Влияние липидов крови и гиполипидемической терапии на вторичную профилактику инсультов

24.02.2021

В настоящее время назначению гиполипидемической терапии для вторичной профилактики ишемических цереброваскулярных событий уделяется недостаточно внимания. В отличие от ишемической болезни сердца, при которой определены целевые уровни липопротеинов, находящиеся в фокусе как врачей, так и пациентов, в течение нескольких лет уровень холестерина (ХС) не был целью вторичной профилактики инсульта. Между тем цереброваскулярная патология является одной из наиболее распространенных и социально значимых проблем во всем мире и, в частности, в Казахстане. В США, странах Евросоюза, Японии, а в последнее время – ​Китае и Южной Корее проводится ряд исследований, посвященных этому вопросу. Предлагаем вашему вниманию ключевые моменты обзора результатов испытаний Д.З. Садыковой и соавт., посвященных изучению влияния липидов крови и гиполипидемической терапии на частоту развития и виды инсультов. Материал опубликован в журнале «Нейрохирургия и неврология Казахстана» (2020; № 2 (59): 65‑72).

В настоящее время острое нарушение мозгового кровообращения (ОНМК) остается одной из важных медико-­социальных проблем, что обусловлено его высокой долей в структуре заболеваемости и смертности населения, значительными показателями временных трудовых потерь и первичной инвалидности. По экспертным оценкам Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ), инсульт занимает второе место в мире среди причин смертности. Ежегодно в мире ОНМК переносит более 6 млн человек. На сегодняшний день наблюдается тенденция повышения частоты ОНМК у лиц работоспособного возраста – ​до 65 лет [1]. При этом прогнозы относительно дельнейшей статистики данного заболевания неутешительны. В странах Евросоюза ожидается увеличение числа инсультов до 1,5 млн к 2025 г. [2]. В развивающихся странах данная патология носит более распрос­траненный характер [3].

Многие факторы риска ишемического инсульта (ИИ), как, например, сердечно-сосудистые (СС) заболевания, антифосфолипидный синдром, изучены и общеизвестны [8, 9]. Однако относительно влияния дислипидемии и приема статинов на частоту и виды инсультов, многочисленные исследования демонстрируют неоднозначность, а порой – ​прямо противоположные результаты.

С 1980 по 2002 гг. было проведено девять когортных и 58 рандомизированных исследований, целью которых было определить влияние снижения концентрации ХС липопротеинов низкой плотности (ЛПНП) на частоту и течение тромбоэмболического, геморрагического фатального и нефатального инсульта. Анализ данных когортных исследований показал, что уменьшение концентрации ХС ЛПНП на 1 ммоль/л в целом сопровождалось снижением частоты тромбоэмболического инсульта на 15% (от 6 до 21%; р<0,001) и повышением геморрагического на 19% (от 10 до 29%; р<0,001). Изменения риска мозгового инсульта (уменьшение отношения шансов) при стандартизованном снижении ХС ЛПНП на 1,0 ммоль/л были рассчитаны по совместным данным 9 когортных и 58 рандомизированных испытаний.

Согласно полученным результатам, вероятность инсульта (n всех эпизодов – ​3319) уменьшалась в среднем на 20% (p<0,001). У лиц без сосудистых заболеваний снижение показателя было ожидаемым, исходя из данных когортных исследований (-6,0%), но у пациентов с манифестированными сосудистыми заболеваниями изменения оказались более значимыми (-22%; p<0,001). Это связано с тем, что тромбо­эмболический мозговой инсульт чаще происходит у лиц с манифестированной сосудистой патологией. Уменьшение концентрации ХС ЛПНП снижает риск тромбоэмболического, но не геморрагического инсульта [10].

В более поздних исследованиях также были продемонстрированы неоднозначные результаты. Так, по данным обзора, выпол­ненного в 2010 г. Объединением исследователей гипохолестеринемической терапии, прием статинов приводил к снижению риска развития тяжелых осложнений сосудистых заболеваний на 22%: 95% доверительный интервал (ДИ) от 0,76 до 0,80 [11].

В то же время результаты другого крупного испытания SPARCL позволили предположить увеличение вероятности геморрагического инсульта. Было проведено сравнение влия­ния аторвастатина в дозе 80 мг/сут и плацебо на развитие повторного (фатального или нефатального) инсульта у 4371 пациента, уже перенесшего транзиторную ишемическую атаку (ТИА) или инсульт в течение 1‑6 месяцев до момента включения в исследование. Через пять лет наблюдения и проводимой терапии инсульт произошел у 265 больных в группе аторвастатина (11,2%) и у 311 – ​плацебо (13,1%) с достоверными различиями между группами (р=0,003).

На фоне лечения аторвастатином в сравнении с плацебо снижался риск развития таких показателей:

  • любого инсульта – ​на 16%;
  • фатального инсульта – ​на 43%;
  • нефатального инсульта – ​на 13%;
  • ишемического инсульта – ​на 22%.

При этом вероятность возникновения геморрагического инсульта несколько возрастала [12, 13].

В 2011 г. D.G. Hackam et al. провели анализ всех рандомизированных когортных и обсервационных исследований (независимо от того, на каком языке были опубликованы отчеты о результатах, а также от типа публикации и числа участников), в которых были представлены данные о частоте развития внутримозговых кровоизлияний (ВМК) и особенностях применения статинов [14]. Целью авторов было оценить связь между приемом статинов и риском ВМК. В целом было найдено 3340 ссылок на статьи, из них 237 отобраны для дальнейшего изучения. Критериям включения соответствовали 42 исследования: 23 когортных и 19 обсервационных. Всего в анализ были включены данные о 248 391 больном, из них у 14 784 развились ВМК [14].

В ходе выполнения расширенного регрессионного анализа всех 42 испытаний не было выявлено связи между выраженностью эффекта приема статинов и географическим расположением места проживания участников (p=0,23), первичным или вторичным характером профилактики (p=0,36), наличием в анам­незе сосудистого мозгового заболевания (p=0,09), методологическим качеством исследования и периодом его выполнения (p=0,80). Результаты анализа всех проспективных исследований (когортных и рандомизированных) свидетельствовали об отсутствии влияния на эффекты применения статинов продолжительности наблюдения (p=0,17) или частоты развития неблагоприятных клинических исходов в группе контроля (p=0,96). Наконец, в ходе выполнения анализа опуб­ликованных и неопубликованных данных не было обнаружено связи между риском развития ВМК и степенью достигнутого снижения уровня ХС ЛПНП (p=0,90) или использования определенного статина (p=0,53).

Таким образом, полученные на тот момент результаты не подтвердили, что более выраженное снижение концентрации ХС в крови связано с повышенным риском развития ВМК. Напротив, обобщенные данные исследований свидетельствовали об уменьшении вероятности возникновения инсультов в целом, а также ИИ за счет приема статинов [14].

Учитывая результаты вышеперечисленных исследований, в европейских рекомендациях 2011 г. шла речь о том, что терапия статинами абсолютно показана лицам, перенесшим некардиоэмболический ИИ или ТИА (класс и уровень доказательности I, A) [15]. В европейских рекомендациях по сердечно-сосудистой профилактике 2012 г. также указывалось, что после цереброваскулярного осложнения статины следует назначать пациентам с некардио­эмболическим ИИ или ТИА для профилактики повторных СС-событий. Статины не рекомендованы больным после геморрагического инсульта, за исключением наличия подтвержденного атеросклеротичес­кого заболевания или высокого СС-риска. То есть консенсус в отношении данного вопроса вроде бы был достигнут. Однако интерес к этой проблеме не ослабевает до сих пор.

Так, в 2018 г. в журнале Американского кардиологического колледжа были опубликованы результаты совместной работы ученых из Китая и Великобритании [16]. Это исследование было направлено на изучение ассоциаций метаболических маркеров в плазме крови с риском возникновения инфаркта миокарда (ИМ), ИИ и ВМК. Под наблюдением находился 512 891 житель Китая в возрасте 30‑79 лет за период с 2004 по 2008 гг. из 10 (5 городских, 5 сельских) географически определенных районов. Для каждого участника была собрана подробная информация на исходном уровне и при периодических оценках с помощью опросника, включая:

  • социодемографические факторы, а также касательно образа жизни (например, курение, употребление алкоголя);
  • данные относительно имеющихся заболеваний (шунтирование коронарной артерии, чрескожное коронарное вмешательство, использование определенных специфических лекарств, таких как статины);
  • физикальные измерения (артериальное давление, антропометрия).

У пациентов проводили забор крови объемом 10 мл. Образцы плазмы субликвотировали в лаборатории Вольфсона (Оксфордский университет, Великобритания), и аликвоты по 100 мкл отправляли на сухом льду в лабораторию Brainshake в Куопио (Финляндия) для спектроскопии ядерного магнитного резонанса. Липопротеины и липиды показали прямую ассоциацию с ИМ и ИИ, но не ВМК. Липопротеины высокой плотности обратно коррелировали, в то время как триглицериды – ​положительно коррелировали с ИМ. Ацетилы глико­протеина и некоторые не связанные с липидами метаболиты ассоциировались со всеми тремя заболеваниями.

В ноябре 2019 и январе 2020 гг. были опубликованы результаты исследования Treat Stroke to Target, которое проводилось в 77 центрах Кореи и Франции [17, 18]. Ученые оценивали преимущества достижения уровня ЛПНП <70 мг/дл (1,6 ммоль/л) для профилактики вторичного инсульта у лиц с ИИ атеросклеротического происхождения. Общее количество обследуемых составило 2860 человек (средний возраст – ​67 лет), процентная доля женщин – ​32%, пациентов с сахарным диабетом – ​23%, продолжительность наблюдения – ​5,3 года. Критериями включения в исследование были пациенты 18 лет и старше, перенесшие ИИ в течение последних трех месяцев с модифицированной оценкой по шкале Рэнкина 0‑3 бала или ТИА в течение 15 дней, документированным стенозом экстракраниальной или внутричерепной мозговой артерии, атеросклеротическими бляшками дуги аорты толщиной >4 мм или известной ранее ишемической болезнью сердца, имевшие показания к терапии статинами.

Всех больных случайным образом распределили на две группы:

  • первая группа – ​с целевым уровнем ЛПНП <70 мг/дл;
  • вторая группа – ​с целевым показателем ЛПНП 90‑110 мг/дл.

Все пациенты получали статины в любой дозировке с/без эзетимиба. Конечные точки исследования включали неблагоприятные СС-события, такие как цереброваскулярные осложнения, летальные случаи в связи с СС-заболеваниями, ИМ или экстренная реваскуляризация, смерть от всех причин. Результаты безопасности касались эпизодов геморрагического инсульта и новых случаев сахарного диабета.

Исследование Treat Stroke to Target завершили досрочно из-за отсутствия финансирования. Однако, благодаря полученным результатам, были представлены первые доказательства относительно того, что агрессивное снижение уровня ЛПНП приносит пользу при относительной безопасности. Так, в группе пациентов с достижением уровня ЛПНП <70 мг/дл новые случаи инфаркта головного мозга, инсульта неопределенного происхождения, коронарные осложнения и ТИА составили 8,5% по сравнению с группой, где значение ЛПНП было >90 мг/ дл, и вышеперечисленные события составили 10,9% (относительный риск 0,78; ДИ 95% 0,61‑0,98; р=0,04). Между тем, во время исследования не выявлено значимой разницы в частоте смертности от всех причин (6,2 vs 6,5%; р>0,05), ВМК (1,3 vs 0,9%; р>0,05), вновь диагностированного сахарного диабета (7,2 vs 5,7%; р>0,05) в двух группах [19‑45].

Исследование Treat Stroke to Target продемонстрировало, что достижение целевого уровня ЛПНП <70 мг/дл при приеме статинов (или эзетимиба при необходимости) у пациентов после ИИ или ТИА с признаками атеросклероза снижает риск СС-событий. Как отмечают авторы, частота внутричерепных кровоизлияний, которые вызывали наибольшие опасения при агрессивной гиполипидемической терапии, в первой группе не увеличилась. Несмотря на преждевременное завершение данного исследования из-за прекращения финансирования, полученные результаты могут влиять на последующие рекомендации относительно ведения пациентов с ишемическими СС-событиями.

Данные вышеперечисленных испытаний доказывают, что интенсивное снижение уровня ЛПНП является более предпочтительным по сравнению с менее интенсивным в плане снижения ишемических СС-осложнений. Убедительных результатов о значимом увеличении геморрагических инсультов при снижении ЛПНП на фоне гиполипидеми­ческой терапии не выявлено [19‑44].

Таким образом, за более чем 30-летнюю историю клинических исследований с применением статинов, включавшую не только рандомизированные плацебо-контролируемые испытания, но и крупные метаанализы, были получены весьма убедительные доказательства того, что эти препараты позволяют существенно уменьшить вероятность мозговых осложнений и улучшить прогноз в разных популяциях больных [45‑49]. Длительная терапия статинами, даже в высоких дозах, не увеличивает риск геморрагического инсульта с учетом предикторов этого осложнения.

Список литературы находится в редакции

Спецвипуск «Інсульт», Додаток до № 1 (56), 2021 р.

СТАТТІ ЗА ТЕМОЮ Неврологія

17.04.2021 Неврологія Місце нейролептиків у загальносоматичній практиці, в т. ч. можливості психофармакокорекції сформованого синдрому вигорання медичних працівників

Синдром професійного вигорання (СВ, або СПВ) медичних працівників у XXI столітті набирає обертів за поширенням як стрес-реакція на виробничі й емоційні вимоги, що з’являються внаслідок надмірної відданості своїй роботі з одночасним нехтуванням сімейним життям, відпочинком тощо (ВООЗ, 2019). СВ є процесом поступової втрати емоційної, когнітивної та фізичної енергії [1-4]. Отже, доречно розглядати це явище в аспекті особистої деформації внаслідок дії тривалого впливу професійних стресів середньої інтенсивності [1, 5-8]....

17.04.2021 Неврологія Діабетична нейропатія: чому не можна обмежуватися лише контролем глікемії та симптоматичним лікуванням?

Діабетична нейропатія (ДН) рано чи пізно розвивається майже в половини хворих на цукровий діабет (ЦД), пізно діагностується, складно піддається лікуванню та загрожує серйозними наслідками, а отже, слід визнати, що вона є справжнім викликом для клініцистів. Однак певних успіхів у терапії цього ускладнення було досягнуто, коли фокус уваги змістився з контролю глікемії та симптоматичної терапії на патогенетичне лікування. Саме своєчасна й адекватна патогенетична терапія сьогодні багато в чому зумовлює прогноз ДН....

10.04.2021 Інфекційні захворювання Неврологія Тривожно-депресивний синдром та COVID‑19: інновації психофармакології

У березні 2021 року відбувся IX Всеукраїнський конгрес «Профілактика. Антиейджинг. Україна». Провідні фахівці представили доповіді щодо інноваційних розробок у галузі профілактичної та антиейджинг медицини, а також сучасні доказові підходи до лікування. Не оминули увагою й одну з найактуальніших проблем сьогодення – пандемію COVID-19 та її вплив на якість життя. Ганна Сергіївна Бондаренко, к. мед. н., лікар-невролог, виступила із промовою на тему «Тривожно-депресивний синдром в час пандемії COVID-19. Що нового в методах фармакологічної корекції?»....

10.04.2021 Неврологія Ендокринологія Цукровий діабет 2-го типу як фактор ризику розвитку та прогресування хвороби Паркінсона

Цукровий діабет (ЦД) 2-го типу та хвороба Паркінсона (ХП) – ​поширені захворювання, які часто співіснують в осіб похилого віку. Раніше в межах систематичних оглядів та метааналізів вже вивчали зв’язок між ЦД та ризиком розвитку ХП, але докази були суперечливими. H. Chohan et al. проаналізували дані обсерваційних досліджень із метою детальнішого розгляду ЦД 2-го типу як фактора ризику виникнення і прогресування ХП. Пропонуємо до вашої уваги огляд отриманих результатів, розміщених у виданні Movement Disorders (2021; doi: 10.1002/mds.28551)....