Застосування азитроміцину при COVID‑19: механістичне обґрунтування та докази користі

Стаття у форматі PDF

Брак часу на розроблення та випробування нових специфічних ліків від коронавірусної хвороби (COVID-19) зумовлює інтерес до вже добре вивчених і запроваджених у практику препаратів. У контексті сучасних відомостей про патогенез COVID‑19 науковців і клініцистів насамперед цікавлять засоби з противірусними та протизапальними властивостями, що могли би зменшувати вірусне навантаження, вгамовувати цитокіновий шторм або обмежувати запальне ураження легень. Прикладом добре відомого препарату, що становить особливий інтерес в умовах пандемії, є азитроміцин*. Цей макролідний антибіотик характеризується широким спектром активності проти грампозитивних і грамнегативних бактеріальних збудників, а також добре задокументованими протизапальними й імунорегуляторними ефектами [1].

Існують переконливі докази ефективності азитроміцину в лікуванні хронічних запальних процесів, як-от дифузний бронхіоліт, бронхіоліт після трансплантації, нееозинофільна астма. Застосування азитроміцину також асоціюється з поліпшенням клінічних наслідків при інших вірусних пневмоніях, зокрема грипозній [2] і риновірусній [3], а також у пацієнтів із гострим ураженням легень іншої етіології, котрі лікувалися у відділеннях інтенсивної терапії [4]. Інтерес до препарату підсилювався повідомленнями про активність азитроміцину in vitro проти ­SARS-CoV‑2; це зумовило те, що в деяких клініках азитроміцин почали призначати для лікування COVID‑19 на початку пандемії. Згодом повідомлялося про його користь у неконтрольованих серіях випадків і перших клінічних дослідженнях.

Фармакологічний профіль

Молекула азитроміцину являє собою 15-членний кільцевий макролід класу азалідів. Цей антибіотик зарекомендував себе як досить безпечний і, крім легких побічних ефектів із боку шлунково-кишкового тракту, зазвичай добре переноситься [5]. Препарат швидко всмоктується після прийому всередину та має тривалий період напів­виведення; його великий об’єм розподілу зумовлений високим внутрішньоклітинним накопиченням, причому в тканинах досягається в 100 разів вища концентрація, ніж у плазмі крові [6]. В особливо великих кількостях азит­роміцин захоплюють лейкоцити, а також епітеліальні клітини та фібробласти. Накопичення в лейкоцитах забезпечує ефективну доставку до місць зараження та запалення [7]. Азитроміцин також перетинає гематоенцефалічний бар’єр і концентрується в тканинах центральної нервової системи. Ця властивість також привертає до себе увагу під час пандемії, оскільки зростає обізнаність про неврологічні ускладнення COVID‑19 унаслідок інфільтрації й активації резидентних запальних клітин і, можливо, прямої тропності вірусу ­SARS-CoV‑2 до нер­вових клітин [8].

Нещодавно було узагальнено дані експериментів in vitro щодо інгібувальних концентрацій азитроміцину проти SARS-CoV‑2 й інших вірусів [9]. In vivo в гомогенатах легеневої тканини азитроміцин досягає концентрацій, які значно перевищують 90% ефективної концент­рації, через 3 дні пероральної терапії дозою 500 мг [6]. У когортних дослідженнях, які оцінювали ефект азитроміцину в госпіталізованих пацієнтів із грипозною пневмонією [2] чи з гострим ураженням легень іншої етіології в умовах відділення інтенсивної терапії [4], пацієнти потребували дещо довших курсів лікування тривалістю 5 або 8 днів.

Противірусні ефекти

Азитроміцин має пряму та непряму проти­вірусну активність у бронхіальних епітеліальних клітинах та інших клітинах організму хазяїна [1]. Крім SARS-CoV‑2, це також було показано для грипу, рино­вірусу, лихоманки денге, еболавірусу, парагрипів, вірусу Зіка й ентеровірусу [9]. Обговорюється декілька механізмів противірусного ефекту азитроміцину. Вірус ­SARS-CoV‑2 за допомогою шипового білка прикріплюється до ангіотензинперетворювального ферменту‑2 (АПФ‑2), що є першим етапом проникнення до клітин організму хазяїна. Віртуалізовані методи механічного моделювання продемонстрували, що азитроміцин може перешкоджати цьому процесу через його спорідненість із точкою зв’язування шипового білка й АПФ‑2. Також азитроміцин може конкурентно пригнічувати взаємодію вірусів із клітинами через його вражаючу молекулярну схожість із гангліозидом клітин хазяїна GM1, який зв’язується з відповідною ділянкою молекули шипового білка [10].

Після зв’язування з рецепторами вірус потрапляє до клітин або шляхом злиття мембран, або через опосередкований рецепторами ендоцитоз. У разі останнього закислення ендосом спричиняє вивільнення нуклео­капсиду з генетичним матеріалом вірусу. Азитроміцин втручається на цьому рівні, оскільки хімічно є слабкою основою, що накопичується внут­рішньоклітинно та присутня всередині ендосом [9].

На подальших етапах вірусного циклу віруси використовують внутрішньоклітинні антиапоптотичні сигнальні шляхи для власного виживання й реплікації [11]. Саме тому, наприклад, блокування сигнального шляху PI3K/AKT/mTOR пригнічує реплікацію MERS-CoV [12]. Рапаміцин (сиролімус) – відо­мий інгібітор mTOR макролідної структури, проте азитроміцин також виявив здатність впливати на mTOR-сигналювання [12, 13]. Крім того, азитроміцин чинить ­непрямі ­противірусні ефекти, стимулює внутрішньоклітинну мРНК-експресію противірусних генів, а також генів, які стимулюють продукцію інтерферону в інфікованих клітинах. Це може підсилити противірусну дію, опосередковану інтерфероновим шляхом, і допомагає підтримувати баланс ранньої відповіді вродженого імунітету [14, 15].

Протизапальний ефект і модуляція функції макрофагів

Азитроміцин має добре задокументовані імуномодуляторні властивості, що можуть впливати на перебіг COVID‑19. По-перше, на моделях in vitro з клітинами респіраторного епітелію азитроміцин зменшував продукцію слизу та збільшував товщину епітеліального бар’єра [16], а також пригнічував активність матриксної металопротеази (ММР) на моделі зараження клітин бактеріальними ліпополісахаридами. Внаслідок цього зменшується прозапальна сигналізація, що допомагає зберегти цілісність клітин та епітеліальну бар’єрну функцію. По-друге, азит­роміцин є потужним модулятором реакцій моноцитів і макрофагів на цитокіни; він може збалансувати імунну відповідь при COVID‑19, пригнічуючи сигналізацію NF-κB [17] та зменшуючи вивільнення класичних маркерів диференціації активованих M1-макрофагів, ­зокрема IL‑8, IL‑6, TNF і фактора, що стимулює колонії гранулоцитів-­макрофагів [18]. Азит­роміцин сприяє поляризації макрофагів від фенотипу М1 до М2, тим самим збільшуючи їхню фагоцитарну здатність [19].

Крім того, азитроміцин впливає на функцію нейтрофілів, пригнічує хемоатрактанти та молекули адгезії в активованих клітинах судинного ендотелію, обмежує активацію нейтрофілів, утворення нейтрофільних поза­клітинних пасток (NET) [18, 20]. NET являють собою сітку позаклітинних волокон, які складаються здебільшого з ДНК нейтро­філів і захоплюють патогени для ­подальшого ­знищення. Нейтрофілія та NETоз роблять внесок у розвиток таких патологічних станів, як гіпер­запалення та гіперкоагуляція за тяжкого перебігу COVID‑19, а також можуть з’являтися вторинно внаслідок бактеріальної коінфекції.

Нарешті, азитроміцин впливає на TGF-β-­індуковану диференціацію міофібробластів, секрецію колагену фібробластами та ремоделювання позаклітинного матриксу; це відбувається за рахунок пригнічення продукції ММР [21] і фактора ендотеліального росту [22]. Зрештою ці ефекти азитроміцину обмежують руйнівні наслідки запалення, формування фіб­розу та ремоделювання судин.

Клінічне застосування азитроміцину при COVID‑19

Позитивні повідомлення про ефекти азит­роміцину при інших респіраторних вірусних захворюваннях спонукали до швидкого початку інтервенційних досліджень для оцінки його ефективності при COVID‑19. На момент написання огляду в базі даних клінічних випробувань clinicaltrials.gov за ключовими словами azithromycin, COVID знайдено 121 дослідження на різних стадіях виконання. На початку пандемії, за прикладом ранніх нерандомізованих серій спостережень французької групи в Марселі [23, 24], азитроміцин найчастіше призначався як допоміжний засіб до гідроксихлорохіну. Наразі від використання гідроксихлорохіну здебільшого відмовляються, але описані ефекти азитроміцину переважно встановлені в пацієнтів, які отримували комбінацію гідроксихлорохін-азитроміцин (порівняно з одним гідроксихлорохіном). Декілька опублікованих досліджень оцінювали монотерапію азитроміцином. За дизайном більшість досліджень були ретроспективними.

У дослідженнях, які вивчали монотерапію азитроміцином проти стандартної медичної допомоги госпіталізованим пацієнтам, повідомлялося про широкий діапазон ефектів – від зниження скорегованого відношення шансів (ВШ) для смертності (ВШ 0,60; 95% ДІ ­0,42-0,85) у ретроспективній когорті Albani та співавт. [25] до недостовірного підвищення ВШ до 1,30 (95% ДI ­0,65-2,64) за даними Kuderer і співавт. [26]. Ще більша відмінність результатів простежується в дослідженнях, які оцінювали ефекти додавання азитроміцину до гідроксихлорохіну: від покращення виживаності (скорегований відносний ризик 0,294; 95% ДI ­0,218-0,396) у роботі Arshad і співавт. [27] до суттєвого підвищення 30-денної смертності (скореговане ВШ 2,93; 95% ДI ­1,79-4,79) за даними Kuderer і співавт. [26]. У групі амбулаторних пацієнтів Guérin і співавт. [28] повідомляли про статистично значуще прискорення клінічного одужання пацієнтів, які отримували азитроміцин: 12,9 проти 25,8 дня в контрольній групі (p<0,0001).

Дані щодо підвищеної смертності в групах азитроміцину потребують окремого аналізу. Підвищена смертність у групах комбінованої терапії азитроміцином і гідроксихлорохіном у поєднанні з даними про збільшення частоти побічних ефектів у де­яких дослідженнях може свідчити про небажану взаємодію ліків з ефектом пролонгації інтервалу QT [26, 29, 30]. Проте ці дані були отримані в ретроспективних дослідженнях із високим ступенем упередженості, тому причинно-наслідковий зв’язок є сумнівним. Цікаво, що в групах монотерапії азитроміцином не повідомлялося про підвищений ризик побічних ефектів. Cavalcanti та спів­авт. [29] не виявили підвищення частоти побічних ефектів, тоді як у групі гідроксихлорохіну спостерігали пролонгацію інтервалу QTc і підвищення рівня трансаміназ. Аналогічно Rosenberg і співавт. [30] відзначали підвищену частоту випадків зупинки серця в групі комбінованої терапії гідроксихлорохіном та азитроміцином (скореговане ВШ 2,13; 95% ДI ­1,12-4,05) і під час порівняння гідроксихлорохіну з азитроміцином (ВШ 2,97; 95% ДI ­1,56-5,64), але не ­виявили небажаного впливу в групі моно­терапії азитроміцином під час порівняння з іншими препаратами (ВШ 0,64; 95% ДI ­0,27-1,56).

Ретроспективний характер більшості досліджень накладає певні обмеження на інтер­претацію результатів. Взаємодії між ліками можуть підвищувати госпітальну смертність; з іншого боку, при нетривалому спостереженні неможливо виявити довготривалі переваги терапії азитроміцином, як-от сповільнення прогресування фіброзу. Слід ураховувати упередженість при включенні пацієнтів, яка завжди притаманна ретроспективним дослідженням. Оскільки рішення про призначення того чи іншого лікування не було визначене заздалегідь протоколом дослідження, пацієнти з легшим перебігом захворювання мали вищу ймовірність отримати призначення азитроміцину в монотерапії чи не отримати взагалі жодного з препаратів. Натомість пацієнтам, які перебували в тяжчому стані, лікарі здебільшого призначали комбіновану терапію. Крім того, на вибір тієї чи іншої терапії впливали численні фактори, крім початкових характеристик і тяжкості захворювання, зокрема доступність ліків і локальні клінічні протоколи [1].

Довідка «ЗУ»

Існують обмежені докази клінічної користі азитроміцину в лікуванні COVID‑19. Монотерапія азитроміцином безпечна та може спричинити прискорене одужання амбулаторних пацієнтів; натомість вплив на виживаність госпіталізованих пацієнтів є сумнівним. Дані щодо впливу на інтервал QT обґрунтовують ретельне моніторування ЕКГ під час застосування азитроміцину, особливо в разі призначення в комбінації з іншими ліками, що пролонгують інтервал QT, а також у пацієнтів із факторами ризику. Розпочинати терапію азитроміцином можна тоді, коли тривалість QTc <450 мс; її слід припинити, якщо інтервал перевищує 500 мс або якщо він підвищився більш ніж на 60 мс після початку терапії [31, 32].

Профілактика бактеріальної суперінфекції

Частота емпіричних призначень антибіотиків пацієнтам із COVID‑19, особливо в стаціонарі, дуже висока [33]. Лікарів до цього спонукають труднощі диференційної діагностики з атиповими пневмоніями та страх перед бактеріальною суперінфекцією. Рання бактеріальна коінфекція дійсно була важливим чинником тяжкого перебігу та смерт­ності при історичних пандеміях грипу. Проте при COVID‑19 сукупні дані свідчать про набагато менший ризик бактеріальної коінфекції та не підтримують рутинне ­застосування ­антибіотиків. Незважаючи на те що азитроміцин може покращити результати в обмежених випадках суперінфекції, антибактеріальна профілактика не є вагомим аргументом для його систематичного застосування; її варто зважувати з ризиком резистентності збудників [1].

Вікно можливостей для застосування азитроміцину

Більшість втручань мають оптимальний часовий інтервал для застосування. З механістичного погляду початок терапії азитроміцином до чи під час ранньої фази запалення є найраціональнішим (рис.). На цьому ранньому етапі противірусний ефект усе ще може бути актуальним. Однак залишається незрозумілим, чи суттєво азитроміцин пригнічує реплікацію вірусів in vivo. Наявні докази [1] краще підтверджують імуномодуляторну дію азитроміцину на запальні шляхи, що є ключовими в прогресуванні тяжкої COVID‑19. Ефекти азитроміцину здатні збалансувати адаптивну імунну відповідь, стимулювати клітинний імунітет і запобігти подальшому цитокіновому шторму. Незабаром очікуються результати великих рандомізованих контрольованих досліджень азитроміцину за участю госпіталізованих пацієнтів, зокрема RECOVERY [34].

Отже, сприятливий профіль безпеки, доступність і плейотропні механізми азитроміцину зумовили значний інтерес до цього препарату як можливої терапії COVID‑19. Його вплив на ранню фазу запалення найкраще підтверджується результатами досліджень і має особливе значення за появи перших симптомів, а також тоді, коли пацієнт звертається по медичну допомогу. Перед ­початком лікування азитроміцином необхідна комплексна оцінка можливих взаємодій з іншими лікарськими засобами, котрі впливають на інтервал QT, а також серцево-­судинних факторів ризику, особливо тоді, коли пропонується використання в першій лінії терапії. Клінічні докази ефективності залишаються неоднозначними, але через масштаб нинішньої пандемії навіть незнач­ний ефект лікування може реалізуватися в значуще абсолютне зниження захворюваності та смертності від COVID‑19.
Список літератури знаходиться в редакції.

* На українському фармацевтичному ринку представлений препарат азитроміцину Зиромин (компанія «Уорлд Медисин»). – Прим. ред.

Gyselinck I., Janssens W., Verhamme P., Vos P. Rationale for azithromycin in COVID-19: an overview of existing evidence. BMJ Open Respiratory Research 2021; 8: e000806.

Адаптований переклад з англ. Ігоря Петренка

Медична газета «Здоров’я України 21 сторіччя» № 7 (500), 2021 р.