Сучасний протокол імуносупресії при трансплантації нирок

За матеріалами конференції

Імуносупресивна терапія є одним із ключових факторів для успішної трансплантації та подальшого здоров’я пацієнта. Профілактична імуносупресивна терапія після трансплантації нирки має тривати визначений час, за необхідності показане призначення різних комбінацій препаратів та підбір протоколу імуносупресії, який враховує індивідуальні особливості та супутні патології в конкретного пацієнта з відповідною зміною лікарських засобів.

Ключові слова: імуносупресивна терапія, трансплантація нирки.

На щорічному міжнародному курсі з нефрології REENA, який відбувся в онлайн-форматі 24-25 вересня 2020 року, консультант із клінічної трансплантації Університетської лікарні м. Тулузи, доктор медичних наук, професор Ліонель Ростайнг представив доповідь «Сучасний протокол імуносупресії при трансплантації нирок», у якій висвітлив основні протоколи та препарати для запобігання відторгненню трансплантата. 

Професор Л. Ростайнг зазначив, що ключовими пунктами успішного проведення імуносупресивної терапії щодо трансплантованої нирки та продовження її функціонування є наступне: 

• питання толерантності – не існує жодного протоколу, який передбачає проведення імуносупресії пожиттєво, оскільки довготривалий прийом препаратів даної групи негативно впливає на функціонування нирки як органа системи виділення; 
• терапевтичне вікно проведення імуносупресії досить вузьке, тому необхідно дотримуватися рекомендацій щодо комбінації лікарських засобів. 

У медичній практиці найбільш часто застосовується поєднання препаратів двох основних класів: інгібіторів кальциневрину (такролімус, циклоспорин А) та похідних мікофенолової кислоти (селлсепт або міфортик). Також до другої групи препаратів вибору включений азатіоприн, хоча його застосовують значно рідше у зв’язку з повідомленнями щодо ризику розвитку раку шкіри.

У свою чергу, похідні мікофенолової кислоти можуть бути замінені на інгібітори mTOR-рецепторів (еверолімус, сіролімус). Це має особливо важливе значення для попередження пострансплантаційних інфекційних ускладнень або за наявності ризику злоякісних новоутворень. Кортикостероїди використовуються як препарати для попередження розвитку ланцюга запалення і приймаються обов’язково протягом 3 місяців. Після цього періоду призначення кортикостероїдів є методом індивідуального підбору препаратів. 

Доповідач звернув увагу на той факт, що початок імуносупресії асоційований із індукційною терапією, метою якої є блокування Т-лімфоцитів, що вільно циркулюють у крові й негативно впливають на тканини трансплантата. Додатково до індукційної терапії необхідно призначати високі дози стероїдних препаратів у зв’язку з їх протизапальною дією та ефектом уникнення інфільтрації тканин моноцитами та макрофагами, які містять на своїй поверхні антигени організму. Модифікуючі препарати, такі як інгібітори кальциневрину та похідні мікофенолової кислоти, мають бути призначені з першого дня після проведення оперативного втручання.

Активація Т-лімфоцитів (основної складової процесу відторгнення) відбувається через кальциневриновий шлях, саме на який діє такролімус, однак цей шлях є реверсивним, і, як тільки пацієнт припиняє прийом такролімусу, Т-лімфоцити знову активуються. Важливо також розуміти, що не всі Т-лімфоцити будуть заблоковані інгібіторами кальциневрину, оскільки існують додаткові шляхи активації імунокомпетентних клітин, тому деякі Т-клітини уникають блокування. З огляду на це завжди використовується комбінація препаратів, які діють на додаткові сигнальні шляхи активації лімфоцитів: сіролімус/еверолімус на етапі взаємодії з mTOR-рецепторами та азатіоприн, що впливає на клітинний цикл. Подібні комбінації препаратів застосовуються не лише в якості імуносупресивної терапії після трансплантації, а й при аутоімунних захворюваннях, зокрема при люпус-нефриті. 

Разом із тим у медичній практиці є численні повідомлення про випадки нефротоксичності такролімусу і циклоспорину, унаслідок чого виникла необхідність пошуку їм альтернативи. Зокрема, було розроблено препарат белатасепт – синтетичний імуноглобулін, що блокує шлях костимуляції Т-лімфоцитів CD28/B7 і розглядається як альтернатива інгібіторам кальциневрину за підтримуючої імуносупресії, оскільки не має нефротоксичності

Професор Л. Ростайнг відзначив, що в його практиці індукційну терапію досить часто починали з препарату базиліксимаб, який є анти-CD25 моноклональним антитілом. Базиліксимаб конкурує з інтерлейкіном 2 при зв’язуванні із субодиницею α-ланцюга його рецептора на поверхні активованих Т-лімфоцитів і, таким чином, запобігає передачі сигналу рецептором. Інгібування даного кластера запобігає розвитку всього каскаду активації клітинного циклу. Отже, за умови застосування базиліксимабу пацієнт повністю захищений від відторгнення трансплантата. Зазвичай лікування цим препаратом продовжується протягом двох місяців. Індукційну терапію необхідно розпочати якомога раніше, оскільки це мінімізує кількість активних циркулюючих лімфоцитів, знижуючи ризик відторгнення, але в такому разі слід пам’ятати про ускладнення інфекційного характеру. 

Професор Л. Ростайнг детальніше зупинився на імуносупресивних препаратах, які використовуються в повсякденній медичній практиці, і пояснив механізми їх дії (рисунок).

Рис. Механізм дії імуносупресивних препаратів: 3-сигнальна модель (Halloran P.F., 2004)

AP-1, активуючий білок 1; CD, кластер диференціації; CDK, циклінозалежна кіназа; CTLA-4 – Ig, цитотоксичний імуноглобулін 4, асоційований з Т-лімфоцитами; G1, gap1; G2, gap2; IKK, інгібітор кінази ядерного фактора kB; JAK3, Янус-кіназа 3; М, мітоз; mAb, моноклональні антитіла; MAP, білок, що активується мітогеном; МРА, мікофенолова кислота; мРНК, матрична рибонуклеїнова кислота; mTOR, молекулярна мішень рапаміцину; NFAT, ядерний фактор активованих Т-клітин; NF-kB, ядерний коефіцієнт-kB; PI-3K, фосфоінозитид-3-кіназа; S, синтез; S-1-P, сфінгозин-1-фосфат; TCR, Т-клітинний рецептор.

Циклоспорин А

Основними засобами імуносупресивної терапії є інгібітори кальценеврину, зокрема циклоспорин А. Даний препарат використовується як імуносупресант із 1986 року і, як правило, призначається двічі на добу. Механізм дії циклоспорину А полягає у реверсивному інгібуванні інтерлейкіну 2, який активує Т-клітини. Ці характеристики забезпечують відсутність впливу препарату при завершенні його прийому. Оскільки циклоспорин А є нефротоксичним, важливо під час терапії спостерігати за рівнем креатиніну. 

Такролімус

Наступним представником інгібіторів кальциневрину є такролімус, який був представлений у 1994 році й має у 10 разів більш виражену інгібуючу дію, ніж циклоспорин А. Механізм дії препарату ідентичний – зворотне пригнічення інтерлейкіну 2. Такролімус має вузьке терапевтичне вікно і нефротоксичну дію, тому показаний для контролю рівня креатиніну. Додатково під час прийому такролімусу може спостерігатися діабетогенний ефект, зумовлений впливом на острівці Лангерганса. Комбінація такролімусу з кортикостероїдами чинить максимальний вплив на рівень глюкози і є основною причиною розвитку посттрансплантаційного діабету (Mourad G. et al., 2017).

Побічна дія при прийомі інгібіторів кальциневрину може виражатися нефротоксичністю, гіпертензією, тремором, розвитком діабету (переважно такролімус). Гірсутизм та гіперплазія нижньої щелепи більше асоційовані з прийомом циклоспорину, ризик інфекційних ускладнень у цих двох препаратів однаковий. 

Показники частоти посттрансплантаційного діабету de novo на фоні застосування імуносупресивних препаратів порівнювали у більш ніж 500 пацієнтів і встановили, що ризик був вищим у понад ніж 3 рази у групі прийому такролімусу порівняно з циклоспорином А (Kamar N. et al., 2007). Причому рівні вихідного вмісту глюкози у пацієнтів перед проведенням оперативного втручання із приводу трансплантації були однаковими. Це є основою висновків про високу діабетогенність такролімусу. 

Факторами ризику розвитку посттрансплантаційного діабету є високий індекс маси тіла (>25 кг/м²), позитивні серологічні реакції на вірус гепатиту С, обтяжений сімейний анамнез із приводу цукрового діабету, а також прийом такролімусу (Sezer S. et al., 2006).

Варіативність призначення препаратів такролімусу залежить від швидкості вивільнення діючої речовини і включає наступні схеми:

• препарати негайного вивільнення (програф), призначається двічі на добу;
• препарати повільного вивільнення (адваграф), призначається однократно;
• пролонгована форма (енварсус), призначається однократно.

Похідні мікофенолової кислоти

Друга група препаратів, яка використовується для проведення імуносупресії, включає два представника: мофетилу мікофенолат, що переважно піддається адсорбції у шлунку, та кислоту мікофенолату, що адсорбується у тонкому кишечнику й має переваги в експозиції препарату порівняно зі шлунковою адсорбцією. Основний механізм дії – інгібування синтезу пуринів, переважно у Т- і В-лімфоцитах, а також пригнічення відповіді Т-клітин. Як правило, ці препарати призначають двічі на добу. Побічна дія похідних мікофенолової кислоти виражається лейкопенією, тромбоцитопенією, анемією та гастроінтестинальними розладами. 

Доповідач звернув увагу на той факт, що в деяких випадках необхідно замінити препарати мікофенолової кислоти. У такому разі використовують інгібітори mTOR-рецепторів (сіролімус та еверолімус). 

При реакції специфічного зв’язування інтерлейкіну 2 із клітинами CD25 активується шлях через mTOR-рецептори. Дослідниками (Delgofe et al.) була вивчена здатність сигнального шляху mTOR модулювати імунну відповідь та клітинну проліферацію. mTOR-рецептор є серин-треоніновою протеїнкіназою, що регулює клітинний метаболізм, ріст і проліферацію відповідно до впливу зовнішніх чинників — надходження поживних речовин, вплив цитокінів. З огляду на значну роль функцій mTOR у процесі клітинної диференціації було висловлено припущення, що наявність mTOR-рецепторів у наївних Т-клітинах може визначати результат розпізнавання антигенів і Т-клітинну диференціацію. При інгібуванні mTOR-рецепторів у Т-лімфоцитах відбувається сповільнення клітинної проліферації (основний механізм протидії гострого відторгнення), зниження активації ендотеліоцитів та міоцитів (попередження судинної проліферації, хронічного відторгнення, а також стенозування в місцях з’єднання органа з реципієнтом). Препарати також мають антиканцерогенну та антиангінальну дію. 

Незважаючи на зазначені позитивні ефекти, у медичній практиці часто уникають призначення інгібіторів mTOR-рецепторів через численні побічні ефекти, що включають: лейкопенію, тромбоцитопенію, анемію, дисліпідемію з високими рівнями загального холестерину та тригліцеридів, підвищення рівня лактатдегідрогенази. Побічна дія на нирки може виражатися тубулярними розладами (гіпокаліємія та гіпофосфатемія), а також порушенням роботи клубочків, що пов’язують із довготривалим прийомом препарату.

Професор Л. Ростайнг висвітлив результати клінічного дослідження SYMPHONY (Ekberg H. et al., 2007) за участю 1645 реципієнтів ниркового трансплантата, які отримували циклоспорин у стандартних дозах, мофетилу мікофенолат та кортикостероїди або індукцію за допомогою даклізумабу, мофетилу мікофенолату та кортикостероїдів у поєднанні з низькими дозами циклоспорину, такролімусу або сіролімусу. Первинною кінцевою точкою дослідження була швидкість клубочкової фільтрації, розрахована за формулою Кокрофта – Голта, через 12 міс після трансплантації. Вторинні кінцеві точки включали гостре відторгнення та виживання алотрансплантата. Таким чином, вивчалися наступні схеми імуносупресивної терапії:

• стандартні дози мофетилу мікофенолату та стероїдів; 
• низькі дози циклоспорину А;
• низькі дози такролімусу; 
• низькі дози сіролімусу. 

Причому останні три схеми терапії додатково включали даклізумаб. Проведений аналіз частоти відторгнення органа через рік за допомогою біопсії показав наступні результати: найкращі показники спостерігалися у групі прийому низьких доз такролімусу в поєднанні зі стероїдами та мофетилу мікофенолатом, що мали кращі показники виживання трансплантата через 3 роки. 

Доповідач звернув увагу на актуальність результатів одного з наймасштабніших клінічних досліджень довготривалої імуносупресії у пацієнтів після пересадки нирки (Silva H.T. et al., 2014), які показали, що найкращим препаратом для збереження ниркової функції є астаграф (такролімус пролонгованого вивільнення). У даному дослідженні оцінку збереження ниркової функції оцінювали через 4 роки імуносупресивної терапії шляхом розрахунку швидкості клубочкової фільтрації за формулою Кокрофта – Голта.

Дослідження ефективності белатасепту для індукційної терапії при трансплантації нирки засвідчили, що це моноклональне антитіло має найменшу нефротоксичну дію з-поміж засобів для імуносупресії. Проте цей препарат на сьогодні не зареєстрований в Україні. Він майже в 10 разів сильніше пригнічує Т-лімфоцити порівняно з такролімусом. Прийом белатасепту у стандартних дозах порівняно зі схемою інтенсифікації дозування та циклоспорином А супроводжувався кращими результатами функціонування трансплантата через 7 років після оперативного втручання та відсутністю зниження швидкості клубочкової фільтрації (Bertrand D. et al., 2016).

Індивідуальний підхід до вибору протоколу імуносупресії, підбір препаратів з урахуванням їх ефективності й можливих побічних ефектів дає можливість значно покращити результат трансплантації нирки. 

Підготувала Катерина Пашинська

Від редакції

Рекомендації Європейського товариства трансплантації органів (ESOT)

Правила заміни імуносупресантів із вузьким терапевтичним індексом (van Gelder T. et al. European Society for Organ Transplantation Advisory Committee recommendations on generic substitution of immunosuppressive drugs. Transpl Int. 2011 Dec; 24(12):1135-41) 

• Переведення пацієнтів з оригінального препарату на генеричний аналог, а також з одного генеричного аналога на інший має бути ініційовано лише трансплантологом або лікарем, який займається проведенням імуносупресивної терапії в осіб після трансплантації.
• При здійсненні процедури переведення пацієнта на альтернативний препарат необхідно, щоб концентрація діючої речовини була в межах цільового терапевтичного діапазону. 
• Повторні переведення хворого на інші генеричні препарати з тією ж діючою речовиною не рекомендуються. 
• Для запобігання повторній заміні одного генеричного засобу іншим при призначенні та виписці генеричного препарату необхідно використовувати торгову назву. 
• Пацієнта слід інформувати про переведення на генеричний аналог, а також навчити того, як ідентифікувати різні препарати з однією і тією ж діючою речовиною. 
• Пацієнт повинен повідомити лікаря про випадки неконтрольованої заміни одного препарату іншим.
• Генеричні аналоги імуносупресантів з непідтвердженою клінічною ефективністю та безпечністю застосовувати не рекомендовано.
• Використання наявних на фармацевтичному ринку генеричних аналогів необхідно припинити, поки не буде встановлено їх відповідність критеріям біоеквівалентності, що представлені в оновленому керівництві Європейського агентства з лікарських засобів (EMA). 
• Для більш повного розуміння переваг та обмежень, пов’язаних із заміною на генеричні аналоги, слід проводити клінічні дослідження.
• У цілях безпеки пацієнтів при подальшій заміні препаратів необхідно також чітко сформулювати критерії біоеквівалентності біосимілярів оригінальним біологічним імуносупресантам.

На сьогоднішній день у прогресивних країнах (Велика Британія, Данія) розроблено відповідні Рекомендації із застосування оригінальних та генеричних аналогів імуносупресантів із низьким терапевтичним індексом: 

• The Association of the British Pharmaceutical Industry (ABPI). Generic substitution. Available at http://www.abpi.org.uk
• The National Health Service (Pharmaceutical Services) Regulations 2005 (Schedule 1, Part 2). Available at The National Health Service (Pharmaceutical Services) Regulations 2005
• Danish Medicines Agency. Bioequivalence and labelling of medicinal products with regard to generic substitution.

Available at http://www.dkma.dk

Таким чином, те що давно є загальноприйнятим в інших країнах світу, нам ще належить впровадити.

Тематичний номер «Урологія. Нефрологія. Андрологія» № 4 (21), 2020 р.