Неврологічні ускладнення COVID‑19 і противірусний імунітет: яка роль вітамінів групи В?

26.11.2020

Стаття у форматі PDF

Останнім часом з’являється все більше повідомлень, що інфекція SARS-CoV‑2 пов’язана з тяжкими неврологічними та психіатричними розладами, як-от метаболічна енцефалопатія, епілептичні напади, ішемічно-гіпоксичні пошкодження, когнітивні порушення тощо [1-8]. Ті чи інші неврологічні симптоми виникають у кожного другого хворого, поява цих симптомів асоціюється зі значною захворюваністю та смертністю, а віддалені наслідки наразі невідомі [9, 10]. Для попередження цих ускладнень було запропоновано використовувати вітаміни групи В із нейротропними властивостями (В1, В6, В12); ці вітаміни також відіграють важливу роль у противірусному імунітеті [11].

Неврологічні ускладнення COVID‑19

Імовірні нейроінвазивні механізми SARS-CoV‑2. Вірусам притаманні нейроінвазивні та нейротропні властивості, які дозволяють їм проникати в центральну нервову систему (ЦНС) й інфікувати нейрони [12-14]. У деяких випадках це може призводили до розвитку неврологічних ускладнень. Останні, зокрема, описані для інфекцій, зумовлених респіраторно-синцитіальним вірусом, вірусами кору та грипу [15].

Коронавіруси, які спричиняють захворювання в людей, загалом є нейроінвазивними, про що свідчить виявлення коронавірусної РНК у зразках головного мозку. Потенційними механізмами потрапляння SARS-CoV‑2 у ЦНС є безпосередня інвазія нейронів ольфакторного епітелію й ольфакторної цибулини, проникнення інфікованих моноцитів і макрофагів крізь гематоенцефалічний бар’єр (ГЕБ), взаємодія вірусу з ангіотензинперетворювальним рецептором 2 типу (АСЕ2) на ендотеліальних клітинах ГЕБ, а також транссинаптична передача між нейронами периферичної та центральної нервової системи (ЦНС) [15]. За повідомленнями, вірус може визначатися в спинномозковій рідині, при цьому дослідження зразків із носоглотки може бути негативним.

Артеріальна гіпертензія, частий супутній розлад у пацієнтів із COVID‑19, може порушувати цілісність ГЕБ і таким чином підвищувати ризик асоційваних із вірусом церебральних пошкоджень [16, 17]. Нестача кисню внаслідок ураження легень зумовлює поліорганну недостатність із залученням головного мозку [18].

SARS-CoV‑2 може пошкоджувати нейрони опосередковано із залученням імунної системи людини. У пацієнтів із COVID‑19 і неврологічними ускладненням розвивається так званий цитокіновий шторм, спричинений надмірною реакцією Т-лімфоцитів і високими рівнями прозапальних цитокінів, зокрема ­інтерлейкінів (IL) 1β, IL‑6, гранулоцитарного й ­гранулоцитарно-макрофагального колонієстимулювального фактора, CXCL10, MCP‑1 тощо [19, 20]. У ЦНС головним джерелом прозапальних цитокінів, а також оксиду азоту, простагландину Е2 й активних форм кисню є мікроглія, яка експресує рецептори АСЕ2 [21]. SARS-CoV‑2 зв’язується з АСЕ2 і порушує відповідні сигнальні шляхи, що викликає надмірну запальну відповідь [22]. Крім того, ­SARS-CoV‑2 інфікує мієлоїдні клітини та маніпулює вродженою імунною системою, що полегшує проникнення вірусу в інші тканини [23]. Віддалені наслідки COVID‑19 можуть бути пов’язані з інфікованими лейкоцитами, які відіграють роль резервуару вірусу [24].

Неврологічні ускладнення COVID‑19 можуть бути зумовлені самою інфекцію або мати неінфекційну патофізіологію. На сьогодні отримані свідчення, що SARS-CoV‑2 може бути залучений у розвиток енцефалопатії, енцефаліту, менінгіту, гострого дисемінованого енцефаломієліту, судомних нападів, інсульту, нейром’язових розладів (синдрому Гієна-Барре, полінейропатії, парезів, атаксії) [25-63]. Систематичний огляд із мета­аналізом показав, що серед тяжких неврологічних ускладнень COVID‑19 найчастішим і таким, що асоціюється з найвищою летальністю (25,6%), є інсульт [64].

За даними Kayle та співавт., аносмію (втрату нюху) мали 73% пацієнтів до встановлення діагнозу COVID‑19, при цьому анос­мія була першим проявом захворювання в 26% пацієнтів [65]. Британське дослідження показало, що другим (після аносмії) за поширеністю неврологічним проявом COVID‑19 є порушення психічного стану, котрі нагадують такі при енцефалопатії, енцефаліті або первинних психічних розладах і частіше спостерігаються у більш молодих пацієнтів [66]. Частими неврологічними симптомами, які супроводжують COVID‑19, також є гіпогевзія/дисгевзія, запаморочення, головний біль, порушення свідомості [66-69].

Загалом довготривалі наслідки COVID‑19 у вигляді патологічної втоми, когнітивних розладів, головного болю, депресії, які зберігаються протягом декількох місяців після одужання, спостерігаються в кожного третього пацієнта, найчастіше в осіб віком 30-60 років [70]. Наразі тривають дослідження з вивчення більш віддалених ускладнень COVID‑19, як-от деменція, хвороба ­Паркінсона, інші нейродегенеративні й демієлінізуючі захворювання.

Нейротропні вітаміни групи В

Імунна функція

Дотепер немає схвалених препаратів і загальнодоступних вакцин проти вірусу ­SARS-CoV‑2, тож профілактика COVID‑19, крім протиепідемічних заходів, має включати адекватне та збалансоване харчування для забезпечення нормального функціонування організму і посилення імунітету. Мікронутрієнти, передусім вітамін D і магній, привернули значну увагу під час пандемії завдяки їхнім імуномодулювальним властивостям [71-75]. Низькі рівні вітаміну D зумовлюють коагулопатію, пригнічують імунну систему з розвитком лімфоцитопенії, а також асоціюються з підвищеною смертністю в пацієнтів із COVID‑19 [76-79]. Так само дефіцит вітамінів деяких групи В може суттєво погіршувати функціонування клітин й імунну функцію, посилювати запалення внаслідок ­гіпергомоцистеїнемії [80, 81]. Роль вітамінів В1, В2 та В12 у протидії інфекції ­SARS-CoV‑2 представлена на рисунку.

Вітамін В1 (тіамін) здатен покращує імунну функцію і знижує ризик розвитку цукрового діабету (ЦД) 2 типу, кардіоваскулярних захворювань, вікових розладів, хронічної хвороби нирок, раку, психічних порушень і нейродегенеративних захворювань [82]. Дефіцит тіаміну погіршує роботу кардіоваскулярної системи, спричиняє нейрозапалення, підвищує рівень системного запалення і призводить до патологічних антитільних відповідей [83]. Оскільки антитіла й Т-лімфоцити є необхідними для елімінації SARS-CoV‑2, дефіцит тіаміну може викликати неадекватне вироблення антитіл із тяжчими симптомами. Отже, достатні рівні тіаміну можуть сприяти адекватній імунній відповіді на інфекцію SARS-CoV‑2. Крім того, симптоми COVID‑19 дуже нагадують такі гірської хвороби й високогірного набряку легень [84]. Для попередження цих станів часто застосовується азетазоламід, який шляхом пригнічення карбоангідорази підвищує рівні кисню в крові. Тіамін також діє як інгібітор карбоангідрази [85]; відтак, адекватні дози тіаміну, призначені на ранніх стадіях COVID‑19, можуть зменшити гіпоксію та потребу в госпіталізації.

Піридоксаль‑5’-фосфат (П5Ф) є активною формою вітаміну В6 (піридоксину) й есенціальним кофактором у багатьох запальних шляхах; його дефіцит призводить до імунної дисрегуляції [86-90]. При хронічних запальних станах концентрація П5Ф зворотно корелює з плазмовими рівнями фактора некрозу пухлини (TNF) та IL‑6 [91]. Низькі рівні П5Ф властиві пацієнтам із ЦД 2 типу й кардіоваскулярними захворюваннями, особам похилого віку, тобто групам ризику тяжчих наслідків COVID‑19 [92-94]. У хворих на COVID‑19 також визначають порушену імунну відповідь і підвищений ризик коагулопатії. У нещодавно опублікованій статті канадські дослідники зазначають, що призначення піридоксину може зменшувати симптоми COVID‑19 завдяки регуляції імунної відповіді, зниженню рівня прозапальних цитокінів, підтриманню цілісності епетеліального бар’єру й попередженню гіперкоагуляції [95]. Насправді ще три десятиліття тому було встановлено, що П5Ф зменшує порушення агрегації тромбоцитів й утворення тромбу [96]. Нещодавно дослідники з Університету Вікторія (Австралія) повідомили, що вітамін В6 підвищує рівні IL‑10 – потужного протизапального й імуносупресивного цитокіна, здатного деактивувати макрофаги й моноцити, пригнічувати антигенпрезентуючі клітини й Т-лімфоцити [97]. У пацієнтів із COVID‑19 часто спостерігають надмірні відповідь Т-лімфоцитів і секрецію прозапальних цитокінів [98-103]. Отже, піридоксин може зменшувати цитокіновий шторм і запальні пошкодження органів у пацієнтів із COVID‑19.

Вітамін В12 (ціанокобаламін) є необхідним для утворення еритроцитів, нормального функціонування нервової системи, синтезу мієліну, росту клітин і швидкого синтезу ДНК [104-107]. Активними формами вітаміну В12 є гідрокси-, аденозил- та метилкобаламін. Вітамін В12 діє як модулятор кишкової мікробіоти; за низьких його рівнів збільшується утворення метилмалонової кислоти й гомоцистеїну, що стимулює запалення, утворення активних форм кисню й оксилювальний стрес [108]. Гіпергомоцистеїнемія спричиняє ендотеліальну дисфункцію, активацію тромбоцитів і каскадів коагуляції, мегалобластну анемію, порушення цілісності мієлінової оболонки та зниження імунних відповідей [109-112]. SARS-CoV‑2 може втручатися в метаболізм вітаміну В12, порушуючи проліферацію кишкових бактерій. З огляду на це можна припустити, що симптоми дефіциту вітаміну В12, як-от підвищені окислювальний стрес й активність лактатдегідрогенази, гіпергомоцистеїнемія, активація каскадів коагуляції, вазоконстрикція, ниркова та легенева васкулопатія, є пов’язаними з COVID‑19 [113, 114]. Крім того, дефіцит вітаміну В12 може призводити до розладів дихальної, шлунково-кишкової та центральної нервової систем [115]. У нещодавньому дослідженні було встановлено, що призначення метилкобаламіну зменшує зумовлені COVID‑19 симптоми й ураження внутрішніх органів [116]. Інше клінічне дослідження продемонструвало, що пацієнти з COVID‑19, які приймали вітамін В12 (500 мкг), вітамін D (1000 МО) і магній, мали легші симптоми хвороби, рідше потребували оксигенотерапії та госпіталізації до відділення інтенсивної терапії [117].

У нещодавній статті колектив авторів із США, Великої Британії, Австралії й інших країн зазначає, що вітаміни групи В не лише допомагають будувати й підтримувати здорову імунну систему, а й можуть попереджувати COVID‑19 і зменшувати симптоми хвороби [118]. Вітаміни групи В модулюють імунну відповідь шляхом зниження рівнів прозапальних цитокінів і надмірного запалення, зменшують порушення дихання та шлунково-кишкові розлади, а також попереджують гіперкоагуляцію, що може покращувати наслідки та скорочувати термін госпіталізації в пацієнтів із COVID‑19.

Значимість для нервової системи

Вітамін В1 давно відомий своєю визначною роллю в нормальному функціонуванні нервової системи. Зв’язок між дефіцитом тіа­міну та розвитком фатальних станів, як-от бері-бері (синдром ураження периферичної нервової системи з поліневритом і кардіовас­кулярними проявами) і нейропсихіатричний синдром Верніке-Корсакова (енцефалопатія з психозом), були описані ще в середині ХХ сторіччя [119, 120].

Загалом тіамін є необхідним для багатьох фізіологічних функцій, він бере участь у метаболізмі глюкози, підтриманні функціонування клітинних мембран нейронів, синтезі мієліну й багатьох нейротрансмітерів (ацетилхоліну, серотоніну, γ-аміномасляної кислоти тощо) [121-125]. Однак чи не найважливішою функцію цього вітаміну вважають участь у клітинному енергетичному метаболізмі, де він є кофактором перетворення вуглеводів і допомагає постачати енергію нервовим клітинам [126, 127]. Постійне постачання енергіє є необхідним, оскільки нервові клітини, особливо в головному мозку, споживають її у великій кількості для виконання своїх функцій, але самі не можуть зберігати високоенергетичні сполуки [128]. Якщо говорити докладніше, тіамін робить можливим біохімічні реакції в продукуючих енергію процесах – пентозофосфатному шляху, гліколізі й циклі Кребса. Ці процеси постачають нервовим клітинам енергію у вигляді аденозинтрифосфату (АТФ) або нікотинамідаденіндинуклеотидфосфату (НАДФ), які, своєю чергою, необхідні для численних інших процесів і реакцій у нервах [129-131]. Завдяки цьому тіамін опосередковано забезпечує енергетично витратний синтез нуклеїнових кислот, нейротрансмітерів і мієліну. Оскільки вищезазначені метаболічні шляхи не лише продукують енергію, а й виконують відновлювальну функцію, тіамін також має антиоксидантні, а відтак, протекторні властивості в нервових клітинах [132, 133].

Крім коферментних функцій, тіамін безпосередньо бере участь у нервові стимуляції неферментними шляхами, пов’язаними з втручанням у структуру та функцію клітинних мембран і здатністю регулювати іонні канали [134-137]. Завдяки антиоксидантним властивостям тіамін може попереджувати пошкодження нервових клітин унаслідок гіперглікемії [138, 139].

Оскільки вітамін В1 є необхідним для вироблення енергії (АТФ і НАДФ) і нормального функціонування нервових клітин, його дефіцит може спричиняти пошкодження і загибель нейронів [140]. Неврологічні прояви нестачі тіаміну включають сплутаність свідомості, психомоторну загальмованість, порушення пам’яті й інших когнітивних функцій; ці симптоми також спостерігаються в пацієнтів, які одужали від COVID‑19 [141, 142]]. Слід зазначити, що серед пацієнтів із ЦД 2 типу, які є вразливою популяцію щодо тяжчих наслідків COVID‑19, поширеність дефіциту вітаміну В1 досягає 98% [143].

Вітамін В6 як кофермент бере участь у понад 140 біохімічних процесах [144-146]. Піридоксин є необхідним для синтезу нейротрансмітерів, зокрема дофаміну, серотоніну й ГАМК [145, 147, 148]. Вважають, що нейропротекторна роль цього вітаміну пов’язана з його здатністю регулювати глутаматергічну систему, тобто рівні ГАМК і глутамату [144, 145, 149]. ГАМК є головним гальмівним нейротрансмітером, і її дефіцит може призводити до тяжких наслідків, як-от судомні напади. У дослідженнях лікування ГАМК або піридоксином знижувало судомну активність [144, 150]. Крім того, призначення піридоксину зменшує ексайтотоксичність нейротоксину домоєвої кислоти [151]. Активна форма вітаміну В6 – П5Ф – є кофактором у синтезі сфінголіпіду, з якого складається мієлінова оболонка нервів.

В умовах дефіцит вітаміну В6 порушується баланс нейротрасмітерів, що проявляється погіршенням когнітивної функції, конвульсивними судомними нападами, депресією та передчасним старінням нейронів. На периферичному рівні виникають тунельні синдроми й сенсорна полінейропатія [144, 145, 152]. Дефіцит вітаміну В6 властивий групам ризику щодо COVID‑19 – пацієнтам із ЦД (особливо 1 типу), особам похилого віку, пацієнтам із хронічними системними запальними захворюванням [153-155].

Вітамін В12, крім визначної участі в гемопоезі, також відіграє есенціальну роль у багатьох біохімічних реакціях, які підтримують або відновлюють здоров’я нервової системи [156-161]. Так, ціанокобаламін є необхідним для синтезу ДНК олігодендроцитами та мієліну, забезпечує регенерацію нервів після пошкодження. Крім того, він залучений у метаболізм гомоцистеїну, обмінні реакції у нервах (трансметилювання), вироблення енергії, процеси дозрівання клітин. Рівні ціанокобаламіну впливають на кількість відновленого глутатіону – потужного актиоксиданта, тому нестача цього вітаміну наражає клітини на окислювальний стрес [156].

Дефіцит ціанокобаламіну може маніфес­тувати різноманітними симптомами – від ­легких проявів до станів, які загрожують життю [157-164]. Неврологічними проявами є склероз спинного мозку, поліневрити, нейропатія, мієлопатія, атрофія очного нерву й розлади когнітивної функції, зумовлені порушенням синтезу нейротрансмітерів, ­стоншенням мієлінової оболонки, підвищеним утворенням гомоцистеїну й метилмалонової кислоти. Демієлінізація залучає периферичні й центральні нерви; особливо страждають довгі шляхи білої речовини зад­ніх і латеральних стовпів спинного мозку, які містять сенсорні волокна, але також уражаються рухові волокна. Клінічно це може проявлятися ­симетричною дизестезією, спастичним пара- або тетрапарезом, парестезіями, онімінням кінцівок, труднощами з виконанням повсякденних справ. Дефіцит вітаміну В12 є поширеним серед осіб похилого віку ­(30-40%), що є наслідком мальабсорбції, а також серед пацієнтів із ЦД 2 типу, які приймають метформін [165, 166].

З огляду на виражену нейтротропність вірусу SARS-CoV‑2, небезпеку гострих і довготривалих неврологічних ускладнень COVID‑19, а також з урахуванням обнадійливих даних пілотних клінічних досліджень застосування вітамінів групи В, передусім нейротропних (В1, В6, В12), було запропоноване як потенційно ефективна, безпечна і доступна стратегія для профілактики та зменшення симптомів інфекції SARS-CoV‑2 [11].

Профілактичне або лікувальне призначення нейротропних вітамінів групи В може бути особливо корисним пацієнтам із ЦД 1 і 2 типу й особам похилого віку, які часто мають дефіцит цих вітамінів і є групою ризику щодо тяжких наслідків COVID‑19, а також особам молодого віку, в яких найчастіше спостерігають довготривалі неврологічні ускладнення COVID‑19.

Медична газета «Здоров’я України 21 сторіччя» № 20 (489), 2020 р.

СТАТТІ ЗА ТЕМОЮ Інфекційні захворювання

24.01.2021 Інфекційні захворювання Нове в можливостях терапії в період вірусних інфекцій

Передбачається, що цьогорічний епідемічний сезон буде особливо напруженим. Потужна друга хвиля коронавірусної хвороби (COVID‑19) не збирається вщухати й водночас до неї приєднуються вже звичні гострі респіраторні вірусні інфекції (ГРВІ) та грип. Чи можливо знизити ризик інфікування та зменшити тяжкість перебігу зазначених захворювань? Ці питання сьогодні неабияк хвилюють свідоме населення нашої планети. Відповіді на них можна було почути в спеціальному випуску для сімейних лікарів, який відбувся 15 грудня у форматі прямого ефіру. Із доповіддю «Нове в можливостях терапії в період вірусних інфекцій» виступила заступник керівника Центру алергічних захворювань верхніх дихальних шляхів ДУ «Інститут отоларингології ім. О. С. Коломійченка НАМН України» (м. Київ), доктор медичних наук Інна Володимирівна Гогунська....

24.01.2021 Інфекційні захворювання Чи можна верифікувати діагноз COVID-19 на основі клінічної картини?

Практика обстеження та ведення пацієнтів із коронавірусною хворобою (COVID-19) демонструє, що в більшості випадків спостерігаються симптоми респіраторного захворювання від легкого до помірного ступеня тяжкості. Такі ускладнення, як пневмонія, в пацієнтів із зазначеними клінічними проявами розвиваються досить рідко. Для встановлення остаточного діагнозу потрібне проведення лабораторних аналізів мазків із носа чи горла (експрес-тест), визначення рівнів IgM та IgG або виконання додаткових досліджень, як-от комп’ютерна томографія. Проте перший етап діагностичного пошуку завжди ґрунтується на скаргах хворого та клінічних ознаках захворювання. Наскільки він точний?...

24.01.2021 Неврологія Ревматологія Ефективність лікування нестероїдними протизапальними препаратами у пацієнтів з остеоартрозом колінного суглоба

Остеоартроз (ОА) – ​група ревматичних захворювань різної етіології з подібними біологічними, морфологічними та клінічними проявами й наслідками, в основі яких лежить ураження всіх компонентів суглоба. На ОА страждають більш ніж 10% населення віком від 65 років. Для лікування симптомів ОА та поліпшення функціонування пацієнтів часто потрібне застосування нестероїдних протизапальних препаратів (НПЗП). Проте через токсичність цих засобів важливо усвідомлювати, якими є реальні переваги їхнього призначення хворим групи підвищеного ризику, наприклад з ОА колінного суглоба. ...

24.01.2021 Кардіологія Неврологія Психіатрія Настанови щодо скринінгу та лікування депресії у пацієнтів із гострим коронарним синдромом

Пацієнти, які перенесли гострий коронарний синдром (ГКС), за статистикою, мають підвищений ризик розвитку депресії, що є предиктором вищого рівня смертності. Американська академія сімейних лікарів (AAFP, 2019) оновила настанови для лікарів первинної ланки щодо скринінгу та терапії депресії в осіб із ГКС в анамнезі. До вашої уваги представлено огляд цих рекомендацій, опублікованих у виданні American Family Physician (2019 June 15; 99 (12): 786A‑786J)....