Антибактеріальна терапія при SARS-CoV-2-асоційованому ураженні легень: роль і місце азитроміцину

06.04.2021

Стаття у форматі PDF

Поява та швидке розповсюдження нового патогенного коронавірусу (SARS-CoV‑2), пандемія коронавірусної хвороби (COVID‑19) стали причинами швидкого пошуку ефективних методів лікування тяжкої патології. Оскільки однією з провідних клінічних ознак COVID‑19 є пневмонія з тяжким гострим респіраторним синдромом (ГРС) або без нього, багато вчених ретельно аналізували доцільність використання макролідного антибіотика азитроміцину.

Азитроміцин

Азитроміцин є відомим бактеріостатичним засобом, який широко використовується в клінічній практиці проти ба­гатьох грам­позитивних (Staphylococcus aureus, Streptococcus pneumoniae), грамнегативних (Haemophilus influenzae, Moraxella catarrhalis) й атипових (Chlamydia pneumoniae, Mycoplasma pneumoniae) видів бактерій, які зазвичай асоціюються з інфекційним ураженням різноманітних відділів дихальних шляхів, у т. ч. легень. Наукові дослідження переконливо доводять наявність у цього макроліда, крім анти­бактеріальної активності, додаткової імуно­модулювальної, протизапальної дії та противірусних властивостей.

Експериментальні дані щодо противірусної активності

Противірусна активність макролідного антибіотика зафіксована в лабораторних дослідженнях: в умовах in vitro в різноманітних культурах клітин (Vero, Huh7, A549, U87, Hela) азитроміцин виявляв активність щодо вірусів Зіка, Ебола, риновірусу, ентеровірусу, грипу (Tran D. et al., 2019; Iannetta M. et al., 2017; Li C. et al., 2019; Echeverría-Esnal D. et al., 2020). Залежно від дизайну дослідження вчені констатували інгібування реплікації зазначених вірусів або створення азитроміцином ефективних концентрацій ЕС50. Отримані дані дали науковцям змогу припустити, що цей макролідний антибіотик може бути активним щодо ­SARS-CoV‑2.

Згодом теоретичні припущення щодо наявності в азитроміцину протикорона­вірусних властивостей отримали наукове підтвердження. Спочатку з’явилися дані щодо можливої прямої противірусної дії азитроміцину проти ­SARS-CoV‑2 шляхом перешкоджання зв’язування патогена з рецепторами ангіотензин­перетворювального ферменту‑2 (АПФ‑2), розташованими на поверхні деяких клітин організму людини. На думку J. Poschet і спів­авт. (2020), внутрішньо­клітинне накопичення азитроміцину спричиняє збільшення рН, що асоціюється з порушенням функціонування апарату Гольджі, зміною глікозилювання АПФ‑2 й інших білків, яке зрештою заважає зв’язуванню шипоподібного S‑білка ­SARS-CoV‑2 з клітинами організму-хазяїна. Існує думка щодо наявності в азитроміцину додаткового механізму прямої протикоронавірусної дії завдяки здатності макроліда перешкоджати прикріпленню S‑білка ­SARS-CoV‑2 до гангліозиду GM1, розташованого на поверхні плазматичної мембрани клітин людини (Gautret Р. et al., 2020). Сьогодні немає консолідованої рекомендації щодо призначення азитроміцину як противірусної терапії в разі COVID-19. Представлені дані становлять виключно науковий інтерес і потребують подальшого вивчення.

Імуномодулювальні та протизапальні властивості

Наразі переконливо доведено, що тяжкість перебігу COVID‑19, імовірний розвиток різноманітних ускладнень, ризик летальних випадків зумовлені здебільшого т. зв. цитокіновим штормом (розвиток надмірної запальної реакції з гіперпродукцією цитокінів). Результати лабораторних досліджень довели здатність азитроміцину впливати на різні стадії запального процесу, модулювати функції клітин і сигнальні шляхи. В умовах in vitro зафіксоване зниження гіперсекреції прозапальних цитокінів і хемокінів пояснюють безпосереднім впливом цього макроліда на такі запальні клітини, як моноцити, макрофаги, фібробласти: внесення азитроміцину в культуру тканин сприяє зниженню концентрацій інтерлейкінів (ІЛ) 1β, 4, 5, 6, 8, 12, інтерферону-γ, фактора некрозу пухлини – ФНП (Andreani J. et al., 2020; Kanoh S. et al., 2010). У поодиноких дослідженнях отримано дані щодо здатності азитроміцину зменшувати активацію CD4+-Т‑клітин (Ratzinger F. et al., 2014) та підвищувати рівень протизапальних цитокінів (ІЛ‑10), що сприяє відновленню ушкоджених тканин (Echeverría-Esnal D. et al., 2020).

Окрім гіперпродукції цитокінів, перебіг COVID‑19 ускладнюється активацією фіброгенезу, розвитком фіброзної тканини в легенях, що асоціюється зі значною дихальною недостатністю. Опубліковано результати лабораторних досліджень, які розкривають анти­фібротичні властивості азитроміцину: цей макролідний антибіотик в умовах in vitro інгібує проліферацію фібробластів і продукцію колагену, знижує концентрацію транс­формувального фактора росту, пригнічує активність фіброгенезу та запобігає появі рестриктивних змін у легенях (Krempaska K. et al., 2020; Wuyts W. et al., 2010).

Установлено, що макроліди підтримують цілісність епітеліальних клітин дихальних шляхів, стабілізують їхню клітинну мембрану (Zimmermann Р. et al., 2018) та знижують гіперсекрецію слизу, що сприяє поліпшенню муко­циліарного кліренсу (Shimizu T. et al., 2012).

Антибактеріальна терапія при COVID‑19

Медична спільнота добре пам’ятає перші спроби лікування COVID‑19 еx juvantibus, перші невдачі та розчарування, часті зміни схем лікування, проте прискіпливий аналіз властивостей патогена, особливостей перебігу захворювання та дії різноманітних ліків дав змогу досягти певного прогресу.

Наразі існує принципова позиція щодо розмежування SARS-CoV‑2-асоційованого ушкодження легень (вірусної пневмонії) та вторинної бактеріальної пневмонії. Згідно з цією концепцією вірусна пневмонія може мати різний ступінь (навіть досягати гострого респіраторного дистрес-синдрому), але водночас не потребувати призначення масивної антибактеріальної терапії. Приєднання вторинної бактеріальної пневмонії потребує негайного призначення антибіотиків з урахуванням можливих збудників (Streptococcus pneumoniae, Haemophilus influenzae, чутливі та резистентні до метициліну штами Staphylococcus aureus). На сьогодні не існує єдиного критерію, за допомогою якого можна розмежувати SARS-CoV‑2-асоційоване ушкодження легень і вторинну бактеріальну пневмонію. Нині необхідність призначення анти­бактеріальної терапії визначають на підставі комплексного аналізу результатів клінічних, лабораторних та інструментальних обстежень (комп’ютерної томографії). ­Велике значення надають зростанню абсолютної кількості лейкоцитів, підвищенню рівня нейтрофілів, паличкоядерному зсуву >10% і нейтро­фільно-лімфоцитарному співвідношенню >20. На значну ймовірність ­приєднання ­бактеріальної інфекції вказують високий рівень С‑реактивного білка (за концент­рації >100 мг імовірність бактеріальної пневмонії перевищує 90%), наростання концентрації прокальцитоніну протягом 48-72 год.

У сучасних рекомендаціях щодо лікування вторинної бактеріальної пневмонії у хворих на COVID‑19 / за підозри на COVID‑19 передбачено призначення раціональної антибактеріальної терапії з урахуванням імовірного спектра збудників, стратифікації наявності факторів ризику інфікування полірезистентними збудниками. За умови віднесення пацієнтів до 1 типу (позалікарняна пневмонія, відсутність звернень по медичну допомогу протягом останніх 3 міс, відсутність прийому антибіотиків протягом 90 діб і тяжкої коморбідної патології), незалежно від того, до якого відділення (терапевтичного профілю чи реанімації й інтенсивної терапії) госпіталізовано хворого, як альтернативний препарат стартової антибіотикотерапії може бути обраний азит­роміцин. У разі задовільного стану хворого цей макролід призначається пер­орально дозою 500 мг 1 р/добу, при перебуванні у відділенні інтенсивної терапії – ​внутрішньовенно дозою 500 мг 1 р/добу («Алгоритм назначения анти­бактериальной терапии при SARS-CoV‑2-­ассоциированном повреждении легких у пациентов с COVID‑19», 2020).

Зазначені рекомендації сформовані з огляду на дані доказової медицини: в багато­центровому дослідженні, під час якого спостерігали за хворими з гострим ураженням легень на тлі пневмонії (n=235), констатовано, що призначення макролідів асоційоване зі зменшенням часу до успішного завершення штучної вентиляції легень – ШВЛ (відношення шансів (ВШ) 1,93; 95% довірчий інтервал (ДІ) ­1,18-3,17) і зниженням показників 180-денної смертності (ВШ 0,46; 95% ДІ ­0,23-0,92) на відміну від фтор­хінолонів і цефалоспоринів (Walkey А. et al., 2012). Схожі дані отримали К. Kawamura та спів­авт. (2018): призначення азитроміцину хворим на гострий респіраторний дистрес-­синдром на тлі пневмонії, сепсису (n=124) сприяло зменшенню часу до успішного припинення ШВЛ (ВШ 1,74; 95% ДІ 1,07-2,81) і зменшенню 90-денної смертності (ВШ 0,49; 95% ДІ ­0,27-0,87). Вчені вважають, що ці переваги можуть бути екстра­польовані на пацієнтів із COVID‑19, оскільки цитокіновий профіль (IЛ‑1β, IЛ‑6, IЛ‑8, IЛ‑18, ФНП) у хворих на COVID‑19 достовірно не відрізняється від зазначених показників у хворих на ГРС, сепсис (Wilson J. et al., 2020).

Азитро Сандоз

Завдяки вищезазначеним властивостям азитроміцин широко застосовується в клінічній практиці. Серед багатьох генеричних препаратів азитроміцину слід виокремити ­Азитро ­Сандоз. Компанія Sandoz – ​світовий лідер із виробництва високоякісних генериків із застосуванням інноваційних підходів. Засто­сування інноваційних технологій, сучасне обладнання, відповідність міжнародним нормам є тими факторами, котрі високо оцінили FDA та його європейський аналог EDQM, схваливши заводи компанії. ­Азитро ­Сандоз, який вироб­ляється відповідно до положень cGMP, уже добре відомий спеціалістам і хворим завдяки значній ефективності, хорошій переносимості, економічній доступності. ­Азитро ­Сандоз має пер­оральну форму випуску з різноманітними дозуваннями (250 і 500 мг), що дає змогу призначати його амбулаторним і стаціонарним хворим.

Антибіотикотерапія SARS-CoV‑2-асоційованого ураження легень у хворих на COVID‑19 потребує ретельного та зваженого підходу; за наявності показань для призначення антибіотиків препаратом стартової терапії може бути макролідний антибіотик (­Азитро ­Сандоз).

Список літератури знаходиться в редакції.

Підготувала Тетяна Можина

Інформація для спеціалістів охорони здоров’я.
4-19-АЗД-РЕЦ-0321

Медична газета «Здоров’я України 21 сторіччя» № 5 (498), 2021 р.

СТАТТІ ЗА ТЕМОЮ Інфекційні захворювання

24.04.2021 Інфекційні захворювання Терапія та сімейна медицина Інгаляційні кортикостероїди в лікуванні COVID-19: передумови та докази

На початку пандемії коронавірусної хвороби (COVID-19) лікарі насамперед хвилювалися за пацієнтів із хронічними захворюваннями легень. Теоретично хворі на бронхіальну астму (БА) повинні були мати підвищену сприйнятливість до інфекції SARS-CoV-2, тяжчий її перебіг і високий ризик загострення астми через дефіцит противірусного захисту. Проте на практиці все виявилося з точністю до навпаки: пацієнти з БА значно легше переносили COVID-19 порівняно із загальною популяцією. Останнім часом з’являється дедалі більше робіт, автори яких припускають, що БА не лише не спричиняє тяжкого перебігу нової коронавірусної інфекції, але й може надавати певний протекторний ефект. За рахунок чого досягається цей ефект і яке значення він може мати в клінічній практиці? Спробуємо докладніше розібратися з цими питаннями....

22.04.2021 Інфекційні захворювання Урологія та андрологія Лечение острого повреждения почек у пациентов с коронавирусной инфекцией COVID-19*

Вспышка коронавирусной инфекции 2019 (COVID-19) быстро распространилась по всему миру и стала пандемией. У большинства пациентов с COVID-19 наблюдаются легкие симптомы, но у примерно 5% пациентов развиваются тяжелые симптомы, включающие острый респираторный дистресс-синдром, септический шок и полиорганную недостаточность. Часто поражаются и почки, клинические проявления в этом случае варьируются от незначительной протеинурии до прогрессирующей острой почечной недостаточности (ОПН), требующей проведения заместительной почечной терапии (ЗПТ). ...

17.04.2021 Інфекційні захворювання Постковідний синдром: мультидисциплінарний підхід до ведення хворих

11-12 березня відбулася III Міжнародна медична міжсекторальна онлайн-конференція «Постковідний синдром. Демонстрація готовності», присвячена аналізуванню висновків за результатами року пандемії, що минув. У заході взяли участь провідні лікарі України й інших країн. Доповіді науковців стосувалися проблем, пов’язаних із веденням пацієнтів із постковідним синдромом; особливу увагу було зосереджено на його проявах і наслідках....

16.04.2021 Інфекційні захворювання Основні помилки в боротьбі з пандемією COVID-19 із погляду інфекціоніста

На III Міжнародній медичній міжсекторальній онлайн-конференції «Постковідний синдром. Демонстрація готовності», що відбулася 11-12 березня, обговорювалася проблематика ведення пацієнтів із коронавірусною хворобою (COVID‑19) і постковідним синдромом. Порушуючи питання упущень і похибок у лікуванні цих хворих за період пандемії, з доповіддю «COVID‑19: помилки року. Погляд інфекціоніста» виступила завідувачка кафедри інфекційних хвороб Національного медичного університету ім. О. О. Богомольця (м. Київ), доктор медичних наук, професор Ольга Анатоліївна Голубовська....