17 січня, 2022

Ципрофлоксацин у формі таблеток у дорослих пацієнтів: особливості, переваги, позиції в клінічних протоколах

Ципрофлоксацин – широко застосовуваний фторхінолон другого покоління, який Всесвітньою організацією охорони здоров’я (ВООЗ) класифікується як важливий для медицини препарат [1]. Завдяки сприятливому фармакокінетичному профілю й високій антимікробній ефективності за перорального прийому ципрофлоксацин у формі таблеток часто є препаратом вибору або раціональним альтернативним засобом у лікуванні широкого спектра інфекційних захворювань, які зустрічаються в амбулаторній і госпітальній практиці [2, 3].

Особливості молекули та спектр антимікробної дії

Ципрофлоксацин був синтезований на основі норфлоксацину шляхом додавання одного атому вуглецю. Ця невелика структурна зміна в 4-10 разів підвищила активність молекули проти більшості штамів грамнегативних бактерій [4].

Головний механізм дії ципрофлоксацину пов’язаний з інгібуванням бактеріальних топоізомераз ІІ та IV, що пригнічує реплікацію ДНК збудників і реалізує бактерицидний ефект [2].

Спектр антимікробної активності ципрофлоксацину включає більшість штамів бактеріальних патогенів, які спричиняють негоспітальну пневмонію, бронхіт, інфекції сечових шляхів і гастроентерит [5]. Ципрофлоксацин є особливо ефективним проти грамнегативних бактерій (як-от Escherichia coli, Haemophilus influenzae, Klebsiella pneumoniae, Legionella pneumophila, Moraxella catarrhalis, Proteus mirabilis, P. aeruginosa) [6]. Стосовно P. aeruginosa ципрофлоксацин, ймовірно, є найактивнішим серед усіх фторхінолонів [7].

Ципрофлоксацин також діє на грампозитивні бактерії (зокрема, на метицилінчутливі Staphylococcus aureus, Streptococcus pneumoniae, Enterococcus faecalis), хоча його мінімальні пригнічувальні концентрації (МПК) стосовно цих мікроорганізмів є вищими за МПК фторхінолонів ІІІ покоління (левофлоксацину, моксифлоксацину – так званих респіраторних фторхінолонів) [6, 8]. Через це ципрофлоксацин загалом не рекомендується для лікування стрептококових інфекцій, зокрема спричинених S. pneumoniae [9].

Для підвищення активності проти анаеробних мікроорганізмів, більшість з яких є помірно чутливими або стійкими до ципрофлоксацину, останній поєднують з імідазолами (наприклад, у вигляді фіксованої комбінації з тинідазолом) [10].

! Із практичного погляду важливо, що ципрофлоксацин є ефективним щодо бактерій, які продукують β-лактамази, а також стосовно збудників, резистентних практично до всіх антибіотиків, сульфаніламідних і нітрофуранових препаратів. Резистентність до ципрофлоксацину розвивається повільно і поступово [9].

Ципрофлоксацин в експертних настановах

Інфекції нижніх дихальних шляхів

Відповідно до адаптованої клінічної настанови, заснованої на доказах (НАМН України, 2019), ципрофлоксацин належить до препаратів вибору для лікування негоспітальної пневмонії, спричиненої H. influenzae [11]. Крім того, ципрофлоксацин у комбінації з антипсевдомонадним цефалоспорином III-IV покоління (цефтазидимом, цефоперазоном/сульбактамом, цефепімом) призначають для лікування хворих IV групи (пневмонії тяжкого перебігу, з необхідністю інтенсивної терапії в стаціонарі) із наявністю факторів ризику інфікування P. aeruginosa; як альтернативну терапію в найтяжчого контингенту хворих ципрофлоксацин поєднують із карбапенемом (іміпенемом, меропенемом або дорипенемом) [11].

У міжнародних протоколах з ведення нозокоміальної та вентилятор-асоційованої пневмонії ERS/ESICM/ESCMID/ALAT ципрофлоксацин (на додаток до антипсевдомонадного β-лактаму) є складовою схем лікування грамнегативних інфекцій [12].

Хронічній гнійний середній отит (ХГСО)

Настанови ВООЗ наголошують, що пероральна антибіотикотерапія порівняно з лише туалетом вух забезпечує кращу частоту припинення отореї [13]. У рекомендаціях AAFP зазначено, що антибіотики, ефективні стосовно грамнегативних бактерій (як-от ципрофлоксацин), можуть зменшувати виділення з вуха ефективніше, ніж інші класи антибіотиків або плацебо [14]. Американські настанови з ведення ХГСО, засновані на доказах (2021), звертають увагу, що фторхінолони, імовірно, є найкориснішим класом пероральних антибіотиків для лікування ХГСО, а ципрофлоксацин, своєю чергою, є найефективнішим фторхінолоном у випадку інфекції P. aeruginosa – поширеного збудника ХГСО [15].

Загострення хронічного синуситу

Відповідно до рекомендацій AAFP, короткочасна антибіотикотерапія рекомендована за ознак інфекції (наприклад, гнійні виділення за даними ендоскопії) [16]. Ципрофлоксацин є корисним у разі виділення чутливих грамнегативних збудників, якщо визнано неефективним або недоцільним застосування інших антибактеріальних засобів.

Інфекції сечових шляхів (ІСШ)

В актуальних настановах Європейського товариства урологів (EAU) зазначено, що фторхінолони (поряд із цефалоспоринами) – це єдині антимікробні агенти, які можуть бути рекомендовані для пероральної емпіричної терапії неускладненого пієлонефриту [17]. При ускладнених ІСШ ципрофлоксацин рекомендований за локальної резистентності <10% пацієнтам, які отримують весь курс лікування перорально, не потребують госпіталізації та/або мають в анамнезі анафілаксію на β-лактамні антибіотики. Фторхінолони є препаратами першої лінії для лікування хронічного бактеріального простатиту, при цьому ципрофлоксацин забезпечує такі ж мікробіологічну ерадикацію й клінічну ефективність, як і левофлоксацин [17].

Запальні захворювання органів малого таза (ЗЗОМТ)

Відповідно до американських та міжнародних настанов (CDC, IUSTI), легкі та помірно тяжкі випадки ЗЗОМТ підлягають амбулаторному лікуванню пероральними антимікробними засобами [18, 19]. Фторхінолони в комбінації з доксицикліном та/або імідазолом застосовують як альтернативний режим за низької імовірності гонококової інфекції та в разі алергії на цефалоспорини. Обґрунтованим є призначення ципрофлоксацину й тинідазолу, що охоплює спектр збудників ЗЗОМТ [20].

Інфекції шлунково-кишкового тракту

Ципрофлоксацин є активним проти відомих бактеріальних збудників гастроентериту [21]. За рекомендаціями IDSA, ципрофлоксацин застосовують для емпіричної терапії інфекційної діареї [22]. У пацієнтів із легким або помірно тяжким кампілобактеріозом ципрофлоксацин (поряд з азитроміцином) є препаратом першої лінії. У рекомендаціях СDC та інших організацій фторхінолони, зокрема ципрофлоксацин, є антимікробними засобами вибору для емпіричного лікування діареї мандрівників (від помірно тяжкої до тяжкої, з лихоманкою чи кров’янистими випорожненнями), водночас слід зважати на локальні рівні резистентності [23].

Інфекції шкіри та м’яких тканин (ІШМТ)

Ципрофлоксацин включений до національних і міжнародних настанов із лікування різноманітних ІШМТ (IDSA, AAFP, WSES/SIS-E, KSID/KSC та ін.) [24-27]. Ципрофлоксацин застосовують при целюліті, абсцесах, фолікуліті, фурункульозі, піодермії, післяопераційних раневих інфекціях, інфікованих виразках, опіках тощо, якщо причинними агентами є чутливі штами C. freundii, E. cloacae, E. coli, K. oxytoca, K. pneumoniae, M. morganii, P. mirabilis, P. vulgaris, P. stuartii, P. aeruginosa, S. marcescens, S. aureus (метицилінчутливі штами), S. epidermidis, S. pyogenes (β-гемолітичні стрептококи групи А) [23]. У разі змішаних аеробно-анаеробних інфекцій, спричинених чутливими мікроорганізмами, раціональним є призначення комбінації ципрофлоксацину й тинідазолу [28].

Інфекції кісток і суглобів

Ципрофлоксацин за перорального застосування створює високі концентрації в суглобах, кістковій тканині й кістковому мозку [29, 30], що обґрунтовує його застосування при інфекціях цих локалізацій. IDSA рекомендує ципрофлоксацин як препарат вибору або альтернативний препарат для лікування первинного остеомієліту хребта й інфекцій протезованих суглобів, спричинених Enterobacteriaceae або P. aeruginosa [31, 32].

Інші показання для призначення ципрофлоксацину та фіксованої комбінації ципрофлоксацин/тинідазол

Крім вищезазначених нозологій, ципрофлоксацин у дорослих пацієнтів застосовують при орхоепідидиміті; інтраабдомінальних інфекціях, спричинених грамнегативними бактеріями; гарячці в пацієнтів із нейтропенією, зумовленою бактеріальною інфекцією; легеневій формі сибірської виразки [9]. Додатковими сферами використання комбінації ципрофлоксацину й тинідазолу є змішані аеробно-анаеробні та протозойні інфекції різних локалізацій, амебіаз, стоматологічні інфекції [28].

Особливості режиму терапії

У дорослих пацієнтів дозу ципрофлоксацину визначають згідно з показанням, тяжкістю та місцем інфекції, чутливістю збудника до ципрофлоксацину й нирковою функцією пацієнта. Своєю чергою, тривалість лікування залежить від тяжкості перебігу захворювання, особливостей клінічної картини та типу збудника [9, 23, 28].

Ципрофлоксацин таблетки можна застосовувати для ступеневої терапії, тобто переходу з внутрішньовенного ципрофлоксацину на ципрофлоксацин у формі таблеток, з відповідною корекцією дози (табл. 1). Така стратегія робить лікування комфортнішим за рахунок зменшення кількості ін’єкцій, дає змогу скоротити терміни перебування пацієнта в стаціонарі (а отже, й знизити ризик нозокоміальних інфекцій) і зменшити вартість лікування [33]. Варто пам’ятати, що після переходу на пероральний прийом необхідно ретельно спостерігати за змінами стану пацієнта протягом наступних 24-48 год [34].

Таблетки ципрофлоксацину слід ковтати не розжовуючи і запивати рідиною; їх можна приймати незалежно від прийому їжі, проте в разі прийому натще активна речовина всмоктується швидше [9]. Ципрофлоксацин не можна приймати разом із молочними продуктами (наприклад, із молоком, йогуртом) або продуктами, збагаченими кальцієм, оскільки за таких умов всмоктування препарату може суттєво зменшуватися; інтервал між вживанням зазначених продуктів і прийомом ципрофлоксацину має становити 2 год [9, 23].

Ципрофлоксацин помірно пригнічує CYP1A2 і тому може спричинити підвищення сироваткової концентрації одночасно призначених речовин, які також метаболізуються цим ферментом (наприклад, теофіліну, метилксантинів, кофеїну, дулоксетину, клозапіну, ропініролу, тизанідину, агомелатину) [9, 23].Одночасне призначення ципрофлоксацину й тизанідину протипоказане.

У пацієнтів з печінковою недостатністю та хворих похилого віку немає необхідності змінювати дозування ципрофлоксацину. Потреба в зменшенні дози може виникати в пацієнтів із нирковою недостатністю (табл. 2) [9, 23].

Комбінацію ципрофлоксацину й тинідазолу (наприклад, 500/600 мг відповідно) застосовують по 1 таблетці 2 рази на добу [28]. Таблетки приймають за 1 год до або через 2 год після їди. У пацієнтів із кліренсом креатиніну 31-60 мл/хв/1,73 м² максимальна добова доза препарату становить 2 таблетки, з кліренсом креатиніну ≤30 мл/хв/1,73 м²– 1 таблетка. За тяжких інфекцій органів черевної порожнини, дихальних шляхів, при хронічному остеомієліті максимальна добова доза препарату становить 3 таблетки. Курс лікування залежить від тяжкості інфекції та результатів бактеріологічних досліджень.

Прийом препарату слід продовжувати протягом принаймні 3 днів після нормалізації температури тіла або усунення симптомів інфекційного процесу. Під час лікування та протягом 72 год після припинення прийому ципрофлоксацину/тинідазолу не слід вживати алкогольні напої через можливий розвиток дисульфірамподібної реакції [28].

Ключові переваги ципрофлоксацину в дорослих пацієнтів

Антимікробна активність стосовно більшості грамнегативних бактерій, внутрішньоклітинних патогенів і багатьох грампозитивних бактерій; ймовірно, найактивніший серед усіх фторхінолонів проти P. aeruginosa.
Активний проти патогенів – продуцентів β-лактамаз, збудників, резистентних практично до всіх антибіотиків, сульфаніламідних і нітрофуранових препаратів.
Висока бактеріологічна і клінічна ефективність, зіставна з такою або краща за таку інших широко застосовуваних антибіотиків.
Пероральна форма (таблетки) має високу біодоступність (50-85%) і за ефективністю не поступається парентеральній – зручність лікування, можливість ступеневої терапії, зменшення витрат.
Можливість комбінування з іншими протимікробними засобами для розширення спектра дії (наприклад, фіксована комбінація ципрофлоксацин/тинідазол).
Наявність якісних генеричних препаратів ципрофлоксацину у формі таблеток – доступність лікування і комплаєнс пацієнтів.

Список літератури знаходиться в редакції.

Підготував Олексій Терещенко