Голімумаб у практиці лікаря-ревматолога: доведені факти та нові можливості

Протягом останніх років у лікуванні ревматологічних захворювань, зокрема ювенільного ідіопатичного артриту (ЮІА), відбувся суттєвий прогрес, пов’язаний насамперед із впровад­жен­ням нових методів діагностики, терапії та розробленням інноваційних медикаментів. Даними доказової медицини та власним досвідом щодо використання препаратів імунобіологічної терапії (ІБТ), а саме групи інгібіторів фактора некрозу пухлин α на прикладі препарату голімумаб, під час науково-практичної онлайн-конференції з міжнародною участю «Складний пацієнт у практиці педіатра» (16‑17 березня 2021 року) поділилася старша наукова співробітниця відділу некоронарогенних хвороб серця та ревматології ДУ ННЦ «Інститут кардіології імені академіка М.Д. Стражеска» НАМН України (м. Київ), к. мед. н. Юлія Вікторівна Білявська.

Нові можливості у терапії ЮІА

Арсенал хворобомодифікувальних препаратів для пацієнтів із ревматологічними хворобами, зокрема ЮІА, інтенсивно поповнювався протягом останніх років. Так, 2014 р. Управління з контролю за якістю харчових продуктів та медикаментів США (FDA) зареєструвало нову індикацію – ​системний ЮІА – ​для препарату канакінумаб. У 2016 р. розширилися можливості для хворих на поліартикулярний ЮІА (поліЮІА), коли був затверджений голімумаб, а ще через два роки спектр ліків збільшився завдяки підшкірній формі тоцилізумабу при поліЮІА. У 2019 р. індикацію поліЮІА було зареєстровано для тофацитинібу. Нарешті, у вересні 2020 р. на підставі результатів дослі­д­жен­ня GO-VIVA зареєстрували внутрішньовенну (в/в) форму голімумабу для лікування осіб із поліЮІА та псоріатичним артритом (ПсА).

Отже, на сьогодні арсенал хворобомодифікувальних препаратів досить широкий. У ньому представлені ліки з різноманітним механізмом дії, при цьому не варто забувати про синтетичні базисні антиревматичні препарати (БАРП), а також розширення спектр показань для біологічних агентів.

Проте що ширшим є вибір, тим більшими є сумніви щодо його правильності. Своєю чергою у деяких дослідженнях було визначено параметри, на які потрібно орієнтуватися при виборі БАРП: вік пацієнта, підтип артриту, клінічні прояви захворювання (зокрема, прогностичні фактори), уподобання хворого, очікування щодо прихильності до терапії, клінічний досвід спеціаліста (Harris et al., 2013; Coulson et al., 2014; Glancane et al., 2016).

Фактор некрозу пухлин як ініціатор запалення

Фактор некрозу пухлин (ФНП-α) є універсальним маркером запалення, що був відкритий 1975 р., а ізольований 1985 р. (Aggarwal et al., 2012). Згодом з’явилися перспективні дані щодо його використання у терапії раку через здатність пришвидшувати загибель клітин пухлин. Надалі було встановлено виразний прозапальний вплив ФНП-α та роль у патогенезі низки патологій, як-то запальні артропатії: ревматоїдний артрит (РА), анкілозивний спондило­артрит (АС), а також запальні захворювання кишечника.

Сьогодні відомо, що ФНП-α – ​поліпептидний цитокін, що продукується мононуклеарними фагоцитами та активованими Т-лімфоцитами і відіграє важливу роль у вродженому й набутому імунітеті. Було виявлено, що за пригнічення ФНП-α статус пацієнта не лише суттєво покращувався, але й рентгенологічно підтверджувалося сповільнення прогресування патологічного процесу при запальних артропатіях.

Отже, сьогодні ФНП-α прийнято розглядати як основну цент­ральну ланку в ініціації та підтримці запалення при певних автоімунних і неавтоімунних патологіях, а також як цитокін, що бере участь у процесі гострого та хронічного запалення.

Інгібітори ФНП-α

Враховуючи зазначене, було розроблено та досліджено низку препаратів зі здатністю пригнічувати ФНП-α. Успішними виявилися лише п’ять молекул: інфліксимаб, етанерцепт, адалімумаб, голімумаб, цертолізумаб, які можна використовувати у лікуванні ЮІА, РА, АС, ПсА, псоріазу, неспецифічного виразкового коліту тощо.

Проте не всі інгібітори ФНП-α (іФНП-α) є однаковими. В Украї­ні наявні інфліксимаб, етанерцепт, адалімумаб та голімумаб. Серед них найбільш вивченим, із найширшим спектром показань для застосування є адалімумаб, дещо вужчим – ​інфліксимаб, тоді як голімумаб перебуває на етапі інтенсивних клінічних досліджень.

Голімумаб, як, зокрема, інші іФНП-α, здатний пригнічувати трансмембранну та розчинну форму ФНП-α шляхом конкурентного зв’язування з рецепторами на поверхні клітини. За рахунок цього впливу здійснюється основна протизапальна дія іФНП-α. Також встановлено, що в осіб із РА голімумаб може чинити додатковий вплив на інші цитокіни – ​молекули адгезії, інтерлейкін 6 (ІЛ‑6), судинний ендотеліальний фактор росту, матриксні металопротеїнази, за рахунок чого відбувається сповільнення кістково-деструктивних змін, а отже, й рентгенологічного прогресування процесу.

Голімумаб у клінічних дослід­жен­нях

Багатогранні плейотропні впливи спонукали до вивчення цілої низки індикацій щодо ефективності та безпеки голімумабу під час клінічних досліджень (n=7200), і ця доказова база є вельми переконливою. Зокрема, в підсумкових випробуваннях GO-KIDS та GO-VIVA взяли участь понад 300 дітей із поліЮІА (Brunner et al., 2018). Щодо дорослої популяції, препарат вивчали не лише у межах однієї нозології, – ​у дослід­жен­ня були залучені різноманітні категорії пацієнтів із різним статусом та досвідом щодо застосування БАРП.

Зокрема, у випробуванні GO-BEFORE ефективність голімумабу аналізували протягом 52 тижнів із подальшим 5-річним спостереженням у хворих на РА (n=637), які попередньо не застосовували метотрексат (МТ). Було визначено, що у пацієнтів, які отримували комбіновану терапію голімумабом і МТ, на 24-му тижні рівень досягнення відповіді за шкалою Американської колегії ревматологів (ACR50) був достовірно вищим порівняно з тими, хто використовував МТ + плацебо. При цьому виразність ефекту була більшою у пацієнтів, які мали вищі вихідні параметри активності процесу. Крім того, лікування препаратом у довготривалій перспективі асоціювалося з уповільненням рентгенологічних ознак прогресування (Emery et al., 2016).

Своєю чергою у дослід­жен­ні GO-FORWARD вивчали ефект голімумабу в 444 осіб із РА середньої/високої активності, які не відповідали на лікування МТ. Вже на 14-му тижні пацієнти, що отримували комбіновану терапію (голімумаб + МТ), мали достовірно вищий рівень досягнення відповіді за шкалою ACR20 порівняно із плацебо. А вже з 24-го тижня було зафіксоване покращення функціонального статусу хворих у групі голімумабу та МТ, що мало місце протягом усього 5-річного періоду спостереження (Keystonе et al., 2009).

Вельми цікавими виявилися результати дослід­жен­ня GO-AFTER, до якого було включено 460 пацієнтів із РА середньої/високої активності, що вже мали досвід використання препаратів ІБТ, але не відповідали на іФНП-α. Слід зазначити, що тих, хто не відповідав на лікування, визначали за декількома параметрами (неефективність/непереносимість/відсутність доступу). Хворі, яких переводили на комбіновану терапію голімумабом, демонстрували ліпше досягнення відповіді як за ACR20, так і за шкалою активності захворюваності на РА (DAS28) вже на 14-му тижні дослід­жен­ня. При цьому, на думку авторів, ступінь досягнення ремісії був достовірно кращим у пацієнтів, які перебували на терапії голімумабом сумісно з синтетичними БАРП (Smolen et al., 2009).

Дослід­жен­ня GO-RAISE проводили за участю 356 осіб із активним АС, які не відповідали на терапію синтетичними БАРП / несте­роїдними протизапальними препаратами та не мали досвіду застосування ІБТ (Braun et al., 2012). На 14-му та, згодом, 24-му тижні досягнення відповіді за шкалою ASAS20 було у декілька разів вищим на тлі використання голімумабу порівняно із плацебо. За результатами суб­аналізу (n=98) на підставі даних магнітно-резонансної томографії, яку проводили на 14-му та 104-му тижнях, швидкість рентгенологічних проявів прогресування захворювання у пацієнтів на голімумабі була достовірно меншою порівняно із групою плацебо.

Застосування голімумабу в 405 хворих із середньою/високою активністю ПсА на тлі синтетичних БАРП / нестероїдних протизапальних препаратів, які не отримували ІБТ, вивчали у межах дослід­жен­ня GO-REVEAL (Kavanaugh et al., 2013). Було встановлено, що на 14-му тижні досягнення відповіді за шкалою ACR20 у групі голімумабу було суттєвішим, ніж при використанні плацебо (45‑51 та 9% відповідно). На 24-му тижні терапевтична відповідь за ACR20 у групах голімумабу та плацебо становила 52‑61 і 12% відповідно. При цьому на 14-му тижні спостерігалося значуще достовірне поліпшення стану шкірних покривів за індексом поширеності й тяжкості псоріазу (PASI75) у пацієнтів, що отримували голімумаб, порівняно із плацебо (40‑58 та 3% відповідно). Терапія голімумабом асоціювалася зі сповільненням швидкості рентгенологічних проявів прогресування, а також покращенням статусу дактиліту, ентериту й оніходистрофії.

Випробування GO-DAST було присвячене застосуванню голімумабу при дактиліті у 44 пацієнтів із ПсА, які раніше не отримували жодної терапії (МТ та ІБТ). У більш ніж половини хворих, які застосовували голімумаб разом із МТ, на 24-му тижні терапії спостерігалося досягнення лікувальної відповіді порівняно із групою МТ. Таким чином, було зроблено висновок, що комбіноване використання голімумабу та МТ є достовірно ефективнішим порівняно з монотерапією МТ щодо поліпшення симптомів дактиліту (Vieira-Sousa et al., 2020).

Питання безпеки

Перед ініціюванням застосування біологічних агентів усі хворі мають пройти скринінг щодо інфекційного ризику, зокрема на туберкульоз, вірусні гепатити В та С, вірус імунодефіциту людини (ВІЛ). У педіатричних пацієнтів квантиферонове тестування є більш специфічним, хоча й менш чутливим порівняно із пробою Манту стосовно визначення імовірності латентного туберку­льозу. Крім того, якщо хворого не було вакциновано, а також він має позитивний результат тесту Квантиферон, ІБТ слід відтермінувати для початку хіміопрофілактики.

Що стосується дорослих, абсолютними протипоказаннями для призначення біологічних засобів є активна інфекція (зокрема туберкульоз, гепатит В), серйозні та/або рецидивувальні інфекції, нещодавня (<5 років) історія малігнізації, демієлінізувальна хвороба або неврит зорового нерва, первинний/вторинний імунодефіцит (включно із ВІЛ), серцева недостатність ІІІ/ІV функціонального класу, підтверджена гіперчутливість до компонентів препарату або активної речовини, супутнє використання двох та більше біологічних агентів.

До побоювань при ініціюванні ІБТ належить ризик реактивації та серйозної інфекції на тлі застосування БА. За результатами метааналізу даних рандомізованих контрольованих досліджень у період 1999‑2012 рр. було встановлено, що голімумаб має відносно сприятливий профіль інфекційної безпеки, зіставний з іншими препаратами тієї ж групи (Svedbom et al., 2017).

Що робити, коли мети досягнуто?

Якщо завдяки використанню ефективного препарату досягнуто ремісії, постає слушне запитання: «Що далі?». Чи продовжувати терапію та контролювати захворювання, чи потрібно її зменшувати та призупиняти? З одного боку, якщо ми призупиняємо чи знижує­мо фармакологічне навантаження на пацієнта, безумовно, це асоційовано зі зниженням ризику небажаних явищ через тривалу імуно­супресію (інфекції, малігнізація), а з іншого – ​існує імовірність втрати контролю над хворобою та її загострення.

На сьогодні розробляються та перебувають на етапі інтенсивного вивчення підходи і схеми щодо поступового зниження дози препаратів ІБТ, що напряму залежать від форми їх випуску. Зокрема, для в/в форм це може відбуватися за рахунок, власне, зниження дози ліків, а при підшкірному введенні – подовження проміжку між ін’єкціями (Hye et al., 2018).

Клінічний випадок

Пацієнт Ч., 18 років.

Об’єктивно. Кількість болючих суглобів – ​0, кількість припухлих суглобів – ​0. Деформація ІІ пальця обох стоп, ІІІ пальця правої стопи.

Лабораторно. Лейкоцити – ​3,8 г/л, лімфоцити – ​46%, швидкість осідання еритроцитів – ​2 мм/год, С-реактивний білок – ​негативний.

Діагноз. Ювенільний ідіопатичний артрит: поліартрит із негативним ревматоїдним фактором, антинуклеарні антитіла +, стан клініко-лабораторної ремісії, Ro І ст., функціональна недостатність суглобів – ​0.

Терапія. Було призначено голімумаб у дозі 50 мг один раз на чотири тижні, МТ по 15 мг/тиждень, фолієву кислоту по 5 мг/тиждень.

Враховуючи тривалий стабільний стан пацієнта, а також із метою зменшення фінансового навантаження, було рекоменоване поступове розширення інтервалів між введеннями. Хворий тривалий час утримував стабільний стан клініко-лабораторної ремісії, проте при подальшому збільшенні інтервалу між ін’єкціями відбулося загост­рення процесу через рецидив симптомів артриту, дактиліту пальців стопи. Було прийняте рішення про відновлення повнодозового використання голімумабу в режимі 50 мг один раз на чотири тижні зі стабілізацією стану протягом наступних 12 тижнів.

Лікування. Голімумаб у дозі 50 мг один раз на чотири тижні + МТ по 15 мг/тиждень. Через 12 тижнів відбулася стабілізація процесу.

Таким чином, потрібний ретельніший моніторинг стану хворого на тлі зниження дози препарату в межах ІБТ. Повторна оцінка через 3‑6 місяців має включати клінічне обстеження та ультразвукове дослід­жен­ня уражених суглобів. Зокрема, при тривалій ремісії (6‑12 місяців) та у разі відсутності синовіту можна розглянути питання щодо збільшення інтервалів між уведеннями та припинення застосування препарату (Lenert, 2017).

Висновки

Таким чином, іФНП-α – ​інноваційний і перспективний нап­рям терапії ревматичних захворювань, зокрема ЮІА. Голімумаб являє собою високоефективний засіб зі сприятливим профілем безпеки. Ініціація лікування іФНП-α потребує ретельного вихідного обстеження та проспективного моніторингу стану пацієнта. Для адекватної ефективності терапія іФНП-α має бути безперервною та повнодозовою. Рішення про зниження дози препарату в межах ІБТ можна розглядати у разі досягнення тривалої стабільної клініко­-лабораторної ремісії, а реалізувати поступово із ретельною динамічною оцінкою статусу хворого.

Підготувала Олександра Демецька

CP-226532

Тематичний номер «Кардіологія, Ревматологія, Кардіохірургія» № 2 (75) 2021 р.