Взаємозв’язки між ожирінням і забезпеченням організму вітаміном D

15.11.2021

Вплив на здоров’я людини ожиріння як багатофакторного та мультигенного розладу залишається складною міждисциплінарною й надзвичайно актуальною проблемою сучасного суспільства. До численних наслідків ожиріння, що негативно впливають на якість і тривалість життя людини, належить і дефіцит вітаміну D.

Дефіцит вітаміну D також є німою неінфекційно-­метаболічною пандемією XXI ст. Його значуща роль у функціонуванні людського організму глибока й багатогранна, оскільки вітамін D – ​невід’ємний регулятор транскрипційної активності генів, які контролюють 3-5% генома людини. Натепер не припиняються дискусії про негативний вплив надмірної маси тіла на рівень 25(OH)D, а також обговорюється протилежна гіпотеза, в якій дефіцит вітаміну D розглядають як незалежний чинник ризику ожиріння. Аналізують як зовнішні причини формування дефіциту вітаміну D на тлі надмірного відкладення жирової тканини, так і внутрішні – ​мета­болічні процеси, що лежать в основі патогенетичної асоціації двох патологічних станів.

Актуальність проблеми ожиріння як «хвороби цивілізації» насамперед зумовлена невпинним зростанням поширеності, високим ризиком розвитку супутніх захворювань, частотою формування тяжких ускладнень і безпосередньо пов’язана з недостатньо ефективними методами лікування. Поряд із добре вивченими й давно відомими коморбідними станами, співзвучними з вісцеральним ожирінням, до їхнього числа за останні десятиліття приєднався й дефіцит вітаміну D як одна з глобальних медико-соціальних проблем людства. Надмірна маса тіла та недостатня забезпеченість вітаміном D – ​одні з найбільш значущих чинників ризику неінфекційних хронічних захворювань, які піддаються корекції. Оскільки дефіцит вітаміну D пов’язаний з абдомінальним ожирінням, його можна використовувати як біомаркер дисметаболічного стану, пов’язаний із надмірним накопиченням жирової тканини (серцево-судинні захворювання, цукровий діабет 2 типу, дисліпідемія, артеріальна гіпертензія, метаболічний синдром). Хоча питання про взаємозв’язок між низьким умістом вітаміну D й ожирінням залишається дискусійним, у низці клінічних та експериментальних досліджень надаються докази ролі ожиріння як причинного фактора ризику дефіциту вітаміну D.

Причини розвитку дефіциту вітаміну D в осіб з ожирінням

Добре відомо, що основним джерелом вітаміну D (80-90%) для людини є синтез холекальциферолу в шкірі під впливом ультрафіолетового випромінювання. У зв’язку з цим низьку концентрацію 25(ОН)D в осіб з ожирінням можна віднести на рахунок зниження впливу сонячного випромінювання на шкірні покриви, оскільки люди з надлишком маси тіла менше часу проводять на сонці, ніж особи з нормальною вагою. До додаткових обтяжливих чинників ризику дефіциту вітаміну D належать використання сонцезахисних засобів і носіння закритого одягу, що може зменшувати утворення ендогенного вітаміну D більш ніж на 95% (Diehl J. W., Chiu M. W., 2010). При цьому деякі дослідження підтвердили, що вплив сонячного світла на осіб із нормальною масою тіла й ожирінням не відрізняється (Walsh J. S. et al., 2017). Однак унаслідок гео­графічних, кліматичних, культурних і релігійних відмінностей вплив сонця може справляти ­істотний вплив на ­синтез вітаміну D, а отже, на рівень його сироваткової концентрації, особливо в пацієнтів з ожирінням. Адекватне споживання вітаміну D з їжею – ​один із важливих фізіологічних шляхів профілактики його дефіциту й нормального перебігу низки біологічних процесів. Оскільки вітамін D присутній в обмеженій кількості продуктів, можна при­пустити, що харчування здійснює незначний внесок у загальне споживання вітаміну D (Wamberg L. et al., 2015). До того ж неправильне харчування при надлишку ваги, багате насиченими жирами та легко­засвоюваними вуглеводами, може призвести до зниження споживання вітаміну D. Однак у дослідженні J. S. Walsh і співавт. (2016) показано, що дієтичне споживання вітаміну D не відрізняється в людей з ожирінням і нормальною масою тіла. Проте в багатьох розвинених країнах прий­нято програми зі збагачення їжі вітаміном D, найпоширенішими з яких є supplementation (доповнення) та fortification (збагачення). Наприклад, у США, Канаді, Швеції та Фінляндії вітаміном D збагачують молочні продукти, різні види соків і сорти хліба, каші швидкого приготування та пластівці для сніданку, а також дитяче харчування. Аналізуючи результати фортифікаційних програм, слід відзначити дослідження T. Jääskeläinen і співавт., проведене у Фінляндії, в якому висвітлено досвід безперервного збагачення харчових продуктів вітаміном D протягом 11 років і зареєстровано позитивний вплив на рівень забезпеченості вітаміном D серед дорослого населення. Проте порівняно із синтезом вітаміну D у шкірі під впливом сонячного випромінювання харчування має менше значення, хоча його внесок в оптимальний рівень 25(ОН)D не можна виключати внаслідок зменшення біодоступності 25(ОН)D на тлі депонування в жировій тканині.

Основним патогенетичним механізмом, за допомогою якого ожиріння негативно впливає на рівень 25(OH)D, є перерозподіл жиророзчинного вітаміну D у великій кількості жирової тканини. Це призводить до зниження концентрації 25(OH)D у сироватці крові. Попри результати низки досліджень, проведених іще у 80-90-ті роки минулого століття, було продемонстровано, що рівень попередника вітаміну D у шкірних покривах (7-дегідрохолес­теролу) при надлишку маси тіла відповідає його рівню в осіб із нормальною масою тіла. У людей із надмірною вагою 25(OH)D розподіляється в більшому об’ємі, що знижує його концентрацію в сироватці крові. 25(ОН)D розподіляється переважно в жировій тканині та печінці – ​«органах-мішенях», які закономірно збільшуються в розмірах при ожирінні (Suplotova L. A. et al., 2021).

Дослідниками описано сильний зворотний зв’язок між статусом вітаміну D й ожирінням (як підшкірним, так і вісцеральним) (Cheng S. et al., 2010). Для уточнення механізмів, які призводять до дефіциту вітаміну D при ожирінні, в дослідженні J. Worthman і співавт. вивчали сироваткову концент­рацію 25(ОН)D й 1,25(ОН)2D у 19 осіб з ожирінням (індекс маси тіла (ІМТ) >30 кг/м2) і в 19 осіб із нормальним ІМТ (≤25 кг/м2) у відповідь на ультра­фіолетове опромінення та ­пероральний прийом ­ергокальциферолу. З отриманих даних випливає, що базальні рівні 25(ОН)D в обстежених обох груп не відрізнялися, проте через 24 год після одноразового впливу ультрафіолетового випромінювання рівень 25(ОН)D у сироватці в осіб з ожирінням був на 57% нижче, незважаючи на явно більшу площу поверхні тіла, ніж у осіб із нормальною масою тіла (6,7±1,4 проти 15,3±2,1 нг/мл; р=0,0029). Підтвердження того, що зниження сироваткової концентрації 25(ОН)D при ожирінні є наслідком тканинного перерозподілу у великому відсотку ­жирової тканини, а отже, формуванні депо вітаміну D, було описано S. Arunabh і співавт. У дослідження були включені 410 здорових жінок віком від 20 до 80 років з ІМТ 17-30 кг/м2, у яких визначали рівень 25(ОН)D і відсоток умісту жирової тканини за даними рентгенівської денситометрії. У результаті кореляційний аналіз встановив зворотний негативний зв’язок між відсотком жирової тканини в організмі та рівнем 25(ОН)D. Крім цього, було підраховано, що найнижчі значення 25(ОН)D спостерігалися в обстежених з ожирінням, що корелює з ІМТ (r=-0,104) й окружністю талії та підтверджує стратегію включення осіб із надмірною кількістю жирової тканини в групу високого ризику розвитку дефіциту вітаміну D.

Отримані результати знайшли підтвердження й у статистичних розрахунках: зі збільшенням ІМТ на 1 кг/м2 рівень вітаміну D у середньому знижується на 0,148 нг/мл, а при збільшенні окружності талії на 1 см – ​на 0,119 нг/мл. Тому можна зробити висновок, що ступінь ожиріння належить до параметрів, асоційованих із недостатністю вітаміну D (McGill A.-T. et al., 2008). Проте, враховуючи той факт, що перерозподіл вітаміну D у великій кіль­кості жирової тканини є єдиною причиною низького рівня 25(OH)D у людей з ожирінням, можна було очікувати, що втрата маси тіла призведе до підвищення рівня 25(ОН)D у сироватці крові. Проведені дослідження демонструють супереч­ливі результати. Деякі з них справді повідомляють про підвищення рівня сироваткової концентрації 25(OH)D на тлі втрати маси тіла (Rock C. L. et al., 2012), тоді як інші вказують на статистично незначне підвищення рівня 25(OH)D у крові. C. Mason і співавт. дослідили втрату маси тіла за участю великої кількості жінок постменопаузного періоду з ожирінням (n=398) і показали, що втрата ваги недостовірно сприяла підвищенню рівня 25(OH)D у сироватці крові. При цьому в групі жінок, які втратили понад 15% маси тіла, 25(OH)D збільшився на 7,7 нг/мл, що дає змогу висунути гіпотезу про те, що існує поріг втрати ваги, який може позитивно змінити рівень 25(OH)D у крові (Vranić L. еt al., 2019).

Проведено дослідження, метою якого було встановити, чи можуть низькі рівні 25(OH)D у сироватці крові в людей з ожирінням бути причиною зміни метаболізму вітаміну D. Результати показали, що існує різниця в експресії генів, відповідальних за ферменти, які беруть участь на всіх етапах метаболізму вітаміну D, у людей із нормальною масою тіла й ожирінням. Припускають, що жирова тканина як метаболічно активний ­ендокринний ­орган бере участь у перетворенні 25(OH)D, а не тільки пасивно накопичує жиророзчинні поживні речовини. Фактично було виявлено достовірне зниження експресії цитохрому P450 гена 2J2, що кодує фермент 25-гідроксилазу, на 71% і зниження експресії гена CYP27B1, який кодує фермент 1α-гідроксилазу, на 49% у жировій тканині в групі пацієнтів з ожирінням порівняно з особами з нормальною масою тіла. Оскільки ці ферменти відіграють роль у певних стадіях гідроксилювання та перетворенні прогормонів на біоактивну форму, зменшення кодування гена означатиме дефіцит біологічно активної форми вітаміну D і зниження його впливу на організм. 

Окрім цього, не спостерігалося відмінностей в експресії гена CYP24A1, який кодує фермент, відповідальний за інактивацію 1,25(OH)2D, між групами з надлишковою й нормальною масою тіла. Проте після втрати маси тіла експресія цього гена збільшилася на 79%. Ця активація генів після втрати ваги та пригнічення біоактивувальних генів при ожирінні може свідчити про залучення жирової тканини в метаболізм вітаміну D. Отримані дані підтверджують, що перерозподіл вітаміну D у великій кількості жирової тканини не слід розглядати як єдину причину, через яку особам з ожирінням потрібні вищі дози вітаміну D для досягнення цільо­вих концентрацій.

В основі метаболізму вітаміну D як класичного стероїдного гормона лежить процес поетапного двоступеневого гідроксилювання. Синтезований під впливом сонячного випромінювання й одержуваний із продуктів харчування вітамін D біологічно інертний. Перший етап метаболічного гідроксилювання відбувається в печінці та завершується перетворенням на 25(OH)D. Проте на тлі ураження печінкової клітини при неалкогольній жировій хворобі печінки (НАЖХП) і неалкогольному стеатогепатиті (НАСГ), тісно асоційованих з ожирінням, швидкість ­утворення 25(ОН)D у ­гепатоцитах знижується (Fisher L. et al., 2007). НАЖХП є найпоширенішою хронічною формою гепатопатії, поширеність якої перевищує 70% у пацієнтів із цукровим діабетом 2 типу, ожирінням і метаболічним синдромом (Chalasani N. et al., 2012). У цих групах НАЖХП може значно погіршити метаболічні наслідки та загалом вважається незалежним фактором ризику кардіоваскулярних катастроф (Targher G. et al., 2010). Водночас, окрім модифікації способу життя, доведеної й ефективної стосовно НАЖХП терапії не запропоновано (Byrne C. D. et al., 2016). Деякі огляди (Barchetta I. et al., 2017) й експериментальні дослідження вказують на існування зв’язку між низьким рівнем циркулювального 25(ОН)D і НАЖХП. Підтверджена пряма роль вітаміну D у модуляції запалення й фіброгенезу печінки, а також поліпшенні реакції печінки на інсулін, що, ймовірно, пов’язано зі специфічними рецепторами VDR, які експресуються в печінкових клітинах (Beilfuss A. et al., 2015). Поряд із цим епідеміологічні дані про зв’язок між недостатнім забезпеченням вітаміну D і наявністю НАЖХП (Zhai H.-L. et al., 2016) підтверджують обґрунтованість втручання, скерованого на відновлення оптимальних рівнів 25(ОН)D як терапев­тичного компонента лікування НАЖХП.

Дослідники вказують на той факт, що концент­рація 25(ОН)D у плазмі крові перебуває в обернено пропорційній залежності від ступеня вираженості стеатозу, фіброзу й активності запального процесу в печінці. Низька концентрація 25(OH)D у сиро­ватці крові корелює з наявністю й тяжкістю стеатозу печінки та некрозо-­запального ураження при НАСГ (Barchetta I. et al., 2011). У великому дослідженні G. E. Chung і співавт., яке ґрунтується на когортному аналізі понад 6000 осіб, показано, що неалкогольний стеатоз печінки перебуває в зворотній кореляційній залежності від умісту вітаміну D в діапазоні понад 20 нг/мл (відносний ризик 0,86; 95% ­довірчий ­інтервал ­0,75-0,99). Разом із цим у пілотному дослідженні M. T. Kitson і співавт. про вплив рівня 25(ОН)D на розвиток НАСГ було отримано протилежні дані. Пацієнтам, включеним у дослідження, виконувалася біопсія печінки до та після 6-місячного прийому в дозуванні 25 000 МО/тиж холекальциферолу. Проте додатковий прийом вітаміну D не продемонстрував жодного ефекту в зниженні місцевого запалення та фіброзу чи принаймні не впливав на нагромадження жирового компонента всередині гепатоцитів. У світлі цих результатів можна припустити, що відсутність сприятливого впливу 25(OH)D на НАСГ може бути частково пояснено наявністю (поряд зі збільшенням частки печінкового жиру) значущого фіброзного пошкодження та хронічного запалення, що також було підтверджено експериментально (Abramovitch S. et al., 2015). Тому необхідні подальші дослідження щодо ролі дотації вітаміну D при НАЖХП і НАСГ.

Висновки

Опубліковані результати багатьох досліджень демонструють, що особи з надмірною масою тіла мають достовірно нижчу сироваткову концент­рацію 25(OH)D. При цьому причинно-наслідкові взаємозв’язки між двома цими станами залишаються не до кінця з’ясованими. З одного боку, обговорюється негативний вплив надлишку жирової тканини на рівень 25(OH)D у сиро­ватці крові, з іншого – ​його дефіцит розглядають як самостійний чинник ризику розвитку та прогресування ожиріння. Подальше проведення досліджень і накопичення знань із цієї тематики дасть змогу розширити наявні горизонти стосовно патогенетичних механізмів, що лежать в основі взаємного впливу дефіциту вітаміну D й ожиріння.

Медична газета «Здоров’я України 21 сторіччя» № 19 (512), 2021 р.

СТАТТІ ЗА ТЕМОЮ Ендокринологія

26.01.2022 Терапія та сімейна медицина Ендокринологія Реімбурсація препаратів інсуліну: які відбулися зміни

Із 1 жовтня 2021 року Національна служба здоров’я України (НСЗУ) розпочала адмініструвати програму реімбурсації препаратів інсуліну. На 3 місяці 2021 року (із жовтня по грудень) на програму виділено 660 млн грн. Цього достатньо, щоби забезпечити всіх пацієнтів інсуліном безоплатно – ​за умови запровадження і дотримання певних чітких правил....

26.01.2022 Ендокринологія Уніфікований клінічний протокол первинної, вторинної (спеціалізованої) та третинної (високоспеціалізованої) медичної допомоги «Нецукровий діабет»

Нецукровий діабет (НЦД, diabetes insipidus) об’єднує декілька захворювань різної етіології, для яких характерна гіпотонічна поліурія – ​виділення великої кількості гіпотонічної сечі. У клінічній практиці трапляються переважно три основні типи НЦД: центральний, нефрогенний і первинна полідипсія. Центральний НЦД – ​тяжке нейроендокринне захворювання, зумовлене дефектом синтезу, транспорту або осморегульованої секреції вазопресину (антидіуретичного гормону, АДГ), що призводить до нездатності нирок реабсорбувати воду і концентрувати сечу і проявляється вираженою спрагою та екскрецією великої кількості гіпотонічної сечі. Центральний (гіпоталамічний, нейрогіпофізарний, нейрогенний, вазопресин-чутливий) НЦД розвивається: при патології структури гена вазопресину; у разі хірургічного пошкодження нейронів вазопресину; при вроджених анатомічних дефектах гіпоталамуса або гіпофіза; у разі розвитку пухлин; на тлі інфільтративних, аутоімунних та інфекційних захворювань, що ушкоджують нейрони вазопресину або волокна трактів; у разі підвищеного метаболізму вазопресину. Статистичних даних щодо захворюваності на НЦД в Україні немає. ...

26.01.2022 Терапія та сімейна медицина Ендокринологія Гіперпаратиреоз у практиці лікаря загальної практики: діагностична настороженість

кладним завданням для лікаря загальної практики є раннє виявлення гіперфункції паращитоподібних залоз (ПЩЗ), частота якої неухильно зростає [1-3]. Поширеність первинного гіперпаратиреозу (ГПТ) досягає 0,3% у загальній популяції, а серед жінок віком >50 років – 1%, але часто ця патологія залишається недіагностованою [4], що зумовлено значним поліморфізмом клінічних ознак унаслідок різноманіття причин і механізмів патогенезу первинного, вторинного чи третинного ГПТ [3, 5]. ...

26.01.2022 Терапія та сімейна медицина Ендокринологія Омега-3 поліненасичені жирні кислоти: чому це працює?

За останні 20 років відбулося помітне посилення наукового і суспільного інтересу до омега‑3 і омега‑6 поліненасичених жирних кислот (ω‑3 ПНЖК і ω‑6 ПНЖК відповідно) та їхнього впливу на здоров’я людини. ...