27 жовтня, 2021
Аспекти застосування метаболічної терапії у хворих з когнітивними порушеннями при постковідному синдромі
Наявні наукові та клінічні дані щодо дії вірусу SARS‑CoV‑2 на центральну нервову систему (ЦНС) ставлять безліч запитань перед науковцями і клініцистами з огляду на його беззаперечний негативний вплив на ЦНС як у гострому, так і в постреконвалесцентному періоді. Які б терміни не застосовувалися до наявних неврологічних порушень, що можуть з’являтися в людей, котрі перехворіли на коронавірусну хворобу (тривалий COVID або постковідний синдром), ці порушення спричиняють занепокоєння лікарів, пацієнтів і значно впливають як на загальний стан здоров’я, працездатність, так і на якість життя людей.
Спостереження щодо появи неврологічних і нейропсихічних порушень, що тривали впродовж 6 міс, на жаль, демонструють підвищені ризики для розвитку неврологічних захворювань. Так, у роботі, опублікованій в Lancet Psychiatry (2021) [1], при оцінці ≈240 000 пацієнтів, які мали коронавірусну хворобу, спостерігалися підвищені ризики таких станів, як когнітивні порушення (деменції), ішемічний інсульт, захворювання периферичної нервової системи, порушення емоційної сфери (тривога, депресія). Навіть у контрольованих пацієнтів із порівняно легким перебігом зберігалися подібні ризики, а у пацієнтів, госпіталізованих до відділення інтенсивної терапії, та тих, що мали гостру енцефалопатію, були ще більшими. І якщо в пацієнтів із гострою коронавірусною енцефалопатією постковідні неврологічні ускладнення мають очевидне підґрунтя, то відповісти на запитання, чому вони виникають у разі легкого перебігу COVID‑19, особливо в молодих осіб без супутніх захворювань, було неабияк непросто.
Що стосується репрезентативності неврологічних порушень у постковідних хворих, то за допомогою низки ранніх досліджень продемонстровано, що ≈56% постковідних пацієнтів мають хоча б один неврологічний симптом. Окрім того, більшість хворих відзначають виражену астенію (втому) та порушення когнітивних функцій, які в більшості випадків і формують неврологічні прояви постковідного синдрому [2].
Імовірними патофізіологічними механізмами дії вірусу SARS-CoV‑2 на ЦНС є:
- прямий вірусний вплив на ЦНС;
- системне запалення;
- цереброваскулярні зміни;
- дисфункція периферичних органів.
Крім того, вірус може чинити опосередкований вплив на нервову систему через особливості імунної відповіді організму, метаболічні порушення, цитокіновий шторм, оксидативний стрес.
Серед найчастіших клінічних проявів постковідного синдрому неврологи мають справу з:
- труднощами щодо концентрації уваги;
- мозковим туманом;
- зниженням когнітивних здібностей;
- порушенням сну;
- головними болями;
- запамороченнями;
- депресією і занепокоєнням;
- посттравматичним стресовим розладом (ПТСР);
- тривалою м’язовою слабкістю і міопатією;
- хронічною втомою.
Постковідні порушення з боку ЦНС впливають на загальний стан людей, зменшують їхню функціональну та професійну активність, значно погіршують якість життя загалом, а також потребують відповідної медичної допомоги. Наразі лікарі не мають золотого стандарту лікування постковідного синдрому, тому повинні зважати на лікування аналогічних симптомів і відомий патогенез.
Одним із досить розповсюджених проявів постковідного синдрому є синдром астенії, що має як центральний (нейропсихологічний), так і периферичний компонент – м’язову слабкість та швидку втомлюваність. Когнітивні симптоми при постковідному синдромі за своїми проявами, з одного боку, нагадують такі, що проявляються в хворих на хронічні порушення мозкового кровообігу, з іншого боку, можуть збігатися з такими, які мають пацієнти з нейродегенеративною патологією ЦНС. Об’єднувальним фактором патогенезу усіх зазначених патологічних станів може бути порушення як системного, так і клітинного метаболізму, що, в свою чергу, мотивує лікарів і науковців застосовувати низку відомих метаболічних препаратів.
Враховуючи накопичений досвід застосування в лікуванні астенічного синдрому саме молекул L-карнітину і мельдонію, цілком доцільним є використання їх з метою корекції зазначених ускладнень.
L-карнітин
У систематичному огляді та метааналізі рандомізованих контрольованих досліджень [3] був оцінений вплив L-карнітину на показники запалення й окисного стресу – фактори, що можуть бути залучені до реалізації постковідного синдрому. За результатами дослідження, застосування L-карнітину зумовило значне зниження рівнів С-реактивного білка (СРБ), інтерлейкіну‑6 (ІЛ‑6), фактора некрозу пухлини-α (TNF-α) та малонового діальдегіду (МДА); водночас також на цьому фоні спостерігалося значне збільшення рівня супероксиддисмутази (СОД) – основного ферменту антиоксидантного захисту. Однак разом із тим не було відзначено суттєвого впливу L-карнітину на глутатіонпероксидазу (GPx) і загальну антиоксидантну здатність. F. Haghighatdoost, М. Jabbari та М. Hariri (2019) у ході свого метааналізу [4] також продемонстрували, що L-карнітин знижує рівні медіаторів запалення (СРБ, TNF-α, ІЛ‑6), особливо в дослідженнях, які тривали понад 12 тиж.
Такі результати мають певний сенс у контексті наявних 6-місячних збільшених ризиків щодо розвитку ішемічного інсульту після перенесеної коронавірусної хвороби [1]. Отже, з огляду на дані метааналізів L-карнітин може бути корисним щодо корекції метаболічних розладів у людей, котрі мають найпоширеніші фактори ризику розвитку гострих судинних катастроф на тлі постковідного синдрому.
Припускають, що дефіцит карнітину має певну роль у ризику розвитку депресії, що свідчить про порушення регуляції транспорту жирних кислот через внутрішню мембрану мітохондрій. Такий ефект карнітину може бути застосований у людей з постковідним синдромом, в яких спостерігаються порушення емоційної сфери.
Існують дані про нейропротекторні ефекти L-карнітину при ураженнях центральної та периферичної нервової системи у дорослих [12, 13], його позитивні ефекти при дозріванні нервової системи та при її старінні, а також при розвитку вікзалежної нейродегенеративної патології.
З одного боку, цей факт потенційно може бути використаний як предиктор розвитку (ранній маркер) формування нейрокогнітивного захворювання, з іншого боку, як питання до можливого використання молекули в комплексній терапії. Додавання ацетил-L-карнітину до стандартної терапії інгібіторами ацетилхолінестерази збільшувало клінічну ефективність останніх із 38 до 50%, що має значення в підвищенні ефективності терапії захворювання [32]. Клінічні дослідження дії L-карнітину у пацієнтів із хронічною недостатністю мозкового кровообігу продемонстрували значні позитивні ефекти молекули у покращенні рівня уваги та загального когнітивного процесингу, яке визначалося за ефективністю виконання проби Шульте. Так, 1 г L-карнітину на добу внутрішньовенно (в/в) протягом 10 днів покращував цей показник на 48% (рис. 1).
Рис. 1. Динаміка показника уваги при виконанні проби Шульте на тлі використання L-карнітину в пацієнтів із хронічними порушеннями мозкового кровотоку та кардіоцеребральним синдромом
Водночас у цьому дослідженні продемонстровано прокогнітивний ефект молекули щодо відтермінованого згадування слів у тесті Mini-Cog.
Окрім того, L-карнітин (разом із впливом на когнітивну сферу) зумовлював збільшення фізичної витривалості хворих на дисциркуляторну енцефалопатію (ДЕ), що відображалося покращенням на 74% витривалості фізичного навантаження в хворих на ДЕ за пробою із 6-хвилинною ходьбою [33] (рис. 2).
Рис. 2. Вплив L-карнітину на переносимість фізичного навантаження у хворих з ДЕ
Цікаві дані були отримано щодо ефектів L-карнітину на ліпідний і глікемічний профіль у дорослих із кардіоваскулярними факторами ризику. Так, у систематичному огляді та метааналізі була продемонстрована здатність L-карнітину знижувати рівень тригліцеридів і холестерину ліпопротеїнів низької щільності, особливо в осіб із вираженими метаболічними розладами [6, 7]. Застосування L-карнітину з метою вторинного попередження кардіоваскулярних захворювань асоціювалося зі зниженням смертності від усіх причин на 27%, зменшенням частоти вентрикулярних аритмій на 65%, ангінозних симптомів у пацієнтів із гострим інфарктом міокарда на 40% [8].
З огляду на вищезазначені клінічні та фармакодинамічні ефекти L-карнітин доцільно впроваджувати до щоденних схем лікування постковідних когнітивних порушень у неврологічній практиці. На вітчизняному фармацевтичному ринку L-карнітин представлений препаратом Метакартин виробництва компанії World Medicine, що випускається у вигляді орального розчину та розчину для ін’єкцій.
Мельдоній
Ще один препарат, який має здатність впливати на загальний метаболізм, – 3-(2,2,2-триметилгідразиній) пропіонату дигідрат. Мельдоній є попередником карнітину, структурним аналогом гамма-бутиробетаїну (ГББ), в якого один атом вуглецю заміщений на атом азоту. Мельдоній зворотно інгібує гамма-бутиробетаїнгідроксилазу, що спричиняє зниження синтезу карнітину, що, в свою чергу, перешкоджає транспортуванню довголанцюгових жирних кислот крізь мембрани клітин, накопиченню в клітинах активованих форм недоокислених жирних кислот і таким чином запобігає ушкодженню клітинних мембран. При зменшенні концентрації карнітину в умовах ішемії затримується бета-оксидація жирних кислот, оптимізується споживання кисню в клітинах, стимулюється окислення глюкози, відновлюється транспортування АТФ (аденозинтрифосфату) від місць його біосинтезу (мітохондрії) до місць споживання (цитозоль). Збільшення концентрації попередника карнітину (ГББ), активізації NO-синтетази зумовлює зменшення периферичного опору судин, а також покращення реологічних властивостей крові. Вищезазначені властивості препарату сприяли його широкому застосуванню в кардіології, терапії, неврології, а використання в сучасних клінічних умовах чинить сприятливий вплив у лікуванні постковідних неврологічних порушень. У наукових дослідженннях встановлено, що мельдоній чинить антигіпоксантну та антиоксидантну дію, а також оптимізує перерозподіл об’єму мозкового кровообігу на користь ішемічних осередків та підвищує виживання нейронів в умовах гіпоксії. Мельдонію також притаманні певний стимулюючий (підвищення рухової активності і фізичної витривалості) та прокогнітивний ефекти. Завдяки таким ефектам мельдоній є засобом, що використовується в комплексній терапії гострих і хронічних порушень мозкового кровообігу (ішемічний інсульт, хронічна недостатність мозкового кровообігу).
Мельдоній нормалізує тонус і опірність капілярів та артеріол головного мозку, відновлює їхню реактивність; результати перевірки його терапевтичної активності свідчать про дозозалежну позитивну дію на фізичну витривалість та відновлення функціональної незалежності в період одужання після низки неврологічних захворювань. Важливо, що мельдоній покращує реконвалесцентну якість життя (здебільшого за рахунок оновлення фізичної функції організму), крім того, усуває психологічні порушення, поліпшує загальний неврологічний стан пацієнтів (зменшення ушкодження нервів головного мозку та патології рефлексів, регресія парезів, покращення координації рухів і вегетативних функцій). У разі зниженої працездатності, фізичного та психоемоційного перенапруження, в період одужання після цереброваскулярних порушень, травм голови й енцефаліту його доза становить 500 мг (5 мл) на добу; максимальна добова доза складає 1000 мг. Тривалість курсу лікування – 4-6 тиж (можна повторити 2-3 р/рік).
Мельдоній має позитивний терапевтичний вплив на когнітивні функції, що виражається в збільшенні темпу психічної діяльності, поліпшенні короткочасної та оперативної пам’яті, підвищенні стійкості психічних процесів і слідів пам’яті до інтерферувальних впливів, поліпшенні когнітивних викликаних потенціалів Р300. Когнітивні викликані потенціали Р300 – нейрофізіологічний метод оцінки когнітивних функцій, що дозволяє оцінити загальну швидкість обробки інформації, особливості уваги, короткочасної пам’яті та досить часто є методом оцінки ефективності нейротропної терапії.
Наразі накопичено досить значний клінічний досвід застосування цієї молекули у лікуванні постковідного синдрому. Підґрунтям для цього є накопичений досвід використання в пацієнтів з гострими та хронічними судинними когнітивними порушеннями, при яких спостерігається аналогічний патерн порушень.
Так, у дослідженні М. Ю. Максимова та співавт. (2019) [34, 35] з використанням мельдонію у пацієнтів з гострим ішемічним інсультом продемонстровано, що через 11 днів терапії (1000 мг в/в 1 р/день упродовж 21 дня та згодом 500 мг перорально 2 р/день упродовж подальших 8 тиж) у хворих спостерігалося достовірне покращення при виконанні завдань на запам’ятовування 10 слів – на 16% (рис. 3), а час виконання серійного рахунку – на 61% (рис. 4). Покращення було відзначено в домені оперативної пам’яті на 22% на 60-ту добу. Однак, можливо, релевантнішим для оцінки впливу метаболічної терапії мельдонієм на когнітивні функції є досвід з використанням молекули при хронічних станах. У цьому контексті є досить цікавими результати багатоцентрового дослідження МАГНІТ (можливості мілдронату в корекції когнітивних порушень у пацієнтів з артеріальною гіпертензією літнього віку) [36].
Рис. 3. Достовірне покращення виконання завдань на запам’ятовування в пацієнтів з інсультом на тлі терапії мельдонієм (Максимов М.Ю. та співавт., 2019)
Рис. 4. Достовірне покращення оцінки серійного рахунку в пацієнтів з інсультом на тлі терапії мельдонієм
(Максимов М.Ю. та співавт., 2019)
У дослідженні був оцінений вплив мельдонію на когнітивні функції пацієнтів похилого віку з артеріальною гіпертензією, що і формує клінічну картину судинних когнітивних порушень, яка нагадує ті, що спостерігаються при постковідному синдромі. У випробуванні брали участь 2 основні групи активного лікування та група контролю. Перша група приймала препарат безперервно впродовж 1 року, друга – курсами по 3 міс (із 3-місячними перервами) в дозі 500 мг/добу.
Ефективність лікування відстежувалася на 4, 12, 26, 52-му тижні дослідження, коли всі учасники проходили нейропсихологічне тестування (з оцінкою пам’яті, уваги, концентрації, розумової працездатності та психомоторної функції). Слід зазначити, що в учасників до початку лікування були детектовані недостатність активної уваги, підвищення виснаження психічних функцій при виконанні проб на розумову працездатність і знижена мовна активність. Загалом результати продемонстрували, що мельдоній достовірно покращує увагу пацієнтів, швидкість виконання поставлених завдань у хворих з артеріальною гіпертензією літнього віку; ефективність безперервної 52-тижневої терапії була вищою за інтервальний тип лікування когнітивних порушень у цієї групи пацієнтів.
Використання мельдонію може бути доречним у комплексній терапії когнітивних порушень при постковідному синдромі з огляду на його позитивний вплив на загальний метаболізм, когнітивні функції, а також симптоми астенії.
У контексті лікування та реабілітації хворих з постковідним синдромом і наявними когнітивними порушеннями у відділі вікової фізіології та патології нервової системи ДУ «Інститут геронтології ім. Д. Ф. Чеботарьова НАМН України» проводиться відкрите клінічне спостереження щодо використання Рипронату (мельдоній), Метакартину (L-карнітин), Карметадину (триметазидин) виробництва World Medicine як метаболічної терапії постковідного синдрому та додаткового компонента лікування когнітивних порушень й астенічних проявів. Як основна терапія когнітивних порушень проводиться лікування препаратами, що мають доведені прокогнітивні ефекти та використовуються як стандарт при лікуванні когнітивних порушень. Хоча спостереження має відкритий характер, клінічне враження від застосування Рипронату та Метакартину на тлі основного лікування дозволяє швидше отримувати позитивну клінічну динаміку щодо редукції постковідних когнітивних порушень; спостерігаються покращення уваги, розумової працездатності та настрою, а також збільшення загальної рухової активності пацієнтів. З огляду на наявність у пацієнтів, котрі перенесли коронавірусну хворобу, серцево-судинних захворювань, порушень мікроциркуляції та опосередкованих ними можливих ушкоджень міокарда як препарат вибору можна застосовувати Карметадин (триметазидин), що має низку доведених позитивних впливів на загальний стан серцево-судинної системи.
Клінічний випадок
Пацієнт Т. (чоловік віком 45 років) звернувся щодо значного погіршення когнітивних функцій після перенесеної коронавірусної інфекції (у легкій формі) 1 міс тому. Зниження уваги, можливість концентрації та оперативної пам’яті погіршилися останнім часом настільки, що стали заважати виконувати професійну роботу (працює керівником у банку). Хворий зазначає, що почав забувати необхідні слова, спостерігаються труднощі під час роботи з документами, порушилася увага при керуванні автомобілем. Водночас пацієнт мав скарги на фізичну та психічну швидку втомлюваність. Фактори ризику: маса тіла – 150 кг, зріст – 170 см, слабко контрольована артеріальна гіпертензія, порушення толерантності до глюкози, підвищений рівень холестерину та куріння (20 цигарок на день); в анамнезі – періодичне надмірне вживання алкоголю.
Пацієнту проведені нейропсихологічне дослідження, нейровізуалізаційне дослідження мозку, УЗД судин голови та шиї, біохімічне дослідження крові. В нейропсихологічному профілі визначалися значні порушення функції уваги й епізодичної пам’яті, порушення в домені виконавчих функцій. Порушення когнітивних функцій відповідали синдрому помірних когнітивних порушень (Мока-тест 25 балів). При нейровізуалізації відзначено наявність порушень білої речовини мозку (Фазекіс 1-2), початкові явища нейродегенеративного процесу мозку. При УЗД спостерігалися потовщення комплексу інтима-медіа, а також атеросклеротичні бляшки, що наразі значно не впливають на системну гемодинаміку. Під час біохімічного дослідження крові виявлено явища порушення ендотеліальної функції, прозапальне підвищення біомаркерів системного запалення, дефіцит концентрації вітаміну D3 в плазмі крові.
Діагноз: синдром помірних когнітивних порушень, постковідний синдром, артеріальна гіпертензія, порушення толерантності до глюкози, ожиріння 3 ст.
Лікування: Роноцит (цитиколін) 1000 мг в/в крапельно № 10 з подальшим прийомом перорального цитиколіну 1000 мг/добу (20 днів), Рипронат (мельдоній) 500 мг 2 р/добу 30 днів, Метакартин (левокарнітин) 2/10 мл перорально 14 днів, кверцитин по 2 капсули 3 р/день 30 днів; дієта, контроль рівня цукру й артеріального тиску (підібрано адекватну фармакотерапію).
Спостереження: через 10 днів у пацієнта значно зменшилися прояви втоми, а до 20-го дня лікування значно збільшився рівень уваги та її концентрація; на 30-й день відзначено значне покращення епізодичної пам’яті та загальне когнітивне функціонування: загальний бал Мока-тесту становив 28 пунктів. Наприкінці 1-го місяця лікування пацієнт мав можливість виконувати професійні обов’язки, схуднув на 7 кг, регулярно має фізичні навантаження. Відзначається значне покращення як загального, так і когнітивного стану на тлі отриманого лікування, дієти, фізичної активності.
Список літератури знаходиться в редакції.
