Довгостроковий ефект клопідогрелю в пацієнтів із цукровим діабетом і без нього: систематичний огляд і метааналіз рандомізованих контрольованих досліджень

Серцево-судинні захворювання ішемічного генезу є провідною причиною смерті в усьому світі [1, 2]. У сучасних настановах із ведення пацієнтів із цією патологією рекомендується ранній початок подвійної антитромбоцитарної терапії (ПАТТ) антагоністом рецепторів P2Y12 у поєднанні з ацетилсаліциловою кислотою (АСК) [3, 4]. Найбільш широко застосовуваним антагоністом рецепторів P2Y12 наразі залишається клопідогрель, і його призначення рекомендується в останніх настановах із ведення ішемічного інсульту та гострого коронарного синдрому (ГКС) [5, 6].

Дослідження показали, що для пацієнтів із цукровим діабетом (ЦД) можлива дещо нижча відповідь на лікування клопідогрелем порівняно з пацієнтами без цієї патології [7, 8], що може призводити до значущої різниці в частоті розвитку повторних кардіоваскулярних подій і в показниках смертності, асоційованої з ЦД [9].

Попередні дослідження продемонстрували, що гіпер­глікемія збільшує реактивність тромбоцитів. Основні механізми цього явища включають вищу експресію тромбоцитарних рецепторів, порушення низхідної передачі внутрішньо­клітинних сигналів, а також мутацію рецепторів P2Y12 і рівень їх експресії [7, 10]. Результати дослідження OPTIMUS, яке порівнювало ефективність застосування підтримувальної дози клопідогрелю 150 мг із застосуванням дози 75 мг у 40 пацієнтів із ЦД та ішемічною хворобою серця (ІХС), продемонструвало, що прийом вищої дози клопідогрелю асоційований із більш вираженими антитромбоцитарними ефектами [11]. Отже, можна припустити, що лікування ішемічної патології судин клопідогрелем буде пов’язано з менш значним зниженням ризику серцево-судинних подій у пацієнтів із ЦД порівняно з особами без нього.

Підгрупові аналізи даних декількох рандомізованих конт­рольованих досліджень (РКД), у ході яких порівнювали ефективність застосування комбінації клопідогрелю й АСК із моно­терапією АСК, показали, що наявність ЦД зменшує вплив клопідогрелю на частоту виникнення повторних кардіо­васкулярних подій і смертність від усіх причин, хоча ці взаємо­зв’язки не були достовірними [12-14]. Масштабне когортне дослідження також продемонструвало, що ЦД асоціювався з нижчою ефективністю застосування клопідогрелю з метою зниження 1-річної серцево-судинної смертності в пацієнтів з інфарктом міокарда (ІМ) [9]. Проте довгострокові ефекти клопідогрелю в пацієнтів із ЦД та без нього не розглядалися систематично. Отже, було висловлено припущення про те, що наявність ЦД модифікує довгострокову ефективність застосування клопідогрелю; з метою перевірки цієї гіпотези виконано систематичний огляд і метааналіз РКД.

Матеріали та методи

Було виконано пошук відповідних літературних даних у базах даних Кокранівської бібліотеки, EMBASE та PubMed. Критеріями включення РКД до цього метааналізу виступали подвійний сліпий дизайн дослідження, застосування клопідогрелю й АСК порівняно з монотерапією АСК у лікуванні серцево-судинного захворювання ішемічного генезу, вік учасників ≥18 років, виконаний підгруповий аналіз залежно від наявності ЦД та тривалість лікування ≥3 міс [17]. Також до цього метааналізу було включено дослідження CHARISMA, оскільки в ньому взяла участь значна кількість осіб із документально зафіксованою судинною патологією (78%) [14]. Як критерій оцінки в метааналізі розглядалися фатальні та нефатальні серцево-судинні події (табл. 1).

Результати й обговорення

Відповідно до вищезазначених критеріїв відбору до мета­аналізу було включено шість РКД, участь у яких узяли загалом 43 352 пацієнти (13 491 – із ЦД, 29 861 – без ЦД). До двох із цих досліджень були включені пацієнти, котрі перенесли ішемічний інсульт або транзиторну ішемічну атаку, до двох – пацієнти з ГКС, до одного – пацієнти із ­серцево-судинним ­захворюванням або численними факторами ризику. У таблиці 2 наведено дані про антитромбоцитарні препарати, що отримували учасники вказаних досліджень, і їх дозування.

Як показано на рисунку, порівняно з монотерапією АСК, комбінована терапія (клопідогрель + АСК) достовірно знижувала ризик виникнення всіх кардіоваскулярних  подій у пацієнтів без ЦД (відношення шансів (ВШ) 0,78; р<0,001), а також у пацієнтів із ЦД (ВШ 0,89; р=0,030). Різниця в ефективності клопідогрелю в пацієнтів із ЦД та без нього не досягала статистичної значущості (р=0,062).

Отже, систематичний огляд і метааналіз виявили, що додавання клопідогрелю до АСК достовірно знижує ризик серцево-­судинних подій у пацієнтів із ЦД або без нього.

Останні докази, надані прямими порівняльними РКД, сприяли включенню до чинних рекомендацій із ведення ГКС положення про те, що клопідогрель поступається тикагрелору та прасугрелю як інгібітор P2Y12 у пацієнтів з ІМ з елевацією сегмента ST або без неї [3, 4]. Нещодавні під­групові аналізи цих РКД продемонстрували, що ефекти тикагрелору та прасугрелю не модифікуються наявністю ЦД [22, 23]. ­Докази, отримані в попередніх дослідженнях, вказують на доцільність застосування тикагрелору чи прасугрелю (замість клопідогрелю) в лікуванні пацієнтів із ГКС, особливо за наявності в них ЦД. Однак слід зазначити, що застосування тикагрелору та прасугрелю асоційоване з вищими ризиками кровотеч, аніж прийом клопідогрелю; відтак, клопідогрель можна застосовувати, якщо тикагрелор і прасугрель не­доступні чи протипоказані [3, 4]. Крім того, дані щодо клінічної ефективності та безпеки тикагрелору чи прасугрелю для лікування ішемічного інсульту наразі є обмеженими. Дослідження SOCRATES, у котрому порівнювали ефективність і безпеку тикагрелору й АСК у 13 199 пацієнтів, які перенесли легкий ішемічний інсульт або транзиторну ішемічну атаку високого ризику, виявило, що ефективність тикагрелору не перевищувала ефективність АСК щодо зниження кардіоваскулярного ризику протягом 90 днів [24]. Отже, серед інгібіторів P2Y12 клопідогрель залишається препаратом першого вибору в лікуванні ішемічного інсульту [6].

Сильними сторонами проведеного метааналізу є включення високоякісних РКД, великі вибірки, відсутність значної неоднорідності серед досліджень і упередженості публікацій. Результати показали, що додавання клопідогрелю до АСК достовірно знижувало серцево-судинний ризик у пацієнтів із ЦД та без нього, котрі мали серцево-судинне захворювання ішемічного генезу. Сприятливий ефект комбінації клопідогрелю й АСК у пацієнтів із ЦД виявився дещо меншим, аніж у пацієнтів без ЦД, однак ця різниця не досягла рівня статистичної значущості.

Список літератури знаходиться в редакції.
Стаття друкується в скороченні.
World J. Diabetes. 2020 Apr 15; 11 (4): 137-149.

Переклала з англ. Інга Боброва

Медична газета «Здоров’я України 21 сторіччя» № 20 (489), 2020 р.