблеї охорони здоров’я (2015) з боротьби зі стійкістю до протимікробних препаратів також є підготовка економічного обґрунтування планомірних інвестицій з урахуванням потреб усіх країн і збільшення інвестицій в розробку нових лікарських засобів, діагностичних інструментів та вакцин, а також у реалізацію інших заходів. Так, до стратегій боротьби із грампозитивними бактеріями належить створення інноваційних антибіотиків з новими мішенями, як-от теїксобактин, малацидини, оділорхабдини, DCAP, антимікробні пептиди тощо (Jubeh B., Breijyeh Z., Karaman R., 2020). До стратегій боротьби зі стійкими грамнегативними бактеріями належать розробка протимікробних допоміжних агентів, структурна модифікація існуючих антибіотиків, дослідження хімічних структур з новими механізмами дії та новими мішенями, як-от бактеріофаги, DCAP, оділорхабдини, інгібітори відчуття кворуму, антибактеріальні засоби на основі металів тощо (Breijyeh Z., Jubeh B., Karaman R., 2020).

Отже, створення нових антимікробних засобів і раціональне застосування вже існуючих має бути у фокусі уваги. Останнє ускладнюється через труднощі диференційної діагностики вірусних і бактеріальних захворювань (насамперед органів дихання), для чого розроблюються та впроваджуються швидкі тести point-of-care testing (POCT) – тести біля ліжка, на місті надання медичної допомоги, а не в лабораторії (Dhesi Z., Enne V.I., O’Grady J. et al., 2020). Саме питання етіологічної діагностики є наріжним каменем для вирішення призначення або непризначення антибіотика при поширеній гострій респіраторній інфекції.

Розв’язанню зазначеної актуальної медико-соціальної проблеми сьогодення може сприяти ширше використання можливостей фітомедицини. Деякі рослини вивчаються як альтернативні джерела антимікробних речовин. Так, зазначають, що фітохімічні речовини, рослинні вторинні метаболіти мають низку переваг над синтетичними молекулами, в т. ч. і за рахунок різних механізмів дії, що може допомогти подолати проблему резистентності. Крім того, вивчається їх можливість профілактики та контролю утворення біоплівок (Borges A., Saavedra M.J., Simões M., 2015). Фітохімічні препарати не тільки мають потенційну антибактеріальну дію проти чутливих і стійких збудників, а й деякі з них виявляють синергетичний ефект in vitro, ­поєднуючись зі звичайними антибіотиками (Khameneh B., Iranshahy M., Soheili V., Fazly Bazzaz B.S., 2019).

Науково обґрунтованим ефективним напрямом є застосування в широкій клінічній практиці оригінальних рослинних препаратів, що створені на основі концепції фітонірингу з ретельним сучасним дослідженням активних речовин лікарських рослин, стандартизованим вирощуванням і запатентованими процесами отримання екстрактів, проведенням клінічних досліджень відповідно до сучасних принципів доказової медицини.

Важливим є знання лікаря про етіологію та клінічний перебіг того чи іншого захворювання. Так, загальновідомо, що гострий бронхіт зазвичай є вірусним (наприклад, аденовірус, грип, парагрип, респіраторно-синцитіальний вірус тощо); він здебільшого має тривалість із середнім значенням 18 днів у дорослих і 12 днів у дітей (Hay A.D., Anderson E., Ingle S. et al., 2019; Ebell M.H., Lundgren J., Youngpairoj S., 2013), за визначенням, його клінічні прояви тривають до 3 тижнів (Braman S.S., 2006).

Гострий бронхіт – приклад часто необґрунтованого використання антибіотиків; у разі цього захворювання вірусної етіології доцільні фітотерапевтичні засоби з доведеною ефективністю, які активізують неспецифічні захисні механізми організму, мають протиінфекційну активність й високий профіль безпеки. Це, зокрема, спеціальний рідкий екстракт BNO 1201 на основі лікарських рослин: трави чебрецю, листя плюща (у формі сиропу); спеціальний сухий екстракт BNO 1205 на основі лікарських рослин: трави чебрецю, кореня первоцвіту (у формі таблеток); спеціальний екстракт BNO 1200 на основі лікарських рослин: трави чебрецю, листя плюща (у формі крапель). Вони відповідають тренду – від синтетичних монопрепаратів до комплексних стандартизованих фітопрепаратів з доведеною ефективністю, що забезпечує багатоцільовий підхід до терапії гострого бронхіту.

Так, саме комбінації спеціальних екстрактів трави чебрецю та коренів первоцвіту (активних речовин препарату Бронхипрет^® ТП) і комбінації спеціальних екстрактів чебрецю та плюща (активних речовин препарату Бронхипрет^® сироп) за результатами добре спланованих рандомізованих плацебо-контрольованих клінічних досліджень довели свою ефективність у лікуванні гострого бронхіту в дорослих (Kardos P., 2015) і дітей (Marzian O., 2007). Завдяки цим переконливим даним зазначені препарати двічі були включені до лікарських настанов з лікування кашлю та бронхіту в Німеччині з високим рівнем рекомендації (рівень А).

В етіології гострого фарингіту переважають віруси (наприклад, грип, аденовірус, ентеровіруси, риновіруси, вірус Епштейна-Барр тощо), однак украй важливо виключити стрептокок групи А. Так, відомо, що BNO 1030 (Імупрет^®) є безпечним та ефективним препаратом для лікування гострого небактеріального тонзиліту в дітей, що забезпечує терапевтичну користь при призначенні додатково до стандартної симптоматичної терапії; це доведено у відповідному дослідженні V. Popovych, I. Koshel, A. Malofiichuk і співавт. (2019) й опубліковано в American Journal of Otolaryngology (2019; 40; 2).

Яскравий приклад – гострий вірусний риносинусит (етіологія, наприклад, риновіруси, коронавіруси тощо). Немає доказів користі від антибіотиків при гострому вірусному риносинуситі (застуді) чи при персистуючому гнійному риніті в дітей або дорослих; рутинне використання антибіотиків при цих станах не рекомендується (Fokkens W.J., Lund V.J., Hopkins C. et al., 2020). При гострому післявірусному риносинуситі (як захворюванні self-limiting) керівна група EPOS2020 також не радить використання антибіотиків ані в дорослих, ані в дітей. При гострому бактеріальному риносинуситі слід розглядати антибіотикотерапію, причому вкрай вдумливо та з урахуванням сучасних рекомендацій.

В широкій клінічній практиці лікарі первинної ланки частіше стикаються саме з гострим вірусним риносинуситом, що є звичайною застудою; цей запальний процес слизової оболонки носа та параназальних пазух, індукований респіраторними вірусами, не потребує антибіотикотерапії. Для здійснення грамотної тактики лікарю надзвичайно важливо сформулювати точний діагноз гострого риносинуситу – вірусний, поствірусний чи бактеріальний, проаналізувати наявні клінічні симптоми в динаміці перебігу захворювання та визначити ступінь тяжкості.

Немає сумнівів, що на сьогодні слід використовувати EPOS (European Position Paper on Rhinosinusitis and Nasal Polyps) 2020 року. Цей європейський погоджувальний документ підкреслює, що деякі лікарські засоби рослинного походження, серед яких BNO 1016, мають значний вплив на симптоми застуди без важливих побічних явищ. Широко відомою є доказова база BNO 1016 (Синупрет^® екстракт); це, зокрема, робота R. Jund, M. Mondigler, H. Steindl, H. Stammer, P. Stierna, C. Bachert (2013) тощо, де показано, що послаблення симптомів у групі хворих на гострий вірусний риносинусит, яка лікувалася BNO 1016, прискорюється на 3,8 дня порівняно із плацебо. 

Про доцільність широкого використання фітонірингової терапії задля стримування стійкості до антимікробних препаратів свідчить дослідження V.I. Popovych, H.V. Beketova, I.V. Koshel і співавт., що опубліковано в журналі American Journal of Otolaryngology (2020; 41; 5). Автори довели, що терапевтична користь BNO 1012 (Синупрет^® сироп) у стратегії відкладеного призначення антибіотиків протягом 3 днів значно зменшує потребу в антибіотикотерапії у пацієнтів як з гострим вірусним (у 2,6 разу), так і поствірусним (у 1,4 разу) риносинуситом.
Для прийняття рішення щодо початку антибіотикотерапії при інфекціях верхніх дихальних шляхів клініцистами все ширше використовуються спостереження, вичікувальна тактика, пильне очікування (watchful waiting, wait-and-see). При такому підході лікар призначає хворому лікування з доведеною ефективністю з ретельною оцінкою динаміки стану хворого. Антибіотик призначається в разі погіршення стану хворого чи за відсутності позитивної динаміки протягом декількох діб. Хоча ця стратегія, зокрема при гострому середньому отиті, відома багато років, але наразі (з огляду на проблему антибіотикорезистентності) її актуальність зростає.

Отже, антибіотикорезистентність залишається вкрай актуальною глобальною проблемою. Задля її розв’язання з боку клініцистів важливим є постійне вдосконалення своїх знань у галузі раціональної антимікробної терапії, невикористання антибіотиків при поширених захворюваннях органів дихання вірусної етіології, ширше впровадження можливостей фітотерапії з доведеною ефективністю відповідно до сучасних даних доказової медицини, міжнародних рекомендацій, як-от EPOS2020..

Медична газета «Здоров’я України 21 сторіччя» № 19 (487), 2020 р.