Застосування азитроміцину при COVID‑19: механістичне обґрунтування та докази користі

15.05.2021

Стаття у форматі PDF

Брак часу на розроблення та випробування нових специфічних ліків від коронавірусної хвороби (COVID-19) зумовлює інтерес до вже добре вивчених і запроваджених у практику препаратів. У контексті сучасних відомостей про патогенез COVID‑19 науковців і клініцистів насамперед цікавлять засоби з противірусними та протизапальними властивостями, що могли би зменшувати вірусне навантаження, вгамовувати цитокіновий шторм або обмежувати запальне ураження легень. Прикладом добре відомого препарату, що становить особливий інтерес в умовах пандемії, є азитроміцин*. Цей макролідний антибіотик характеризується широким спектром активності проти грампозитивних і грамнегативних бактеріальних збудників, а також добре задокументованими протизапальними й імунорегуляторними ефектами [1].

Існують переконливі докази ефективності азитроміцину в лікуванні хронічних запальних процесів, як-от дифузний бронхіоліт, бронхіоліт після трансплантації, нееозинофільна астма. Застосування азитроміцину також асоціюється з поліпшенням клінічних наслідків при інших вірусних пневмоніях, зокрема грипозній [2] і риновірусній [3], а також у пацієнтів із гострим ураженням легень іншої етіології, котрі лікувалися у відділеннях інтенсивної терапії [4]. Інтерес до препарату підсилювався повідомленнями про активність азитроміцину in vitro проти ­SARS-CoV‑2; це зумовило те, що в деяких клініках азитроміцин почали призначати для лікування COVID‑19 на початку пандемії. Згодом повідомлялося про його користь у неконтрольованих серіях випадків і перших клінічних дослідженнях.

Фармакологічний профіль

Молекула азитроміцину являє собою 15-членний кільцевий макролід класу азалідів. Цей антибіотик зарекомендував себе як досить безпечний і, крім легких побічних ефектів із боку шлунково-кишкового тракту, зазвичай добре переноситься [5]. Препарат швидко всмоктується після прийому всередину та має тривалий період напів­виведення; його великий об’єм розподілу зумовлений високим внутрішньоклітинним накопиченням, причому в тканинах досягається в 100 разів вища концентрація, ніж у плазмі крові [6]. В особливо великих кількостях азит­роміцин захоплюють лейкоцити, а також епітеліальні клітини та фібробласти. Накопичення в лейкоцитах забезпечує ефективну доставку до місць зараження та запалення [7]. Азитроміцин також перетинає гематоенцефалічний бар’єр і концентрується в тканинах центральної нервової системи. Ця властивість також привертає до себе увагу під час пандемії, оскільки зростає обізнаність про неврологічні ускладнення COVID‑19 унаслідок інфільтрації й активації резидентних запальних клітин і, можливо, прямої тропності вірусу ­SARS-CoV‑2 до нер­вових клітин [8].

Нещодавно було узагальнено дані експериментів in vitro щодо інгібувальних концентрацій азитроміцину проти SARS-CoV‑2 й інших вірусів [9]. In vivo в гомогенатах легеневої тканини азитроміцин досягає концентрацій, які значно перевищують 90% ефективної концент­рації, через 3 дні пероральної терапії дозою 500 мг [6]. У когортних дослідженнях, які оцінювали ефект азитроміцину в госпіталізованих пацієнтів із грипозною пневмонією [2] чи з гострим ураженням легень іншої етіології в умовах відділення інтенсивної терапії [4], пацієнти потребували дещо довших курсів лікування тривалістю 5 або 8 днів.

Противірусні ефекти

Азитроміцин має пряму та непряму проти­вірусну активність у бронхіальних епітеліальних клітинах та інших клітинах організму хазяїна [1]. Крім SARS-CoV‑2, це також було показано для грипу, рино­вірусу, лихоманки денге, еболавірусу, парагрипів, вірусу Зіка й ентеровірусу [9]. Обговорюється декілька механізмів противірусного ефекту азитроміцину. Вірус ­SARS-CoV‑2 за допомогою шипового білка прикріплюється до ангіотензинперетворювального ферменту‑2 (АПФ‑2), що є першим етапом проникнення до клітин організму хазяїна. Віртуалізовані методи механічного моделювання продемонстрували, що азитроміцин може перешкоджати цьому процесу через його спорідненість із точкою зв’язування шипового білка й АПФ‑2. Також азитроміцин може конкурентно пригнічувати взаємодію вірусів із клітинами через його вражаючу молекулярну схожість із гангліозидом клітин хазяїна GM1, який зв’язується з відповідною ділянкою молекули шипового білка [10].

Після зв’язування з рецепторами вірус потрапляє до клітин або шляхом злиття мембран, або через опосередкований рецепторами ендоцитоз. У разі останнього закислення ендосом спричиняє вивільнення нуклео­капсиду з генетичним матеріалом вірусу. Азитроміцин втручається на цьому рівні, оскільки хімічно є слабкою основою, що накопичується внут­рішньоклітинно та присутня всередині ендосом [9].

На подальших етапах вірусного циклу віруси використовують внутрішньоклітинні антиапоптотичні сигнальні шляхи для власного виживання й реплікації [11]. Саме тому, наприклад, блокування сигнального шляху PI3K/AKT/mTOR пригнічує реплікацію MERS-CoV [12]. Рапаміцин (сиролімус) – відо­мий інгібітор mTOR макролідної структури, проте азитроміцин також виявив здатність впливати на mTOR-сигналювання [12, 13]. Крім того, азитроміцин чинить ­непрямі ­противірусні ефекти, стимулює внутрішньоклітинну мРНК-експресію противірусних генів, а також генів, які стимулюють продукцію інтерферону в інфікованих клітинах. Це може підсилити противірусну дію, опосередковану інтерфероновим шляхом, і допомагає підтримувати баланс ранньої відповіді вродженого імунітету [14, 15].

Протизапальний ефект і модуляція функції макрофагів

Азитроміцин має добре задокументовані імуномодуляторні властивості, що можуть впливати на перебіг COVID‑19. По-перше, на моделях in vitro з клітинами респіраторного епітелію азитроміцин зменшував продукцію слизу та збільшував товщину епітеліального бар’єра [16], а також пригнічував активність матриксної металопротеази (ММР) на моделі зараження клітин бактеріальними ліпополісахаридами. Внаслідок цього зменшується прозапальна сигналізація, що допомагає зберегти цілісність клітин та епітеліальну бар’єрну функцію. По-друге, азит­роміцин є потужним модулятором реакцій моноцитів і макрофагів на цитокіни; він може збалансувати імунну відповідь при COVID‑19, пригнічуючи сигналізацію NF-κB [17] та зменшуючи вивільнення класичних маркерів диференціації активованих M1-макрофагів, ­зокрема IL‑8, IL‑6, TNF і фактора, що стимулює колонії гранулоцитів-­макрофагів [18]. Азит­роміцин сприяє поляризації макрофагів від фенотипу М1 до М2, тим самим збільшуючи їхню фагоцитарну здатність [19].

Крім того, азитроміцин впливає на функцію нейтрофілів, пригнічує хемоатрактанти та молекули адгезії в активованих клітинах судинного ендотелію, обмежує активацію нейтрофілів, утворення нейтрофільних поза­клітинних пасток (NET) [18, 20]. NET являють собою сітку позаклітинних волокон, які складаються здебільшого з ДНК нейтро­філів і захоплюють патогени для ­подальшого ­знищення. Нейтрофілія та NETоз роблять внесок у розвиток таких патологічних станів, як гіпер­запалення та гіперкоагуляція за тяжкого перебігу COVID‑19, а також можуть з’являтися вторинно внаслідок бактеріальної коінфекції.

Нарешті, азитроміцин впливає на TGF-β-­індуковану диференціацію міофібробластів, секрецію колагену фібробластами та ремоделювання позаклітинного матриксу; це відбувається за рахунок пригнічення продукції ММР [21] і фактора ендотеліального росту [22]. Зрештою ці ефекти азитроміцину обмежують руйнівні наслідки запалення, формування фіб­розу та ремоделювання судин.

Клінічне застосування азитроміцину при COVID‑19

Позитивні повідомлення про ефекти азит­роміцину при інших респіраторних вірусних захворюваннях спонукали до швидкого початку інтервенційних досліджень для оцінки його ефективності при COVID‑19. На момент написання огляду в базі даних клінічних випробувань clinicaltrials.gov за ключовими словами azithromycin, COVID знайдено 121 дослідження на різних стадіях виконання. На початку пандемії, за прикладом ранніх нерандомізованих серій спостережень французької групи в Марселі [23, 24], азитроміцин найчастіше призначався як допоміжний засіб до гідроксихлорохіну. Наразі від використання гідроксихлорохіну здебільшого відмовляються, але описані ефекти азитроміцину переважно встановлені в пацієнтів, які отримували комбінацію гідроксихлорохін-азитроміцин (порівняно з одним гідроксихлорохіном). Декілька опублікованих досліджень оцінювали монотерапію азитроміцином. За дизайном більшість досліджень були ретроспективними.

У дослідженнях, які вивчали монотерапію азитроміцином проти стандартної медичної допомоги госпіталізованим пацієнтам, повідомлялося про широкий діапазон ефектів – від зниження скорегованого відношення шансів (ВШ) для смертності (ВШ 0,60; 95% ДІ ­0,42-0,85) у ретроспективній когорті Albani та співавт. [25] до недостовірного підвищення ВШ до 1,30 (95% ДI ­0,65-2,64) за даними Kuderer і співавт. [26]. Ще більша відмінність результатів простежується в дослідженнях, які оцінювали ефекти додавання азитроміцину до гідроксихлорохіну: від покращення виживаності (скорегований відносний ризик 0,294; 95% ДI ­0,218-0,396) у роботі Arshad і співавт. [27] до суттєвого підвищення 30-денної смертності (скореговане ВШ 2,93; 95% ДI ­1,79-4,79) за даними Kuderer і співавт. [26]. У групі амбулаторних пацієнтів Guérin і співавт. [28] повідомляли про статистично значуще прискорення клінічного одужання пацієнтів, які отримували азитроміцин: 12,9 проти 25,8 дня в контрольній групі (p<0,0001).

Дані щодо підвищеної смертності в групах азитроміцину потребують окремого аналізу. Підвищена смертність у групах комбінованої терапії азитроміцином і гідроксихлорохіном у поєднанні з даними про збільшення частоти побічних ефектів у де­яких дослідженнях може свідчити про небажану взаємодію ліків з ефектом пролонгації інтервалу QT [26, 29, 30]. Проте ці дані були отримані в ретроспективних дослідженнях із високим ступенем упередженості, тому причинно-наслідковий зв’язок є сумнівним. Цікаво, що в групах монотерапії азитроміцином не повідомлялося про підвищений ризик побічних ефектів. Cavalcanti та спів­авт. [29] не виявили підвищення частоти побічних ефектів, тоді як у групі гідроксихлорохіну спостерігали пролонгацію інтервалу QTc і підвищення рівня трансаміназ. Аналогічно Rosenberg і співавт. [30] відзначали підвищену частоту випадків зупинки серця в групі комбінованої терапії гідроксихлорохіном та азитроміцином (скореговане ВШ 2,13; 95% ДI ­1,12-4,05) і під час порівняння гідроксихлорохіну з азитроміцином (ВШ 2,97; 95% ДI ­1,56-5,64), але не ­виявили небажаного впливу в групі моно­терапії азитроміцином під час порівняння з іншими препаратами (ВШ 0,64; 95% ДI ­0,27-1,56).

Ретроспективний характер більшості досліджень накладає певні обмеження на інтер­претацію результатів. Взаємодії між ліками можуть підвищувати госпітальну смертність; з іншого боку, при нетривалому спостереженні неможливо виявити довготривалі переваги терапії азитроміцином, як-от сповільнення прогресування фіброзу. Слід ураховувати упередженість при включенні пацієнтів, яка завжди притаманна ретроспективним дослідженням. Оскільки рішення про призначення того чи іншого лікування не було визначене заздалегідь протоколом дослідження, пацієнти з легшим перебігом захворювання мали вищу ймовірність отримати призначення азитроміцину в монотерапії чи не отримати взагалі жодного з препаратів. Натомість пацієнтам, які перебували в тяжчому стані, лікарі здебільшого призначали комбіновану терапію. Крім того, на вибір тієї чи іншої терапії впливали численні фактори, крім початкових характеристик і тяжкості захворювання, зокрема доступність ліків і локальні клінічні протоколи [1].


Довідка «ЗУ»

Існують обмежені докази клінічної користі азитроміцину в лікуванні COVID‑19. Монотерапія азитроміцином безпечна та може спричинити прискорене одужання амбулаторних пацієнтів; натомість вплив на виживаність госпіталізованих пацієнтів є сумнівним. Дані щодо впливу на інтервал QT обґрунтовують ретельне моніторування ЕКГ під час застосування азитроміцину, особливо в разі призначення в комбінації з іншими ліками, що пролонгують інтервал QT, а також у пацієнтів із факторами ризику. Розпочинати терапію азитроміцином можна тоді, коли тривалість QTc <450 мс; її слід припинити, якщо інтервал перевищує 500 мс або якщо він підвищився більш ніж на 60 мс після початку терапії [31, 32].


Профілактика бактеріальної суперінфекції

Частота емпіричних призначень антибіотиків пацієнтам із COVID‑19, особливо в стаціонарі, дуже висока [33]. Лікарів до цього спонукають труднощі диференційної діагностики з атиповими пневмоніями та страх перед бактеріальною суперінфекцією. Рання бактеріальна коінфекція дійсно була важливим чинником тяжкого перебігу та смерт­ності при історичних пандеміях грипу. Проте при COVID‑19 сукупні дані свідчать про набагато менший ризик бактеріальної коінфекції та не підтримують рутинне ­застосування ­антибіотиків. Незважаючи на те що азитроміцин може покращити результати в обмежених випадках суперінфекції, антибактеріальна профілактика не є вагомим аргументом для його систематичного застосування; її варто зважувати з ризиком резистентності збудників [1].

Вікно можливостей для застосування азитроміцину

Більшість втручань мають оптимальний часовий інтервал для застосування. З механістичного погляду початок терапії азитроміцином до чи під час ранньої фази запалення є найраціональнішим (рис.). На цьому ранньому етапі противірусний ефект усе ще може бути актуальним. Однак залишається незрозумілим, чи суттєво азитроміцин пригнічує реплікацію вірусів in vivo. Наявні докази [1] краще підтверджують імуномодуляторну дію азитроміцину на запальні шляхи, що є ключовими в прогресуванні тяжкої COVID‑19. Ефекти азитроміцину здатні збалансувати адаптивну імунну відповідь, стимулювати клітинний імунітет і запобігти подальшому цитокіновому шторму. Незабаром очікуються результати великих рандомізованих контрольованих досліджень азитроміцину за участю госпіталізованих пацієнтів, зокрема RECOVERY [34].

Отже, сприятливий профіль безпеки, доступність і плейотропні механізми азитроміцину зумовили значний інтерес до цього препарату як можливої терапії COVID‑19. Його вплив на ранню фазу запалення найкраще підтверджується результатами досліджень і має особливе значення за появи перших симптомів, а також тоді, коли пацієнт звертається по медичну допомогу. Перед ­початком лікування азитроміцином необхідна комплексна оцінка можливих взаємодій з іншими лікарськими засобами, котрі впливають на інтервал QT, а також серцево-­судинних факторів ризику, особливо тоді, коли пропонується використання в першій лінії терапії. Клінічні докази ефективності залишаються неоднозначними, але через масштаб нинішньої пандемії навіть незнач­ний ефект лікування може реалізуватися в значуще абсолютне зниження захворюваності та смертності від COVID‑19.
Список літератури знаходиться в редакції.

* На українському фармацевтичному ринку представлений препарат азитроміцину Зиромин (компанія «Уорлд Медисин»). – Прим. ред.

Gyselinck I., Janssens W., Verhamme P., Vos P. Rationale for azithromycin in COVID-19: an overview of existing evidence. BMJ Open Respiratory Research 2021; 8: e000806.

Адаптований переклад з англ. Ігоря Петренка

Медична газета «Здоров’я України 21 сторіччя» № 7 (500), 2021 р.

СТАТТІ ЗА ТЕМОЮ Інфекційні захворювання

21.05.2024 Терапія та сімейна медицина Чи є шанс зменшити шкоду від епідемії тютюнокуріння в Україні?

Тютюнокуріння залишається однією з найактуальніших проблем охорони здоров’я в усьому світі як сильний і незалежний фактор ризику низки соціально значущих хвороб. У 2022 році куріння спричинило майже 9 мільйонів смертей у всьому світі. Зусилля щодо протидії тютюновій епідемії мали результатом зменшення її поширеності на 34,8% порівняно зі станом на 1990 рік. На думку експертів, ці зміни пов’язані як зі зменшенням кількості людей, які починають курити, так і зі збільшенням числа випадків відмови від куріння. Водночас останніми десятиліттями основні інструменти Рамкової конвенції Всесвітньої організації охорони здоров’я (ВООЗ) щодо боротьби проти тютюну, зокрема антитютюнові закони, які мають переважно репресивний характер, втрачають свою ефективність в аспекті зменшення частоти куріння, а отже, позитивного впливу на здоров’я населення. ...

21.05.2024 Терапія та сімейна медицина Важливі термінологічні засади створення україномовної версії Міжнародної класифікації хвороб 11-го перегляду

Міжнародна статистична класифікація хвороб і проблем, пов’язаних зі здоров’ям (МКХ) є всесвітнім стандартом діагностичної інформації. Останню версію, 11-й перегляд – МКХ‑11 (ICD-11), ухвалила 72-га Всесвітня асамблея охорони здоров’я в 2019 році; вона набула чинності 1 січня 2022 року. Нині проводиться опрацювання перекладу МКХ-11 з англійської на українську мову групою фахівців різних спеціальностей, залучених Центром громадського здоров’я Міністерства охорони здоров’я (МОЗ) України....

21.05.2024 Кардіологія Терапія та сімейна медицина Сірководень – ​важлива сигнальна молекула в патогенезі серцево-судинних захворювань. Можливості терапевтичного впливу

Серцево-судинні захворювання (CCЗ) не випадково вже багато десятиліть займають першу сходинку серед причин смертності населення не лише в Україні, а й у світі. Попри прискіпливу увагу медичної науки до винайдення нових методів лікування та профілактики, все ще залишається багато запитань, як-от: чому саме ССЗ мають таку поширеність? На думку деяких дослідників, необхідно ретельніше вивчати саме різні ланки патогенезу захворювань серця та судин, адже патогенетичне лікування є найефективнішим. Саме тому нещодавно було виділено серед усіх інших новий регуляторний фактор серцево-судинної діяльності – ​сірководень (Н2S). Знання про його роль у виникненні патологічних станів дозволяє відкрити нові шляхи боротьби з гіпертонічною хворобою, ішемічною хворобою серця (ІХС) тощо. ...

21.05.2024 Кардіологія Терапія та сімейна медицина Атиповий біль при інфаркті міокарда

19-20 березня відбувся онлайн-семінар «Академія сімейного лікаря. Біль у грудній клітці. Алгоритм дій сімейного лікаря та перенаправлення до профільного спеціаліста», присвячений міждисциплінарній проблемі, яка є актуальною як для сімейних лікарів, так і для фахівців інших спеціальностей. Спікери – провідні українські спеціалісти-практики; доповіді стосувалися поширених захворювань як у дорослих, так і в дітей, а саме йшлося про гострий коронарний синдром (ГКС), порушення серцевого ритму, плеврит. Було розглянуто та обговорено цікаві випадки із практики, акцент зроблено на диференційній діагностиці. Під час сателітних сесій висвітлено такі теми, як когнітивні порушення під час війни, роль вітаміну D, раціональна антибіотикотерапія, застосування нестероїдних протизапальних препаратів за остеоартриту, хронічного простатиту, залізодефіциту....