Амоксицилін/клавуланат при негоспітальній пневмонії: минуле, сьогодення, майбутнє

20.11.2022

Стаття у форматі PDF

Незважаючи на значні успіхи в діагностиці та лікуванні негоспітальної пневмонії (НП), це захворювання продовжує залишатися головною причиною смерті від інфекційних хвороб; воно також асоційоване зі суттєвими соціальними й економічними збитками, від яких страждає суспільство в усьому світі. В основі лікування НП лежить емпіричне призначення антибіотика, активного щодо більшості потенційних збудників НП. Утім, у зв’язку з резистентністю мікроорганізмів до антибактеріальних препаратів навіть сучасні схеми лікування НП із часом можуть виявитися неефективними. Препарати, які ще зовсім нещодавно були ефективними, сьогодні втрачають свої позиції. Однак існують антибіотики, які тривалий час демонструють високу ефективність. Метою цієї статті є огляд ролі амоксициліну/клавуланату в лікуванні пацієнтів із НП шляхом вивчення його ролі в минулому, теперішньому та майбутньому.

Минуле

До 1960 р. уся родина β-лактамів містила лише два антибіотики вузького спектра дії на грампозитивні бактерії – ​пеніциліни G і V. У лабораторії Beecham синтезували ампіцилін у 1961 р., амоксицилін – ​у 1970 р. Обидві молекули виявили широкий спектр дії проти збудників інфекцій дихальних шляхів; амоксицилін мав значно вищу абсорбцію при пероральному прийомі. Вже через декілька років клінічного застосування антибактеріальна активність цих препаратів почала знижуватися, що потребувало пошуку нових фармакологічних рішень. У 1981 р. амоксицилін ­поєднали із клавуланатом – ​першим у світі інгібітором β-лактамази, який був упроваджений у клінічну практику для подолання зростаючої антибіотикорезистентності штамів S. aureus, H. influenzae, M. catarrhalis, E. coli, Klebsiella spp., Bacteroides fragilis [1].

Клавуланат має β-лактамну структуру, схожу на таку пеніцилінів, та інактивує β-лактамазні ферменти, властиві мікроорганізмам, резистентним до пеніцилінів і цефалоспоринів [2].

З останнього десятиліття комбінований препарат амоксицилін + клавуланова кислота включено до емпіричного лікування НП. Ця комбінація виявилася потужним ­антибіотиком ­широкого спектра дії з охопленням збудників, що продукують β-лактамазу, і сприятливим профілем фармакокінетики/фармакодинаміки [3].

Спочатку були побоювання, що комбінація амоксицилін + клавуланова кислота із часом втрачатиме свою антибактеріальну активність. Утім, клінічна ефективність препарату продовжувала залишатися на високому рівні.

У 2003 р. Jacobs і співавт. започаткували Alexander Project (охоплює країни Африки, Східної та Західної Європи, Далекого і Близького Сходу, Латинської Америки, США) для продовження епіднагляду з метою перевірки чутливості ізолятів мікроорганізмів, пов’язаних з позалікарняними інфекціями дихальних шляхів. Дослідження продемонструвало, що чутливість штамів S. pneumoniae (n=8882), H. influenzae (n=8523) і M. catarrhalis (n=874) до амоксициліну + клавуланової кислоти становить 95,5; 98,1; 100% відповідно.

У 2016 р. в Україні отримано результати багатоцентрового мікробіологічного випробування SOAR (Survey of Antibiotic Resistance) з вивчення антибіотикорезистентності респіраторних патогенів у різних регіонах держави. Дані SOAR продемонстрували, що всі ­пеніцилінрезистентні штами пневмокока були чутливими до амоксициліну/клавуланату, а також до цефтріаксону.

Висока чутливість (97-98% штамів) S. pneumoniae до амоксициліну, амоксициліну/клавуланату (до 100% штамів) і менша (84-86-89% штамів) до азитро- й кларитроміцину, а також до цефаклору та цефуроксиму відповідно відзначена в іншому дослідженні, проведеному одночасно в Україні, Словаччині (Torumkuney D. et al., 2018). За даними цього дослідження, чутливість Н. influenzae виявилася максимальною (до 100% штамів) до амоксициліну/клавуланату, цефтріаксону, левофлоксацину, а також до моксифлоксацину, 91,7% – ​до ампіциліну, 87,5% – ​до цефаклору, але вона була значно нижчою до кларитроміцину й триметоприму/сульфаметоксазолу – ​61,5 і 60,4% відповідно.

Сьогодення

Сьогодні в Україні та світі основні збудники НП зберігають достатньо високу чутливість до амоксициліну/клавуланату. Препарат відповідає основним вимогам, яким має відповідати антибіотик для проведення емпіричної антибактеріальної терапії:

  • висока активність щодо основних імовірних збудників НП;
  • оптимальний профіль безпеки (низька частота розвитку побічних ефектів);
  • можливість створювати високі концентрації у тканинах / біологічних рідинах органів дихання;
  • оптимальне співвідношення «вартість/ефективність»;
  • зручність у застосуванні, що сприяє дотриманню хворим відповідного режиму лікування (комплаєнс) [5].

Згідно з вітчизняними рекомендаціями щодо антибіотикотерапії хворих на НП (у дорослих осіб: етіологія, патогенез, класифікація, діагностика, антибактеріальна терапія та профілактика. Адаптована клінічна настанова, заснована на доказах; НАМНУ, 2019), в амбулаторних умовах препаратами вибору для пацієнтів І клінічної групи є пероральний амоксицилін.

У зв’язку зі швидким і суттєвим зростанням стійкості S. pneumoniae до макролідів в Україні їх призначення як препарату першої лінії терапії є недоцільним. In vitro амоксицилін не перекриває всього спектра потенційних патогенів, але, за даними контрольованих клінічних досліджень, достовірних відмінностей в ефективності лікування ампіциліном, або макролідом, або ж фторхінолоном III-IV покоління не виявлено (категорія доказів А). Як альтернативний препарат призначають один із макролідних антибіотиків або доксициклін (категорія доказів D).

За неефективності амоксициліну через 48-72 год від початку лікування слід використовувати як препарат другого ряду макролід/доксициклін; якщо призначали альтернативний препарат, то призначають препарат другого ряду – ​фторхінолон III-IV покоління.

У хворих II групи збільшується ймовірність етіологічної ролі грамнегативних мік­роорганізмів, тому як препарат вибору рекомендують захищений амінопеніцилін (амоксицилін / клавуланова кислота, ампіцилін/сульбактам, категорія доказів D). Як альтернативні засоби можуть бути призначені цефалоспорини III  покоління (цефдиторен) або фторхінолони III-IV покоління (категорія доказів D). У разі неефективності через 48-72 год від початку лікування препарату вибору (амоксицилін / клавуланова кислота) або альтернативного засобу (цефдиторен) слід використовувати фторхінолон III-IV покоління (категорія доказів D).

Госпіталізованим до терапевтичного відділення хворим III групи необхідно призначати комбіновану антибіотикотерапію з парентеральним введенням переважно захищеного амінопеніциліну (амоксицилін / клавуланова кислота, ампіцилін/сульбактам) або цефалоспорину III покоління (цефотаксим, цефтріаксон) у поєднанні з макролідом (категорія доказів В і С). За відсутності порушень усмоктування в травному тракті макролід призначають перорально.

Для лікування хворих IV групи, які не мають факторів ризику інфікування P. aeruginosa, рекомендують внутрішньовенно вводити захищений амінопеніцилін (амоксицилін / клавуланова кислота, ампіцилін/сульбактам), або цефалоспорин IIІ покоління 53 (цефотаксим, цефтріаксон), або карбапенем (ертапенем), або цефалоспорин V покоління (цефтаролін) у поєднанні з макролідом (категорія доказів В). Як альтернативну терапію пропонують комбінацію фторхінолону ІIІ-IV покоління з β-лактамом (ертапенем, цефтаролін тощо).

Майбутнє

Стійкість до антибіотиків – багатогранна проблема, яку погіршують такі фактори, як самолікування, безрецептурне використання, неправильне зберігання або навіть застосування протермінованих антибіотиків [6]. Сьогодні спостерігається тенденція до зростання стійкості до антибіотиків першої лінії широкого спектра дії.

Згідно зі звітом Всесвітньої організації охорони здоров’я, відсутність чутливості S. pneumoniae до пеніциліну було виявлено в усіх регіонах світу. В глобальному масштабі резистентність до макролідів зросла з 2000 р., особливо в деяких регіонах Азії [7]. Розвиток резистентності S. pneumoniae до макролідів обумовлений метилюванням 23S‑субодиниці рРНК, що є спільною мішенню для дії усіх антибіотиків цієї групи, а також їх активним виведенням з бактеріальної клітини.

Хоча чутливість основних респіраторних патогенів до амоксициліну/клавуланату наразі знаходиться на досить високому рівні, спрогнозувати, як розвиватиметься ситуація згодом досить складно. Зростання їхньої резистентності може бути наслідком наявності альтернативних класів β-лактамаз (B, C і D), які не є сприйнятливими до інгібіторної дії клавуланату, модифікації білка-мішені амоксициліну, що зумовлює зниження афінності, отже, зменшення ефективності останнього [8].

В Україні комбінація амоксициліну з клавулановою кислотою для пер­оральної терапії представлена препаратами Амоксил-К 625 (таблетки, вкриті плівковою оболонкою, по 500/125 мг) та Амоксил-К 1000 (таблетки, вкриті плівковою оболонкою, по 875/125 мг) виробництва ­АТ ­«Київмедпрепарат», Корпорація ­«Артеріум». Слід зазначити, що Амоксил-К має підтверджену біоеквівалентність оригінальному амоксициліну/клавуланату, що є незаперечним доказом його високої ефективності та безпеки [9]. 

Амоксил-К також випускається в ін’єкційній формі (порошок для розчину для ін’єкцій по 1,2 г), призначеній передусім для лікування НП в умовах стаціонару. Лінійка антибактеріальних препаратів компанії представлена незахищеними амоксицилінами (Амоксил 500 мг, Амоксил ДТ, Амоксил 250 мг), що показані для стартової терапії пацієнтів з НП І групи [5]. Таким чином, сьогодні в портфелі ­Корпорації «Артеріум» є повний асортимент якісних амоксицилінів для лікування хворих на НП усіх клінічних груп.

Вагомою перевагою лінійки антибіотиків Корпорації «Артеріум» є доступна ціна, що має велике значення в умовах складної фінансової ситуації, в якій опинилася більшість наших співгромадян у зв’язку із затяжною війною. Мабуть, не зайвим буде нагадати, що, купуючи віт­чизняні препарати, ми підтримуємо економіку нашої держави, Збройні сили України та наближаємо довго­очікувану перемогу.

Список літератури знаходиться в редакції.

Підготував В’ячеслав Килимчук

Медична газета «Здоров’я України 21 сторіччя» № 11 (528), 2022 р.

СТАТТІ ЗА ТЕМОЮ Терапія та сімейна медицина

27.05.2024 Терапія та сімейна медицина 24 травня – ​ Всесвітній день шизофренії

Шизофренія – ​складний нейропсихіатричний розлад, який не лише глибоко порушує емоційно-вольову сферу, мислення та поведінку людини, а й узагалі кидає виклик нашому розумінню того, як працюють мозок і психіка. Межі «нормального» для переважної більшості реалій розмиваються або й зовсім зникають для людей із шизофренією, частка яких у популяції є досить стабільною: в усі часи та в усіх народів світу поширеність шизофренії в популяції становить близько 1%. Втрата контролю за думками та діями, дивакувата поведінка, марення й галюцинації, манія величі або переслідування найяскравіше висвітлені в літературі і кіно як стереотипні ознаки хвороби, хоча вони є лише «верхівкою айсберга» комплексних, різноманітних, мінливих у часі проявів порушень взаємодії нейрональних мереж головного мозку при шизофренії....

21.05.2024 Терапія та сімейна медицина Чи є шанс зменшити шкоду від епідемії тютюнокуріння в Україні?

Тютюнокуріння залишається однією з найактуальніших проблем охорони здоров’я в усьому світі як сильний і незалежний фактор ризику низки соціально значущих хвороб. У 2022 році куріння спричинило майже 9 мільйонів смертей у всьому світі. Зусилля щодо протидії тютюновій епідемії мали результатом зменшення її поширеності на 34,8% порівняно зі станом на 1990 рік. На думку експертів, ці зміни пов’язані як зі зменшенням кількості людей, які починають курити, так і зі збільшенням числа випадків відмови від куріння. Водночас останніми десятиліттями основні інструменти Рамкової конвенції Всесвітньої організації охорони здоров’я (ВООЗ) щодо боротьби проти тютюну, зокрема антитютюнові закони, які мають переважно репресивний характер, втрачають свою ефективність в аспекті зменшення частоти куріння, а отже, позитивного впливу на здоров’я населення. ...

21.05.2024 Терапія та сімейна медицина Важливі термінологічні засади створення україномовної версії Міжнародної класифікації хвороб 11-го перегляду

Міжнародна статистична класифікація хвороб і проблем, пов’язаних зі здоров’ям (МКХ) є всесвітнім стандартом діагностичної інформації. Останню версію, 11-й перегляд – МКХ‑11 (ICD-11), ухвалила 72-га Всесвітня асамблея охорони здоров’я в 2019 році; вона набула чинності 1 січня 2022 року. Нині проводиться опрацювання перекладу МКХ-11 з англійської на українську мову групою фахівців різних спеціальностей, залучених Центром громадського здоров’я Міністерства охорони здоров’я (МОЗ) України....

21.05.2024 Кардіологія Терапія та сімейна медицина Сірководень – ​важлива сигнальна молекула в патогенезі серцево-судинних захворювань. Можливості терапевтичного впливу

Серцево-судинні захворювання (CCЗ) не випадково вже багато десятиліть займають першу сходинку серед причин смертності населення не лише в Україні, а й у світі. Попри прискіпливу увагу медичної науки до винайдення нових методів лікування та профілактики, все ще залишається багато запитань, як-от: чому саме ССЗ мають таку поширеність? На думку деяких дослідників, необхідно ретельніше вивчати саме різні ланки патогенезу захворювань серця та судин, адже патогенетичне лікування є найефективнішим. Саме тому нещодавно було виділено серед усіх інших новий регуляторний фактор серцево-судинної діяльності – ​сірководень (Н2S). Знання про його роль у виникненні патологічних станів дозволяє відкрити нові шляхи боротьби з гіпертонічною хворобою, ішемічною хворобою серця (ІХС) тощо. ...