Нейропатичний компонент хронічного болю як прояв нейроCOVID: від усвідомлення проблеми до раціональної терапії

Стаття у форматі PDF

Пандемія COVID‑19 ускладнила умови роботи лікарів і маршрути пацієнтів в усіх напрямах медицини; не є винятком і хронічні больові синдроми. За даними досліджень доковідного періоду, практично кожен п’ятий житель європейських країн мав проблеми зі здоров’ям, що супроводжувалися хронічним болем [1].

В умовах пандемії системи охорони здоров’я в усьому світі змушені суттєво обмежити планові процедури, госпіталізації, амбулаторні візити пацієнтів. Затримка чи припинення лікування хворих із хронічним болем матиме негативні наслідки, в т. ч. зростання непрацездатності, поширення тривожних і депресивних станів через неконтрольований біль. Цьому сприяє і психосоціальний стрес, спричинений вимушеною самоізоляцією, невизначеністю майбутнього. Повідомлялося, що в пацієнтів із хронічним болем, інфікованих ­SARS-CoV‑2, спостерігається загострення симптомів [2, 3]. З іншого боку, сам коронавірус теж може бути причиною як гострого, так і хронічного болю різної локалізації.

COVID‑19 і біль

Хоча COVID‑19 найчастіше маніфестує гострими респіраторними симптомами, одним з поширених проявів є біль. Больові симптоми гострої інфекції насамперед проявляються болем у м’язах (міалгія) та в суглобах (артралгія) – ​14,8%, а також болем у горлі – ​13,9%, головним болем – ​13,6% [4]. Набагато менше відомо про ­ризики та перебіг довгострокових наслідків COVID‑19, які ­включають хронічний біль, що з’являється вперше. Повідомлялося як про регіональні, так і про поширені больові синдроми після перенесеного COVID‑19 [3]. Особливість COVID‑19 полягає у тому, що ця інфекція часто зумовлює периферичні чи центральні неврологічні ускладнення (шляхом прямого вторгнення вірусу до нервової системи чи опосередковано – ​через поствірусні імунні реакції) [5].

Оскільки SARS-CoV‑2 має нейротропні властивості та часто спричиняє неврологічні ускладнення, очікується, що низка хронічних больових ускладнень COVID‑19 буде нейропатичною [4]. Нейропатичний біль – ​це особливий тип болю, зумовлений ураженням або захворюванням соматосенсорної нервової системи. Про больові відчуття з нейропатичним компонентом повідомляли 2,3% госпіталізованих пацієнтів з COVID‑19 у ранніх спостереженнях у Китаї [6], але їхня поширеність, імовірно, є заниженою, оскільки точно встановлено, що хронічний нейропатичний біль може також розвиватися протягом декількох місяців після первинного ураження нервової системи [7].

З іншого боку, повідомлялося про випадки маніфестації COVID‑19 нейропатичними симптомами. Abdelnour і співавт. описали випадок периферичної нейропатії, що розвинулася до появи типових грипоподібних симптомів COVID‑19 [8]. Пацієнт не мав респіраторних симптомів до сьомого дня від початку захворювання. Нейропатія маніфестувала дистальною слабкістю нижніх кінцівок і гіпорефлексією без болю в спині чи втрати чутливості.

Неврологічні ускладнення COVID‑19 детально описані в когортних дослідженнях і систематичних оглядах із часів ранньої фази пандемії у Китаї [7]; у гострій фазі вони зазвичай характеризуються головним болем, запамороченням, болем у м’язах, атаксією, порушенням нюху і смаку (аносмія та агевзія). Тяжчі ускладнення, що частіше спостерігалися в госпіталізованих пацієнтів з COVID‑19: інсульт, вірусний менінгіт / енцефаліт, а також автоімунні розлади – ​синдром Гієна – ​Барре (СГБ) і гострий дисемінований енцефаломієліт. Усі зазначені неврологічні ускладнення можуть проявлятися нейропатичним болем [7].

Постінсультний біль. Повідомлялося про випадки гострого ішемічного інсульту в пацієнтів, інфікованих SARS-CoV‑2, хоча ризик при госпіталізації, ймовірно, є низьким і становить 0,9% (за даними великого метааналізу) [9]. Причинами судинної катастрофи мозку можуть бути синдром підвищеного згортання крові, коронавірусний міокардит або васкуліт. Інсульт може спричиняти тривалий нейропатичний біль у 7-8% пацієнтів протягом 1 року після події. Нейропатичний післяінсультний біль може з’явитися внаслідок центрального розгальмування, сенситизації ноцицептивних структур центральної нервової системи (ЦНС), зокрема таламусу; він особливо складно піддається лікуванню [10].

Нейропатичний біль унаслідок мієліту. В декількох випадках повідомлялося про гострий поперечний мієліт у пацієнтів з COVID‑19, який міг розвинутися внаслідок імунних ускладнень або безпосередньо пов’язаний з вірусною інвазією [7]. Мієліт може бути відповідальним за центральний нейропатичний біль на рівні чи нижче рівня запалення (як у більшості випадків ураження спинного мозку). Описаний випадок пацієнтки з COVID‑19, яка страждала від інтенсивного хронічного пекучого болю в ділянках іннервації декількома рівнями спинномозкових нервів; такий больовий синдром міг бути наслідком мієліту [11].

Нейропатичний біль, пов’язаний із СГБ. Наразі існує чимало повідомлень щодо випадків СГБ у хворих з COVID‑19 (особливо з Великобританії, Італії та Китаю) [12]. СГБ – ​гостра автоімунна запальна полірадикулонейропатія, котра проявляється млявими парезами та паралічами, порушеннями чутливості, вегетативними розладами, а також є одним із найчастіших невідкладних станів у неврології. У більшості випадків симптоми були зафіксовані протягом декількох днів після зараження COVID‑19, але в деяких повідомленнях про випадки СГБ це ускладнення спостерігалося від 2 до 3 тиж після початку інфекції та навіть після одужання [13, 14]; не в усіх пацієнтів ­полінейропатії передували респіраторні симптоми чи ­лихоманка. Такий перебіг відповідає класичній постінфекційній картині, що також спостерігається за інших вірусних інфекцій, спричинених вірусом Зіка чи іншими коронавірусами; в її основі лежить автоімунна відповідь. Найпоширеніший больовий симптом, пов’язаний з COVID‑індукованим СГБ, – ​міалгія [12]. Однак СГБ також часто спричиняє гострий нейропатичний біль (здебільшого через ураження дрібних ноцицептивних волокон) [15].

Патогенез нейропатичного болю при COVID‑19

Шератон і співавт. висловлюють припущення, що симптоми з боку ЦНС можуть з’являтися через запальні механізми, а в периферичній – ​унаслідок імуно-опосередкованих процесів [16]. Су та співавт. [17] припускають, що центральний біль може з’являтися через дисфункцію AПФ‑2-позитивних нейронів у дорсальних рогах спинного мозку за рахунок зниження функціонального AПФ‑2 (ангіотензинперетворювального ферменту 2), що зумовлює накопичення ангіотензину II та зниження рівня протекторного ангіотензину [1-7]. Біль, спричинений інфекцією COVID‑19, може з’явитися внаслідок дії спінального АПФ‑2 на больові відчуття та прямого чи непрямого ушкодження тканин, але роль AПФ‑2 у передачі болю в інфікованих пацієнтів потребує подальшого дослідження.

Міалгія, а також біль у суглобах під час вірусної інфекції найчастіше опосередковуються інтерлейкіном‑6 (ІL‑6) [18]. Оскільки SARS-CoV‑2 індукує виразну запальну реакцію, підвищений рівень цитокінів (IL‑6, IL‑10, TNF‑α) зазвичай супроводжує перебіг інфекції. Фактор некрозу пухлини (TNF‑α) відповідає за посилений розпад м’язових білків, PGE2 може посилити ноцицептивну сигналізацію [19].

Механізми головного болю під час COVID‑19 залишаються невизначеними; передбачається, що вони включають надмірну експресію прозапальних цитокінів, як-от TNF та PGE2, у спинномозковій рідині, які сенсибілізують і стимулюють нейрони трійчастого ганглія на вироблення пептиду, пов’язаного з кальцитоніном (CGRP). CGRP має вирішальну роль у патогенезі мігрені, впливаючи на тонус артерій, і, можливо, сам бере участь у ноцицептивній передачі [4].

Інфламасоми є важливою внутрішньоклітинною ланкою імунної системи, зокрема запального каскаду [20]; вони являють собою цитозольні мультибілкові олігомери, відповідальні за активацію запальних реакцій (беруть участь у продукуванні та вивільненні прозапальних цитокінів). Клітини мікроглії, астроглії, а також нейрони здатні утворювати інфламасоми [21]. Специфічні запальні ліганди – ​молекулярні «уламки» патогенів, як-от нуклеїнові кислоти чи ліпополісахариди, а також молекули, асоційовані з ушкодженням тканин, беруть участь в активації інфламасом. Здатність SARS-CoV‑2 безпосередньо активувати інфламасоми в мозковій тканині є малоймовірною, оскільки при розтині мозку пацієнтів, які померли від COVID‑19, не було виявлено присутності вірусних частинок у цитоплазмі клітин або ознак енцефаліту [22]. Саме тому патогенез болю при нейроCOVID має включати запальну реакцію як проміжну ланку між вірусом і ураженням нервової системи [20]. Мікрогліальні клітини, які беруть участь у цьому процесі, можуть сприяти або регенерації, або токсичному нейрозапаленню [23] залежно від багатьох факторів (наприклад, стану секреції статевих стероїдних гормонів). Це може лежати в основі гендерних відмінностей у клінічній картині [24]. Мікроглія також може бути залучена до запальних реакцій у спинному мозку. На жаль, зв’язок між аналгетиками та роллю інфламасом у передачі болю є недостатньо з’ясованим [20].

Лікування нейропатичного болю

Нейропатичний біль слід відрізняти від інших видів болю, спричиненого COVID‑19, адже тактика лікування суттєво відрізняється [7]. Прості аналгетики (метамізол, парацетамол) і нестероїдні протизапальні препарати є неефективними при нейропатичному болю, оскільки основна мішень їхньої дії – ​фермент циклооксигеназа, що каталізує біосинтез прозапальних цитокінів (лежить поза межами уражених структур нервової системи) [4].

Основа фармакотерапії нейропатичного болю – габапентиноїди (габапентин і прегабалін), антидепресанти групи інгібіторів зворотного захоплення серотоніну та норадреналіну, трициклічні антидепресанти (ТЦА), засоби для місцевого застосування (пластир з лідокаїном, з високою концентрацією капсаїцину). Опіоїди можуть розглядатися у випадках рефрактерного болю [25].

Габапентин і прегабалін – ​ліганди потенціалзалежних кальцієвих каналів α2δ; мають протисудомні й анксіолітичні властивості, але використовуються переважно для лікування нейропатичного болю. Хоча показники NNТ 50% (кількість пацієнтів, яким потрібно призначити препарат для досягнення 50% знеболення в одного хворого) для цих двох молекул подібні (7,2 – ​габапентин; 7,7 – ​прегабалін) [25, 26], прегабалін діє швидше за габапентин [27]. Європейська федерація неврологічних товариств (EFNS) рекомендує прегабалін як першу лінію терапії для більшості станів, що супроводжуються нейропатичним болем.

Прегабалін – ​перша лінія терапії

Аналгетичні властивості прегабаліну обумовлені його зв’язуванням з α2-δ-субодиницею кальцієвих каналів на мембранах аферентних нейронів, унаслідок чого до синаптичної щілини не надходить кальцій, який спричиняє вивільнення із пресинаптичної мембрани збуджувальних медіаторів. Отже, послаблюється висхідна передача больових імпульсів у структурах ЦНС, починаючи з нейронів задніх рогів спинного мозку [28].

Додаткові переваги прегабаліну – сприятливий вплив на сон та анксіолітична (протитривожна) дія, що особливо актуально для пацієнтів із хронічним нейропатичним болем. Неспокійний сон, що порушує денну працездатність, часто спостерігається в пацієнтів, які страждають на хронічний біль. Прегабалін покращує якість сну шляхом консолідації фрагментарного сну, що спричиняє збільшення сумарної тривалості відновлювальної повільнохвильової фази [29].

Для прегабаліну характерна швидка, лінійна та передбачувана фармакокінетика. Концентрація в плазмі збільшується пропорційно до підвищення дози, піковий рівень досягається протягом 1 год після перорального прийому. Прегабалін виводиться здебільшого за рахунок екскреції нирками в незміненому вигляді, не метаболізується в печінці, тому має відносно низький потенціал взаємодії з іншими ліками. Саме це робить його використання безпечним, у т. ч. у пацієнтів літнього віку із супутніми захворюваннями [28].

Прегабалін продемонстрував ефективність та безпеку в багатьох рандомізованих плацебо-контрольованих клінічних ­випробуваннях при різних типах нейропатичного болю, включаючи пацієнтів з периферичною діабетичною полінейропатією, постгерпетичною невралгією, нейропатичним болем після ураження спинного мозку [28]. Аналгетична дія прегабаліну починає відрізнятися від плацебо вже в перші 1-2 дні після початку терапії. Клінічно значимий ефект спостерігався в більшості хворих протягом 3-4 тиж [30].

Дослідження в реальній клінічній практиці Данії (NEP-TUNE) підтвердило позитивні ефекти прегабаліну щодо полегшення болю в пацієнтів з периферичним нейропатичним болем після 3 міс лікування. Призначення прегабаліну значно знижувало інтенсивність болю і покращувало самопочуття, зокрема в пацієнтів з резистентним болем, які раніше застосовували інші засоби терапії (ТЦА та/або габапентин) без задовільного полегшення болю. Щобільшу інтенсивність мав біль до лікування, то виразнішим було зниження оцінки болю після 3 міс терапії [31].

Дозування прегабаліну

Наразі немає задокументованого досвіду застосування прегабаліну для лікування нейропатичного болю, асоційованого з COVID‑19. Управління з контролю за якістю продуктів харчування та лікарських засобів США (FDA) рекомендує розпочати прийом прегабаліну зі 150 мг/добу, розподіливши дозу на два чи три прийоми залежно від виразності нейропатичного болю. Поступово її можна збільшувати до максимальної (300 мг/добу) – ​для хворих на діабетичну периферичну полінейропатію і до 600 мг/добу – ​для пацієнтів з постгерпетичною полінейропатією або нейропатичним болем унаслідок ушкодження спинного мозку. Європейським агентством з лікарських засобів (EMA) схвалено прегабалін для лікування всіх типів нейропатичного болю в дозуванні до 600 мг/добу в два чи три прийоми. З огляду на вищезазначені механізми нейропатичного болю пацієнти з ­COVID‑­асоційованим болем можуть потребувати вищих доз прегабаліну (до 600 мг/добу), але розпочинати терапію слід за загальними правилами, титруючи від 150 мг/добу до досягнення бажаного аналгетичного ефекту чи до появи неприйнятних побічних ефектів.

У лікуванні хронічних захворювань, що супроводжуються болем, важливу роль має фармакоекономічний аспект. Часто лікарі та пацієнти змушені шукати доступнішу альтернативу оригінальному препарату прегабаліну, щодо якого зібрана первинна доказова база. В Україні доступний генеричний прегабалін представлений компанією «Уорлд Медисин» під торговою назвою Галара. 1 капсула містить прегабаліну 75 або 150 мг, що полегшує підбір і титрування дози відповідно до індивідуальної відповіді на терапію та переносимості.

Метаболічна терапія нейропатій

З огляду на багатофакторний патогенез уражень нервової системи та нейропатичного болю при COVID‑19 перспективним є застосування в комплексній терапії таких пацієнтів нейротропних вітамінів і метаболітів, які виявили здатність покращувати трофіку нервової тканини, а також чинять додаткову аналгетичну дію [32]. Зокрема, на вітчизняному ринку представлений комбінований ін’єкційний препарат Кокарніт, 1 ампула якого містить нікотинаміду 20 мг, кокарбоксилази 50 мг, ціанокобаламіну 0,5 мг, динатрію аденозин трифосфат тригідрату 10 мг.

Трифосаденін динатрію тригідрат є похідним аденозину, чинить вазодилатувальну дію (зокрема, на коронарні артерії та артерії головного мозку), покращує метаболізм і енергозабезпечення тканин.

Кокарбоксилаза – ​кофермент, що утворюється в організмі з екзогенного тіаміну (вітаміну В1). Входить до складу ферменту карбоксилази, що каталізує карбоксилювання і декарбоксилювання альфа-кетокислот. Опосередковано сприяє синтезу нуклеїнових кислот, білків і ліпідів, засвоєнню глюкози, покращує трофіку нервової тканини.

Ціанокобаламін (вітамін В12) в організмі перетворюється в метилкобаламін і ­5-дезоксиаденозилкобаламін. Метилкобаламін бере участь у перетворенні гомоцистеїну в метіонін і 8-аденозилметіонін – ​ключовий субстрат у метаболізмі піримідинових і пуринових основ (отже, ДНК і РНК). 5-дезоксиаденозилкобаламін – ​кофактор при ізомеризації L-КоА в сукциніл-КоА (є важливою ланкою в метаболізмі вуглеводів і ліпідів). Дефіцит вітаміну В12 спричиняє порушення проліферації клітин кровотворної тканини й епітелію, а також утворення мієлінової оболонки нервів.

Нікотинамід – ​одна з форм вітаміну РР, бере участь в окисно-відновних процесах у клітині, покращує вуглеводний і азотний обмін, регулює тканинне дихання.

Препарат Кокарніт вивчався в клінічних дослідженнях за нейропатій різного походження; зазвичай його застосовували 1 р/добу внутрішньом’язово в дозі 2 мл у складі комплексної терапії. У дослідженні за участю 30 пацієнтів з невропатичним болем, пов’язаним з периферичною поліневропатією, така терапія сприяла статистично значимому зниженню загальної оцінки за опитувальником PDQ (painDETECT Questionnaire) і зниженню інтенсивності болю. Застосування Кокарніту надало змогу обмежити призначення аналгетиків [33].

Ефективність комплексної терапії, що включає Кокарніт, виявилася досить високою в хворих з дистальною симетричною сенсомоторною полінейропатією на тлі цукрового діабету 2 типу [34]. В пацієнтів основної групи, котрі отримували в комплексному лікуванні препарат Кокарніт, спостерігалася позитивна динаміка за даними візуальної аналогової шкали інтенсивності болю (р=0,0001), загальної шкали симптомів – ​TSS (р=0,0001), шкали неврологічних симптомів – ​NSS (р=0,001), шкали нейропатичної дисфункції – ​NDS (р=0,0431). Пацієнти повідомили про покращення якості життя за допомогою опитувальника SF‑36 (р=0,0008). У хворих контрольної групи ­спостерігалася нестійка позитивна динаміка суб’єктивної неврологічної ­симптоматики, при цьому показники клінічних шкал не досягали ступеня достовірності.

За даними електронейроміографії застосування препарату Кокарніт покращує провідність моторними та сенсорними волокнами периферичних нервів верхніх і нижніх кінцівок [35]. Найвиразніші поліпшення спостерігалися в ураженіших сенсорних нервах. Виявлено достовірне підвищення амплітуди потенціалів дії на поверхні n. рeroneus, що підтверджує вплив Кокарніту на аксональну функцію. Також було відзначено достовірне поліпшення якості життя і полегшення відчуття нейропатичного болю самими пацієнтами за показниками шкал TSS, NSS і NDS. Ці дані переконливо свідчать про позитивний вплив препарату Кокарніт на основні симптоми нейропатії.

Висновки

• Біль – частий супутник COVID‑19. У пацієнтів із хронічним болем, інфікованих SARS-CoV‑2, спостерігається загострення симптомів. З іншого боку, сам коронавірус теж може бути причиною як гострого, так і хронічного болю різної локалізації.
• Оскільки SARS-CoV‑2 має нейротропні властивості та часто спричиняє неврологічні ускладнення, низка хронічних больових ускладнень COVID‑19 є нейропатичною.
• Перша лінія терапії нейропатичного болю полягає у призначенні прегабаліну, починаючи з дози 75 мг 2 р/день; за потреби її слід титрувати, орієнтуючись на ефективність та переносимість до максимальної 600 мг/добу.
• Раціональним доповненням терапії нейропатичного болю є комбінація нейротропних вітамінів і метаболітів – ​Кокарніт, що продемонструвала ефективність у лікуванні нейропатій різного походження.

Список літератури знаходиться в редакції.

Медична газета «Здоров’я України 21 сторіччя» № 16 (509), 2021 р.