Бета-адреноблокатори в період пандемії COVID‑19: додаткові позитивні можливості

Пацієнт, який перехворів на COVID‑19, назавжди змінив своє життя, свій фенотип і свої хвороби.
Професор Г. П. Арутюнов

Стаття у форматі PDF

Пандемія коронавірусної хвороби (COVID‑19) внесла свої корективи в перебіг серцево-судинних захворювань (ССЗ), оскільки вірус SARS‑CoV‑2 чинить надзвичайно широкий вплив на організм людини та здатен виступати додатковим до інших чинником серцево-судинного ризику. Ще однією проблемою сучасної медицини став післяковідний синдром. Багатогранність симптоматики, зниження працездатності, різноманітні психологічні та серцево-судинні прояви цього стану значно погіршують якість життя й потребують уваги сімейного лікаря та кардіолога. У цій ситуації β-адреноблокатори є одними з небагатьох препаратів для лікування ССЗ, що послідовно підтверджують високу безпечність й асоціацію з кращим прогнозом у хворих на COVID‑19, які за кардіальними показаннями їх отримують, залишаючись базовою групою препаратів для лікування серцево-судинної патології. Їхня роль у впливі на серцево-судинний континуум, у тому числі серед хворих на COVID‑19, важко переоцінити.

Незважаючи на дискусії в суспільстві щодо після­ковідного синдрому як типового прояву післяінфекційної астенії чи все-таки окремого специфічного стану, сьогодні чітко визначено як термінологію, так і часові характеристики окремих станів, що виникають у пацієнтів після COVID‑19 [1, 2]. Внесено відповідно зміни до Міжнародної класифікації хвороб 10-го й 11-го переглядів, де «Стан після COVID‑19» класифікують як U09.9 та RA02. Визначено заходи для первинної ланки медичної допомоги, що включають збільшення часу на консультацію пацієнта, створення груп підтримки тощо [2]. Для виявлення клінічних ознак післяковідного синдрому та своєчасного надання медичної допомоги в пацієнтів, які перенесли COVID‑19 і мають збережені симптоми, на 4-6-му та 12-му тижнях після захворювання рекомендовано проводити консультацію та, за необхідності, дообстеження. Щодо лікування кардіальної патології в таких хворих, у тому числі ознак, що вперше виникли під час або після захворювання, то досі триває дискусія про доцільність продовження терапії препаратами деяких груп або їх первинного призначення у хворих на COVID‑19  або з післяковідним синдромом, їхньої ролі в серцево-судинному континуумі.

Нині вже зрозуміло, що COVID‑19 і післяковідний синдром пов’язані не тільки з наслідками гострого ураження серця та судин, але й з очікуванням гіршого прогнозу щодо ССЗ у майбутньому внаслідок активації багатьох негативних чинників і погіршення перебігу наявних у пацієнта ССЗ (табл. 1).

Судини та серце можуть виступати як органи-­мішені для ­SARS-CoV‑2, а негативні чинники, створюючи патологічне коло, здатні привести пацієнта до входу в серцево-­судинний континуум і початку руху ним (рис. 1).

Рис. 1. Серцево-судинна система як мішень для SARS-CoV‑2
Примітки: АТ – артеріальний тиск; ЧСС – частота серцевих скорочень.

Наразі накопичено дані, що свідчать про ризик розвитку серцево-судинної захворюваності de novo серед осіб, які перехворіли на COVID‑19. Зокрема, під час Євразійського конгресу внутрішньої медицини, що відбувся наприкінці вересня 2021 р., було оприлюднено результати аналізу міжнародного ре­єстру «АКТИВ» (Анализ динамики Коморбидных заболеваний у пациенТов, перенесшИх инфицироВание ­SARS-CoV‑2) [3], в якому взяли участь 7 країн (загалом понад 9000 пацієнтів, які перехворіли на COVID‑19 в амбулаторних або стаціонарних умовах). Було представлено дані, що свідчать про значну серцево-судинну коморбідність у госпіталізованих хворих, а також уперше доведено можливість розвитку кардіальної патології de novo вже впродовж півроку після COVID‑19. Відповідно до представлених Г. П. Арутюновим від імені команди дослідників реєстру «АКТИВ» даних, за перші півроку після COVID‑19 ішемічну хворобу серця de novo діагностували в 1,3% осіб, артеріальну гіпертензію (АГ) – у 4%. Першими трьома причинами серед усіх звернень по медичну допомогу після ­виписки зі стаціонара серед хворих цього реєстру були АГ, цукровий діабет 2 типу й ішемічна хвороба серця. Найтиповішими кардіальними скаргами в післяковідному періоді пацієнтів, які перебували на стаціонарному лікуванні з приводу COVID‑19, були підвищення рівня АТ і серцебиття (рис. 2). Серцебиття в перші 3 міс відзначали 11,2% пацієнтів реєстру «АКТИВ» із наступним зменшенням частоти майже вдвічі при оцінці на 6-му місяці після хвороби. Водночас кількість пацієнтів із підвищеним рівнем АТ, навпаки, мала тенденцію до збільшення. Частота виявлення серце­биття після COVID‑19 може залежати від досліджуваної популяції та суб’єктивних відчуттів: наприклад, за даними європейського опитування 2113 осіб, на 79-ту добу після початку COVID‑19 на серцебиття скаржилися 32% респондентів [4].

Рис. 2. Динаміка частоти виявлення скарг на серцебиття та підвищений рівень АТ у хворих після «COVID-19»
 (за даними реєстру «АКТИВ»)

Однією з основних причин скарги на серцебиття у хворих після COVID‑19 є синусова тахікардія (найчастіше недоречна (неадекватна) та постуральна ортостатична), в основі розвитку якої лежить серед іншого симпатикотонія [5]. При цьому в лікуванні зазначених різновидів синусової тахікардії провідне місце серед медикаментозних засобів посідає група β-адреноблокаторів [6].

Слід окремо зауважити, що з дисфункцією β₂-адрено­рецепторів можуть бути пов’язані симптоми м’язової слабкості та когнітивної дисфункції / «мозкового туману» в пацієнтів після COVID‑19. K. Wirth і співавт. [7] в опублікованій у 2020 р. статті з приводу міалгічного енцефаломієліту / синдрому хронічної втоми (не на тлі перенесеної COVID‑19) показали, що в умовах хронічно підвищеного тонусу симпатичної нервової системи β₂-адренорецептори стають десенситизованими, що разом зі впливом антитіл і потенційними генетичними мутаціями може призводити до тяжкої дисавтономії. На думку авторів, м’язова слабкість і біль за міалгічного енцефаломієліту / синдрому хронічної втоми можуть бути пов’язані з вазоконстрикцією внаслідок активації симпатичної нервової системи. Своєю чергою, вазоконстрикція здатна спричиняти погіршення мозкового кровотоку, а отже, когнітивну дисфункцію, «мозковий туман», запаморочення [7]. Аналогічна ситуація відбувається й за COVID‑19, що додатково обґрунтовує використання селективних β-адреноблокаторів для усунення таких симптомів.

У пацієнтів із критичним перебігом COVID‑19 спостерігають «симпатичний шторм» – стан, пов’язаний зі значним підвищенням рівня катехоламінів, що призводить до збільшення вивільнення реніну та, відповідно, додаткової експресії АПФ‑2, що може ­створити кращі умови для проникнення ­SARS-CoV‑2 до клітин хазяїна [8]. Із цим механізмом пов’язують меншу захворюваність на COVID‑19 серед пацієнтів, які отримують β-адреноблокатори, в масштабному південнокорейському дослідженні NHIS-COVID‑19 за участю 328 тис. осіб (табл. 2) [9]. У цьому дослідженні при побудові моделі багатоваріантної логістичної регресії для виокремленої групи пацієнтів із COVID‑19 й АГ з усіх груп кардіологічних препаратів лише застосування β-адреноблокаторів асоціювалося зі зменшенням частоти розвитку COVID‑19 на 18% (відносний ризик (ВР) 0,82; 95% довірчий інтервал (ДІ) ­0,69-0,98; p=0,029). На жаль, у публікації не вказано, які саме β-адреноблокатори отримували пацієнти.

Що стосується власне перебігу COVID‑19, то β-адрено­блокатори послідовно демонструють позитивний вплив у пацієнтів, які отримували ці препарати за серцево-­судинними показаннями. Зокрема, в дослідженні S.-J. Pinto-Sietsma та співавт. [11] згідно з результатами аналізу когорти 880 пацієнтів із Німеччини та Нідерландів тільки прийом β-адреноблокаторів асоціювався з меншим ризиком смерті або переведення до відділення реанімації / інтенсивної терапії пацієнтів з АГ та COVID‑19 (рис. 3).

Рис. 3. Ризик смерті або переведення до відділення реанімації / інтенсивної терапії пацієнтів з АГ та COVID‑19 [11]
Примітки: ІАПФ – інгібітори АПФ; БРА – блокатори рецепторів ангіотензину; β-АБ – β-адреноблокатори; БКК – блокатори кальцієвих каналів.

У невеликому дослідженні з Китаю, в якому аналізували дані 76 осіб, прийом β-адреноблокаторів у критично хворих пацієнтів із COVID‑19 також асоціювався з кращим прогнозом: зменшення летальності становило майже 80% (ВР 0,219; 95% ДІ ­0,066-0,722; р=0,013) (рис. 4) [12]. При цьому ефект β-адреноблокаторів на прогноз у пацієнтів, яким препарати цієї групи були призначені раніше та які продовжували їх приймати після захворювання, був фактично зіставним із такими стратегіями, як застосування внутрішньовенного імуноглобуліну, антикоагулянтів [12].

Рис. 4. Кумулятивні криві виживання хворих із критичним перебігом COVID‑19 залежно від отримання β-адреноблокаторів [12]

Додаткові позитивні ефекти β-адреноблокаторів у період пандемії COVID‑19 пов’язують з їхньою здатністю [10]:

• потенційно зменшувати проникнення вірусу в клітини;
• знижувати рівні ІЛ‑6 та інших прозапальних цитокінів;
• покращувати перебіг гострих станів (гостра дихальна недостатність, сепсис, шок) завдяки зниженню тонусу симпатичної нервової системи та покращанню чутливості β₂-адренорецепторів (для високоселективних представників групи);
• зменшувати кількість слизу шляхом впливу на ІЛ‑6 та β₂-адренорецептори;
• потенційно впливати на вірусні протеази;
• пригнічувати NOD-подібний рецепторний білок‑3 (NLRP3) – інфламасому, компонент уродженого імунітету та запальних реакцій;
• впливати на CD147.

Окремо варто навести результати досліджень, що свідчать про підвищення ризику розвитку несприятливих наслідків у разі скасування деяких кардіальних препаратів за COVID‑19. У роботі J. R. Rey та спів­авт. [13] скасування β-адреноблокаторів супроводжувалося збільшенням ВР смерті від будь-якої причини більш ніж у 4 рази (ВР 4,15; 95% ДІ ­1,61-10,67; рис. 5).

Рис. 5. Ризик смерті від будь-якої причини в пацієнтів із COVID‑19 на тлі скасування β-адреноблокатора [13]

Аналогічні результати отримано в дослідженні S. Singh і співавт. [14], в якому скасування β-адрено­блокатора при госпіталізації хворих на COVID‑19 і ССЗ призводило до достовірного збільшення летальності в 3,6 раза (ВР 3,6; 95% ДІ ­1,1-10,27) порівняно з пацієнтами, яким не скасовували препарат цієї групи.

На жаль, у всіх перелічених дослідженнях не надається інформація про конкретні β-адреноблокатори, які отримували пацієнти. Проте згідно з даними, вперше оприлюдненими на Євразійському конгресі внутрішньої медицини робочою групою реєстру «АКТИВ» (рис. 6), можна оцінити співвідношення використання окремих β-адреноблокаторів у цей період у реальній клінічній практиці. Відповідно до представлених результатів аналізу (наразі не опубліковані), першість серед призначених β-адреноблокаторів увесь період спостереження залишалася за бісопрололом, який призначали в 76,2-85,2% випадків.

Рис. 6. Частота застосування окремих β-адреноблокаторів у постковідних пацієнтів, які перебували на стаціонарному лікуванні (адаптовано з доповіді А. Г. Арутюнова від імені групи дослідників реєстру «АКТИВ» на Євразійському конгресі внутрішньої медицини, 29 вересня 2021 р.)

Згідно з даними реєстру «АКТИВ» спостерігалися дві цікаві тенденції. По-перше, лікарі віддавали перевагу β-адреноблокаторам, що рекомендовані Європейським товариством кардіологів для ведення пацієнтів із серцевою недостатністю. По-друге, впродовж року відбувався поступовий перерозподіл зі зменшенням і, врешті-решт, відмовою від використання карведилолу й небівололу та відносним збільшенням частки бісопрололу (на 9%) і метопрололу (на 2,2%) до кінця першого року спостереження.

Використання бісопрололу в пацієнтів із COVID‑19 як пріоритетного ефективного засобу контролю довжини інтервалу QT на електрокардіограмі підтримують T. Heriansyah і співавт. [8]. Ці автори на підставі глибокого аналізу рекомендують саме бісопролол як найкращий із β-адреноблокаторів для використання в пацієнтів із COVID‑19, зважаючи, ймовірно, на його високу селективність незалежно від використаної дози.

Отже, в умовах пандемії COVID‑19 β-адреноблокатори залишаються однією з ключових груп препаратів для лікування ССЗ: вони мають додаткові сприятливі чинники щодо зменшення ризику розвитку COVID‑19 й асоційовані з кращим прогнозом цього захворювання, тоді як скасування β-адреноблокаторів, які пацієнти отримували до інфікування ­SARS-CoV‑2 з приводу кардіальної патології, призводить до достовірного погіршення прогнозу хворих, госпіталізованих із приводу COVID‑19.

Препарати з групи β-адреноблокаторів сприяють усуненню симпатичного шторму після COVID‑19, ефективні в лікуванні синусових тахікардій у післяковідному періоді, сприяють покращенню функції баро­рецепторів, впливають на ренін-ангіотензинову систему та системне запалення. Бісопролол є беззаперечним лідером серед застосовуваних у реєстрі «АКТИВ» β-адрено­блокаторів у пацієнтів у після­ковідному періоді: його призначали приблизно в 6 разів частіше, ніж наступний за популярністю препарат цієї групи (76,2‑85,2% від усіх призначених β-адреноблокаторів).

Список літератури знаходиться в редакції.
UA-CONC-PUB-122021-068
UA-CONCO-00009

Медична газета «Здоров’я України 21 сторіччя» № 21 (514), 2021 р.