COVID-19 у пацієнтів із ХОЗЛ: особливості клінічного перебігу, лікування та реабілітації

Хронічне обструктивне захворювання легень (ХОЗЛ) посідає четверте місце у структурі причин смерті у світі, поступаючись лише серцево-судинним захворюванням, злоякісним пухлинам і травмам [1]. За даними Всесвітньої організації охорони здоров’я, поширеність ХОЗЛ у світі серед осіб віком понад 40 років у середньому становить 10,1% (11,8% у чоловіків і 8,5% у жінок) [2].

ХОЗЛ – екологічно зумовлене хронічне запальне захворювання респіраторної системи з переважним ураженням периферичних відділів дихальних шляхів і легеневої паренхіми, що характеризується частково зворотною прогресивною бронхіальною обструкцією та явищами хронічної дихальної недостатності. Хвороба розвивається в осіб, які до неї схильні. Вона проявляється кашлем із відділенням мокротиння й посилюється задишкою. ХОЗЛ має неухильно прогресивний перебіг із переходом у хронічну дихальну недостатність і легеневе серце [3, 4].

Актуальність проблеми коморбідності корона­вірусної хвороби (COVID-19) і ХОЗЛ зумовлена схожістю клінічних проявів, складністю діагностики, потенційною тяжкістю перебігу та взаємообтяженням цих патологій. Хворі на ХОЗЛ, інфіковані ­SARS-CoV-2, являють собою вразливу групу осіб з ускладненим перебігом і часто несприятливим результатом хвороби. Особливості поширення вірусу накладають значні обмеження на численні діагностичні та лікувальні заходи при ХОЗЛ, ускладнюючи надання медичної допомоги цим хворим у період пандемії на всіх її етапах. Потреба пошуку нових терапевтичних рішень продиктована негативними результатами поточних клінічних досліджень із вивчення ефективності застосування низки препаратів у хворих на COVID-19; перспективним видається вивчення впливу на ­SARS-CoV-2 препаратів базової терапії ХОЗЛ із доведеною протизапальною дією на бронхолегеневу систему.

Проникнення SARS-CoV-2 у дихальні шляхи людини спричиняє пригнічення активності мукоциліарного кліренсу за рахунок інгібування рухливості війок епітелію та супроводжується загибеллю епітеліоцитів. Вірус SARS-CoV-2 проникає крізь слизову оболонку носа, гортані та бронхіального дерева в периферичну кров [7] і вражає органи-мішені (легені, травний тракт, серце, нирки), клітини яких експресують ангіотензинперетворювальний фермент-2 (АПФ-2). Вважають, що основною мішенню ­SARS-CoV-2 є епітеліоцити легень. Спочатку вірус зв’язується поверхневими шипами, організованими S-білком, із протеїном АПФ-2, який розташований на клітинній мембрані макроорганізму, потім відбуваються інтерналізація, реплікація вірусу та вивільнення нових віріонів з інфікованої клітини, які вражають органи-мішені й індукують розвиток місцевої та системної запальної відповіді [8].

Розрізняють дві фази розвитку коронавірусної інфекції: ранню та пізню. У ранній фазі захворювання, що переважно відповідає легкому ступеню тяжкості, основну роль відіграють неспецифічні механізми захисту та специфічна адаптивна імунна відповідь, які дають змогу елімінувати коронавірус із макроорганізму. Проте за неефективності імунної відповіді розвивається пізня фаза ­COVID-19, в основі якої лежить суперреплікація вірусу ­SARS-CoV-2 і так звана цитокінова буря. Масштабна вірусна реплікація супроводжується генерацією великої кількості віріонів, що призводить до масивного ураження таргетних тканин організму, в тому числі легеневої тканини. Пошкоджені АПФ-2-­експресувальні клітини продукують прозапальні цитокіни, які рекрутують ефекторні клітини (макрофаги, нейтрофіли) та вивільняють аларміни, що індукують активність інфламасом. Функціонування інфламасом супроводжується вивільненням великого об’єму прозапальних цитокінів і розвитком цитокінової бурі, які посилюють ­рекрутинг макрофагів і нейтрофілів, забезпечуючи надзвичайний рівень запального процесу в легенях.

Ураження легень є основною причиною як тяжкого перебігу, так і летальних випадків у разі ­COVID-19 [9]. Після проникнення вірусу ­SARS-CoV-2 в організм людини пригнічується продукція протеїну АПФ-2, що призводить до зниження рівня його презентабельності, особливо в легеневій тканині. Дисбаланс АПФ-2 й АПФ зумовлює підвищення концентрації Ang II, який надмірно активує рецептори AT1a в легенях, що призводить до збільшення проникності капілярів і розвитку набряку легень, активації апоптозу АПФ і розвитку запальної реакції легеневої тканини. Зниження концентрації АПФ-2 зумовлює активацію сигнальних шляхів, асоційованих з індуцибельним В1-рецептором ­Des-Arg9 брадикініну, що додатково посилює запалення та спричиняє пошкодження легеневої тканини [10]. На першому етапі розвитку ураження легень альвеолярні макрофаги, розпізнавши вірус ­SARS-CoV-2, починають продукувати прозапальні інтерлейкіни та хемокіни, які рекрутують ефекторні Т-лімфоцити. У пізньому періоді розвитку хвороби надзвичайно високий рівень продукції прозапальних цитокінів (інтерлейкіну-6, -1β, фактора некрозу пухлини та ін.) цими клітинами забезпечує приплив великої кіль­кості моноцитів і нейтрофілів, які посилюють явища запалення та спричиняють розвиток набряку тканини легень у хворих на COVID-19. Інтерлейкін-1β, фактор некрозу пухлини індукують активність гіалуронансинтази-2 в ендотеліальних CD31+-клітинах, альвеолярних епітеліальних EpCAM+-клітинах легень і фібробластах, що призводить до надлишку продукції гіалуронової кислоти й накопичення рідини в альвеолярному просторі [11]. Надекспресія гіалуронану відіграє ключову роль у розвитку запалення та набряку. Вважають, що зменшення кількості гіалуронану чи придушення його продукції сприятиме збільшенню поверхні газообміну в альвеолах і одужанню хворих на COVID-19 [12].

Важливими чинниками в розвитку захворювання є тромбоутворення та зміна реологічних властивостей крові, що призводить до патології серцево-­судинної системи.

Морфологічні зміни легень у разі COVID-19 різноманітні й обговорюються в статтях китайських, італійських і російських дослідників [13]. Ці зміни не можуть бути охарактеризовані тільки терміном «дифузне альвеолярне пошкодження», або «альвеолярний набряк», або «атипова пневмонія». Різні патологічні зміни можуть бути формами-фазами різноманітного процесу в легенях. При цьому починається ураження легень із дифузного альвеолярного пошкодження, потім на тлі цитокінової бурі та тромбоваскуліту дрібних артерій воно прогресує в гострий альвеоліт і вірусно-бактеріальну пневмонію, згодом розвиваються фібротичні зміни з аденоматозом і дисплазією епітелію [13].

Однією з головних причин смерті пацієнтів із COVID-19 є дихальна недостатність на тлі пнев­монії. Отже, особливу увагу варто приділити питанням ведення пацієнтів із хронічними захворюваннями легень в епоху пандемії COVID-19 з огляду на накопичений у дослідженнях досвід і міжнародні рекомендації.

Наявність ХОЗЛ пов’язана з підвищеним ризиком смерті в пацієнтів із позалікарняною пневмонією внаслідок місцевого/системного запалення, порушення імунної відповіді чи підвищеного вироблення слизу [14]. У дослідженні, в якому ­брали ­участь 1099 пацієнтів із лабораторно діагностованою COVID-19 у Китаї, ХОЗЛ було виявлено в 1,1% осіб [15]. У метааналізі, що оцінював частоту основних захворювань у пацієнтів із COVID-19, які потребують госпіталізації, ХОЗЛ було виявлено в 0,95% пацієнтів (95% довірчий інтервал ­0,43-1,61) [16]. В іншому метааналізі, в якому вивчали чинники ризику несприятливих результатів у хворих на COVID-19, було показано, що пацієнти з ХОЗЛ мають у 5,97 раза вищий ризик летального наслідку [17].

Куріння, що здійснює найвагоміший внесок у розвиток ХОЗЛ, також є встановленим чинником ризику зараження COVID-19. Вищезгаданий метааналіз за участю пацієнтів із коронавірусною інфекцією показав, що 7,63% пацієнтів були курцями [16]. Подальша робота з вивчення впливу ХОЗЛ і куріння в пацієнтів із тяжкою COVID-19 довела, що курці в 1,98 раза частіше мають тяжкий перебіг, аніж некурці. Згідно з даними того самого метааналізу, ризик розвитку тяжкої COVID-19 у пацієнтів із ХОЗЛ збільшується в 4,38 раза [18].

Повідомлялося про вищу експресію рецепторів АПФ-2 у курців і пацієнтів із ХОЗЛ, що спричиняє проникнення SARS-CoV-2 у клітину. Варто зазначити, що порівняння ризику зараження COVID-19 у некурців, колишніх і нинішніх курців показало однакові результати в усіх трьох групах [19].

Чинники ризику гірших наслідків ­COVID-19 включають збільшення віку та супутні серцево-­судинні захворювання. Крім того, саме по собі ХОЗЛ пов’язане з гіршими наслідками. Причини цього можуть полягати в підвищеній сприйнятливості до вірусної інфекції (через зниження противірусного захисту чи збільшення експресії ­АПФ-2) при ХОЗЛ або раніше наявній порушеній функції легень. Наявні дані не стосуються неоднорід­ності ХОЗЛ, включаючи тяжкість перебігу, частоту загост­рень і супутні захворювання.

Тромбоз і коагулопатії є загальними рисами тяжкої COVID-19, але хворі на ХОЗЛ також демонструють підвищену сприйнятливість до цих судинних подій. Важливо розуміти, чи спричиняє ендотеліальна дисфункція, що була раніше в пацієнтів із ХОЗЛ, судинні ускладнення під час ­COVID-19. У майбутніх дослідженнях слід вивчити, як ендотеліальні клітини легень у разі ХОЗЛ поводяться під час інфекції та запалення й чи може це призвести до судинних ускладнень у мікроциркуляції.

Доказів довгострокових наслідків ­COVID-19 у пацієнтів із раніше наявними респіраторними захворюваннями, як-от ХОЗЛ, поки що немає. Паці­єнти з ХОЗЛ демонструють аномальні процеси ремоделювання після пошкодження легень, тому можна очікувати значного аномального ремоделювання тканин після коронавірусної інфекції. У майбутніх дослідженнях варто спробувати зрозуміти вплив SARS-CoV-2 на патофізіологію хвороби, включаючи захворювання дрібних дихальних шляхів і емфізему.

Рекомендації з лікування та подальшого спостереження для пацієнтів із ХОЗЛ під час пандемії були надані як Глобальною ініціативою щодо ХОЗЛ (GOLD), так і Національним інститутом охорони здоров’я та вдосконалення медичної допомоги Великої Британії (NICE) [21, 22]. GOLD визнає, що пацієнти з ХОЗЛ є однією з категорій осіб, які найбільше страждають від COVID-19, і рекомендує їм виконувати поради медичних фахівців у своїх країнах, щоб мінімізувати ймовірність зараження.

В основі профілактики загострень і прогресування перебігу ХОЗЛ лежить регулярна базисна терапія. Відповідно до рекомендацій GOLD (2021) ключовим компонентом у лікуванні ХОЗЛ є бронхолітична терапія. Перевага віддається бронходилататорам тривалої дії – β₂-агоністам і холінолітикам.

Базисна терапія ХОЗЛ, яка містить інгаляційні кортикостероїди, рекомендована тільки незначній і строго визначеній частині пацієнтів [21, 23]. GOLD не має наукових доказів того, що слід уникати застосування інгаляційних (або пероральних) кортикостероїдів у пацієнтів із ХОЗЛ під час епідемії COVID-19. У британських довідниках також рекомендовано пацієнтам, які отримували інгаляційні кортикостероїди, відкладати заплановане їх скасування. Пацієнти з ХОЗЛ повинні продовжувати звичайну терапію. Загострення ХОЗЛ має лікуватися відповідно до індивідуального плану, не слід нічого змінювати при переході на «рятувальні» антибіотики та кортико­стероїди. Пацієнти не повинні починати прийом профілактичних антибіотиків для зниження ризику [24]. Згідно з канадськими настановами пацієнтам із ХОЗЛ, у яких розвинулася COVID-19, рекомендовано продовжити звичайну інгаляційну підтримувальну терапію, а загострення ХОЗЛ слід лікувати преднізолоном, якщо це необхідно, незалежно від того, чи спричинено загострення ­SARS-CoV-2 [25].

Щоби знизити ризик розвитку загострень і гіршого результату COVID-19, настійно рекомендовано пацієнтам, які все ще курять, кинути [24].

Пацієнти, які застосовують методи очищення дихальних шляхів, повинні продовжувати їх використовувати, але при цьому вживати додаткових запобіжних заходів для захисту членів сім’ї, оскільки індукування мокротиння може генерувати інфекційні аерозолі. Запобіжні заходи також рекомендовані тим, хто отримує неінвазивну вентиляцію в домашніх умовах, оскільки це також потенційно інфекційна процедура, яка генерує аерозоль. Згідно з британськими посібниками, використання небулайзерів не потрібно вважати процедурою, яка генерує вірусний аерозоль, їх можна використовувати як і раніше, оскільки аерозоль надходить із рідини в камері розпилювача й не переносить вірусні частки від пацієнта [24]. Утім, згідно з GOLD, розпорошення підвищує ризик утворення крапель і передачі захворювання [26]. Центри з контролю та профілактики захворювань США (CDC) повідомляють, що небулайзер може генерувати інфекційні аерозолі, проте неясно, чи є зв’язок між небулайзерною терапією й інфекцією наслідком розповсюдження інфекційних частинок, чи тісного контакту між пацієнтом і медичним працівником [27].

За рекомендаціями GOLD, у періоди високої поширеності COVID-19 спірометрію варто проводити тільки в пацієнтів, яким потрібна термінова діагностика ХОЗЛ, та/або для оцінювання функції легень перед інтервенційними процедурами або операцією.

Фахівці Британського торакального товариства (BTS) розробили онлайн-ресурси з легеневої реабілітації (ЛР) для пацієнтів на період, поки особисті прийоми неможливі, а також добірку матеріалів для хворих, які перенесли COVID-19 [26].

Потрібно забезпечити видачу кожному пацієнту не менш як 30-денного запасу ліків. В ідеалі в пацієнтів із ХОЗЛ має бути забезпечено ефективне використання як інгаляторів, так і пероральних препаратів. Хоча відомо, що інгаляційні кортикостероїди збільшують ризик пневмонії, немає жодних доказів того, що вони збільшують ризик COVID-19. Тому пацієнтам із ХОЗЛ рекомендується продовжувати прийом пероральних та інгаляційних кортикостероїдів під час пандемії COVID-19 [21].

За потреби слід застосовувати кисневу терапію відповідно до стандартних рекомендацій. Терапію киснем варто проводити в добре провітрюваних приміщеннях і, якщо змога, далеко від членів сім’ї [22]. У лікарнях кисень слід застосовувати в приміщеннях із негативним тиском із використанням бактеріального фільтра та повнолицевої маски. Спочатку потрібно надіти маску, а потім увімкнути прилад. Завершуючи процедуру, спочатку необхідно вимкнути прилад, а потім зняти маску. Фільтри слід замінювати що 24 год [28].

Пацієнти з ХОЗЛ, які перенесли пневмонію, спричинену COVID-19, потребують ЛР, до якої варто включати фізичні тренування (дихальна гімнастика, тренування дихальної мускулатури за допомогою тренажерів, за відсутності ресурсів для повноцінної реабілітації – щоденні прогулянки впродовж 30 хв (або 4 км) і скандинавська ходьба), психологічну підтримку, навчання, нутритивну підтримку, медикаментозну терапію бронхолітиками та/або інгаляційними кортикостероїдами за призначенням лікаря. Тривалість відновлення індивідуальна й залежить від стану пацієнта, ступеня тяжкості ХОЗЛ; зазвичай вона становить від 4 до 10 тиж [29].

Останніми роками методи ЛР стали стандартним доповненням до медикаментозної терапії в осіб із захворюваннями легень. За ЛР поліпшується якість життя пацієнтів, зменшується задишка, підвищується толерантність до фізичного навантаження та виживаність. Спочатку методи ЛР розроб­лялися для пацієнтів, які страждають на ХОЗЛ, але при подальшому вивченні встановлено, що ті самі принципи придатні при інших захворюваннях легень. Нині неможливо уявити надання повноцінної медичної допомоги при захворюваннях легень без застосування ЛР.

Метою ЛР у пацієнтів із ХОЗЛ, які перенесли пневмонію, зумовлену COVID-19, є поліпшення дихальної функції, полегшення симптомів, зниження можливої тривожності, депресії та ймовірності ускладнень, нормалізація роботи дихальної та скелетної мускулатур, нутритивного статусу. Критерієм оцінки стану пацієнта перед ЛР є його загальний клінічний стан, особливо функціональний, включаючи функцію дихання, кардіологічний статус, фізичну активність. Необхідно звертати увагу на стан дихальної системи, зокрема функціональну активність легень, амплітуду роботи діафрагми. Важливо оцінювати патологію серцево-судинної системи, систему кровообігу та нут­ритивний статус пацієнта.

При ковідному ураженні легень відбувається пошкодження альвеол, тому для поліпшення вентиляційної здатності легень, зменшення перфузійних порушень і зниження дихальних об’ємів необхідно вплинути на інспіраторну мускулатуру (ІМ). ­Головне в тренувальних вправах – вплив на всі механізми респіраторної системи. Впливаючи на патерн дихання, можна зменшити навантаження на альвеоли за рахунок зниження опору в бронхах і поліпшення вентиляції. Особливо це важливо для пацієнтів, яким доводиться перебувати в прон-­позиції, при якій страждає ІМ. Для відновлення дихальних м’язів можна використовувати вправи, спрямовані на тренування діафрагми: діафрагмальне дихання, вправи з тренуванням вдиху, який необхідно робити досить довгим (на раз-два-три) для поліпшення вентиляції, та видиху з невеликим опором через зімкнуті губи (на раз-два-три-­чотири) [30]. При використанні тренажерів (Threshold IMT, Respironics, США; Powerbreathe Classic і Plus, Gaiam Ltd, Велика Британія), за допомогою яких розвивається ІМ, поліпшується та відновлюється функція легень, виявляється інтенсивніший вплив на відновлення вентиляційної здатності легень [31]. Найпоширеніший підхід до тренування дихальних м’язів – використання ІМ із пороговим навантаженням на струс-м’язи. При використанні пристрою, обладнаного пружиною та клапаном, дається дозоване навантаження. Клапан відкривається тільки тоді, коли інспіраторний тиск, що створюється пацієнтом, перевищує опір пружини, видих відбувається безперешкодно через експіраторний рухливий клапан. У тренажерах створюється ступеневий опір, який поступово, в міру тренування, можна посилювати. При виконанні вправ збільшується життєва ємність легень і поліпшується їхня функція. У ході проведення різних досліджень із вивчення ефективності застосування ІМ використовувався або тільки тренінг ІМ, або він доповнювався тренуванням тіла. ­Метааналіз досліджень ІМ у ­пацієнтів із ХОЗЛ при порівнянні з плацебо або низьким (<30%) опором демонструє істотне збільшенням сили й витривалості дихальних м’язів. Окрім того, в дослідженнях показано суттєві та клінічно значущі зниження задишки в побуті та збільшення показників пікового дихального потоку. Покращення також продемонстровано за даними тесту з 6-хвилинною ходьбою [29]. При ЛР відбувається вплив не тільки на ІМ, а й на експіраторну мускулатуру, яка починає активізуватися наступною.

Через патологічний запальний процес у результаті розвитку вірусної пневмонії та відкладення фібрину в альвеолах одного інспіраторного тренінгу недостатньо. Патологічний процес зачіпає численні структури легень, при цьому для відновлення їхньої вентиляційної здатності та зменшення фіброзних змін ефективно використовувати високочастотну осциляцію грудної клітки спільно з компресією. Цей метод поєднує в собі механічний вплив високочастотної вібрації та компресії, в результаті чого відновлюється дренажна функція легень і поліпшується кровопостачання. Ця методика не тільки сприяє посиленню відходження мокротиння за рахунок вібраційного впливу, але й поліпшує функціональні й об’ємні показники легень за рахунок компресійного впливу позитивним тиском; також спостерігається вплив на вентиляцію в альвеолах, що показано в дослідженнях A. Nicoloni та співавт. і R. Gloeck і співавт. [32]. У декількох міжнародних дослідженнях отримано позитивні результати щодо впливу на дренажну функцію легень завдяки поліпшенню мукоциліарного кліренсу та функціональним змінам легень, безпека цього пристрою оцінена також у хворих із дихальною недостатністю. Вібраційно-компресійний апарат складається з жилета, з’єднаного двома трубками з генератором повітряного тиску. Генератор швидко нагнітає та випускає повітря з жилета. За рахунок цієї зовнішньої сили грудна клітка послідовно стискається та розслабляється. Частота циклу задається за допомогою ручного налаштування приладу, але для пацієнтів із коронавірусною пневмонією важливими є значуща компресія й вібрація (хоча максимальні показники в приладах досить безпечні), а при іншій патології легень насамперед важлива вібрація. Протипоказанням для вібраційно-компресійної терапії є підозра на тромбоемболію та бульозну емфізему легень, тому перед реалізацією реабілітаційної програми обов’язково має бути виконана комп’ютерна томографія легень.

Важливим етапом реабілітації є відновлення рухової активності скелетної мускулатури, особ­ливо верхньої групи, яка взаємодіє з дихальною мускулатурою. Крім того, при тяжкому перебігу пневмонії чи тривалому перебуванні в стаціонарі (понад 10 днів) виникає необхідність у відновленні сили скелетної мускулатури [33]. Пацієнти стрімко втрачають м’язову силу, для відновлення необхідно тренувати скелетні м’язи. При цьому можна використовувати гантелі, обважнювачі, степери, велоергометри та тредміл. Під час тренування необхідно робити акцент на дихання, а всі вправи виконувати повільно, з тривалим вдихом і видихом з опором.

Використання методів ЛР, спрямованих на поліпшення кровообігу, вентиляційно-перфузійних відносин і відновлення роботи скелетної мускулатури, є надзвичайно важливим для пацієнтів із ХОЗЛ, які перенесли пневмонію, пов’язану з корона­вірусною інфекцією. При цьому що раніше починаються реабілітаційні заходи, то менше наслідків для хворого. При застосуванні різних методів ЛР поліпшується вентиляційно-перфузійна здатність легень, зменшуються симптоми. Не викликає сумніву, що ЛР є важливим методом відновлення пацієнтів із ХОЗЛ, які перенесли COVID-19.

Для запобігання ускладненням захворювання та з урахуванням різноманітності патологічних процесів як у легенях, так і в інших органах і систе­мах пацієнт потребує спостереження протягом 1 року [34]. Подальший пошук нових підходів і можливостей лікування та реабілітації цієї категорії хворих має суттєве клінічне значення.

Список літератури знаходиться в редакції.

Медична газета «Здоров’я України 21 сторіччя» № 18 (511), 2021 р.