Диференційована профілактика природжених вад розвитку плода в жінок репродуктивного віку з урахуванням поліморфізму гена метилентетрагідрофолатредуктази

09.12.2022

Стаття у форматі PDF

Фолієва кислота (ФК), також відома як вітамін B9, є життєво важливим мікроелементом, який відіграє значну роль у процесах синтезу пуринових і піримідинових попередників нуклеїнових кислот, метаболізмі метіоніну, серину, гліцину та гістидину й утворенні метилювальних агентів, потрібних для забезпечення нормального обміну речовин і регуляції генів. Є наукові дані й про роль ФК у профілактиці онкологічних, неврологічних і психіатричних захворювань [1].

Організм людини не здатний синтезувати ФК, тому низький її рівень у крові може бути спричинений споживанням їжі з недостатнім умістом ФК, поганим засвоєнням її з харчових продуктів і порушеннями метаболізму ФК унаслідок генетичних дефектів або взаємодії лікарських засобів. За участю реакцій ферментативного відновлення, що каталізуються ферментом дигідрофолатредуктазою, ФК метаболізується в дигідрофолат, потім у тетрагідрофолат і згодом у 5-10-метилентетрагідрофолат, який під дією рибофлавінозалежного ферменту метилентетрагідрофолатредуктази (МТГФР) перетворюється на біологічно активну сполуку ФК – 5-метилтетрагідрофолат (5-МТГФ), який бере участь у реакціях транспорту одновуглецевих груп, потрібних для синтезу пурину/піримідину в процесі зшивання ДНК і РНК, метилювання ДНК та регуляції метаболізму гомоцистеїну [2].

Із метою вивчення біодоступності ФК та 5-МТГФ було проведено серію довгострокових досліджень, у яких фолатний статус аналізувався за даними визначення концентрації ФК у сироватці крові й еритроцитах, а також за функціональним показником статусу ФК (гомоцистеїном у плазмі крові). У 24-тижневому подвійному сліпому дослідженні за участю жінок дітородного віку ефективність щоденного застосування біологічних добавок ФК та 5-МТГФ вивчалася шляхом визначення рівня ФК в еритроцитах, які повільно реагують на зміни концентрації ФК у крові, що є корисним у довгостроковій оцінці фолатного статусу. Було встановлено, що рівень ФК в еритроцитах після прийому біологічної добавки був вищим у групі застосування 5-МТГФ порівняно з прийомом ФК. Тобто в цьому довгостроковому дослідженні було показано вищу ефективність 5-МТГФ, аніж ФК, в еквімолярній дозі щодо підтримання фолатного статусу в жінок дітородного віку [3]. В іншому дослідженні, проведеному за участю жінок, які годують, було показано, що середня концентрація ФК в еритроцитах після прийому біологічної добавки була вищою при застосуванні 5-МТГФ порівняно з прийомом ФК [4]. Дані Fohr і співавт. (2002) свідчать про те, що 8-тижневе застосування еквімолярних доз 5-МТГФ у здорових жінок дітородного віку супроводжувалося вираженішим зростанням концентрації ФК у плазмі крові порівняно з призначенням ФК, тоді як її концентрація в еритроцитах не відрізнялася в обох досліджуваних групах [5]. 

При вивченні біодоступності ФК було встановлено, що існують певні генетичні чинники, пов’язані з мутацією генів, які кодують ключові ферменти метаболізму ФК, що впливає на підтримку оптимального фолатного статусу. Зокрема, наявність мутацій гена є чинником ризику розвитку природжених дефектів нервової трубки (ВДНТ) плода. У європейській популяції 12% населення є носіями гомозиготного генотипу TT, 43% – гетерозиготного генотипу СТ і 45% – гомозиготного «дикого типу» генотипу CC поліморфізму гена МТГФР [7]. Згідно з даними об’єднаного аналізу О. А. Фесай і співавт. (2018), проведеного в різних регіонах України за участю жінок репродуктивного віку, середня частота низькофункціональних поліморфізмів (C/T + T/T) локусу С677->Т гена МТГФР, яка є найвивченішою, становить 50,9%. На думку авторів, це свідчить про те, що в кожної другої української жінки репродуктивного віку ФК не метаболізується в активну форму та не засвоюється [8]. У багатьох дослідженнях наводяться дані про взаємозв’язок цього поліморфізму з хронічним невиношуванням вагітності в жінок (втратою двох або більше послідовних вагітностей до 20-го тижня) [9]. E. Servy та співавт. (2017) у результатах огляду даних літератури відзначили необхідність проведення тестування на виявлення поліморфізму гена МТГФР у разі тривалого порушення фертильності та повторних викиднів, а також переваги застосування 5-МТГФ над ФК у цієї групи пацієнток [10]. Окрім того, щоденне споживання 800 мкг 5-МТГФ жінками з поліморфізмом гена МТГФР може бути ефективним щодо підвищення ймовірності зачаття та зменшення частоти ановуляторних циклів порівняно із застосуванням ФК [11]. Наявність поліморфізму генів фолатного циклу в жінок негативно впливає на зростання ризику природжених вад розвитку (ПВР) плода. У такому випадку пряме введення 5-МТГФ матиме низку переваг, пов’язаних із безпосередньою біологічною доступністю активної форми ФК та відсутністю потреби в її метаболізмі [12].

Хронічний дефіцит ФК може спостерігатись як у чоловіків, так і в жінок. Зокрема, зниження рівня ФК у сироватці крові в чоловіків може негативно впливати на ­процес утворення сперматозоїдів, що відображається на їхній фертильності та може призводити до безпліддя. Тому сьогодні активно вивчається питання необхідності прийому ФК чоловіками перед планованим зачаттям [13]. 

! Низький рівень ФК у жінок під час вагітності пов’язаний із підвищеним ризиком передчасних пологів, низькою масою тіла дитини при народженні та затримкою розвитку плода. Крім того, дефіцит ФК у матері спричиняє підвищення рівня гомоцистеїну в сироватці крові, який асоційований з ускладненнями перебігу вагітності (повторними викиднями, прееклампсією, передчасними пологами, відшаруванням плаценти, затримкою росту плода й гестаційним цукровим діабетом), онкологічними та серцево-судинними захворюваннями.

Тому варто рекомендувати визначення рівня гомоцистеїну жінкам з обтяженим акушерським і сімейним анамнезом [14, 15]. Дефіцит ФК у жінок пов’язаний із можливим розвитком ПВР плода, вроджених вад серця й орофаціальних розщелин [16]. Згідно з міжнародними настановами рекомендовано призначати ФК у дозі 400-800 мкг/день принаймні 4 тиж до та 12 тиж після зачаття для забезпечення життєдіяльності, росту та розвитку ембріона, що знижує ризик розвитку ПДНТ плода на 50-70% [17], причиною якого в більшості випадків є багатофакторний комбінований негативний вплив тератогенних чинників навколишнього середовища та порушення регуляції активності генів. Утім, причинами ПДНТ плода також можуть бути й хромосомні аномалії. Попри те що роль екзогенних та ендогенних чинників ризику ПДНТ плода продовжує вивчатися, в літературі трапляються дані про те, що причиною їхнього спільного механізму дії є дефіцит ФК, похідні якої беруть участь у процесі перетворення гомоцистеїну на метіонін, що призводить до гіпергомоцистеїнемії. Наявність поліморфізму С677T й A1298C гена МТГФР пов’язана з підвищеною експресією рівня гомоцистеїну, зокрема серед жінок із дефіцитом ФК [15].

У вітчизняному дослідженні, в якому аналізували дані серед матерів Одеської області, було показано, що найвагомішими чинниками ризику ПДНТ плода є: дані акушерського анамнезу щодо кількості викиднів та/або пренатальної смертності, проживання в екологічно забрудненому регіоні, обтяжений сімейний анамнез щодо перенесених інсультів, інфарктів, варикозної хвороби, тромбоемболій, онкопатологій шлунково-кишкового тракту та/чи репродуктивної системи, ПВР серед близьких родичів першого ступеня спорідненості та в інших дітей цієї сім’ї, а також вік матері понад 35 років. За даними Н. В. Котової та співавт. [18], наявність одного з перелічених чинників у жінок репродуктивного віку є критерієм її включення до групи ризику розвитку ПДНТ плода. Крім того, автори встановили, що зниження ФК у сироватці крові та гіпергомоцистеїнемія в прегравідарному періоді та першому триместрі вагітності, а також підвищення температури тіла чи прийом гарячих ван у першому триместрі є предикторами розвитку ПДНТ плода.

З огляду на наявність або відсутність чинників ризику ПДНТ плода вітчизняні автори [18] розробили алгоритм диференційованої профілактики його розвитку серед жінок репродуктивного віку (рис.). Зокрема, за відсутності чинників ризику рекомендовано призначати ФК у дозі 0,4 мг за 3 міс до планової вагітності та протягом 2 міс вагітності, а за наявності – визначати гомоцистеїн і ФК, що впливатиме на подальшу тактику ведення жінок. Якщо рівні гомоцистеїну та ФК у межах норми, ­рекомендовано призначати ФК у дозі 0,8 мг за 3 міс до планової вагітності та протягом 2 міс вагітності, а при зниженні цих показників варто визначати поліморфізм гена МТГФР і диференціювати осіб гомозигот 677С та/або 1298A в групу низького ризику, а пацієнток гомозигот 677T та/або 1298С чи гетерозигот C677T та/або A1298C – у групу високого ризику. Слід рекомендувати жінкам обох груп дотримуватися дієти, контролювати рівень гомоцистеїну, а також приймати ФК у дозі 0,8 мг (за низького ризику) чи 4 мг (за високого ризику) за 3 міс до планової вагітності та протягом 2 міс вагітності [18]. Сьогодні активно вивчається питання можливості використання 5-МТГФ як альтернативи ФК у профілактиці ПДНТ плода. В огляді літературних джерел R. Obeid і співавт. [12] висловили думку про те, що застосування добавки 5-МТГФ може бути ефективнішим в оптимальній підтримці фолатного статусу в молодих жінок на ранніх термінах вагітності з метою запобігання розвитку ПДНТ порівняно з призначенням ФК.

Рис. Алгоритм призначення ФК під час вагітності

Рис. Алгоритм призначення ФК під час вагітності

Переваги застосування 5-МТГФ над ФК відзначалися й у серії інших досліджень. Дані рандомізованого контрольованого дослідження показали, що застосування як ФК, так і 5-МТГФ у здорових жінок супроводжувалося аналогічним зниженням рівня гомоцистеїну в плазмі, але застосування 5-МТГФ не характеризувалося маскуванням дефіциту вітаміну B12 порівняно з призначенням ФК [19]. Тому призначення неметаболізованої форми ФК з її потенційним окислювальним ефектом у крові потребує періодичного моніторингу ФК в еритроцитах і вітаміну B12, тоді як уведення еквімолярних доз 5-МТГФ дає змогу досягти тієї самої концентрації ФК у сироватці крові матері без утворення неактивних метаболітів [20]. У ретроспективному аналізі, проведеному за участю вагітних, було показано, що при застосуванні біологічної добавки 5-МТГФ у поєднанні з вітаміном B12 відзначався значно вищий рівень гемоглобіну в жінок наприкінці другого триместру та під час пологів порівняно з учасницями, які отримували ФК. Тобто призначення 5-МТГФ у поєднанні з вітаміном B12, на думку авторів, дає змогу досягти вираженішого зниження частоти анемії та потреби в додатковому прийомі препаратів заліза порівняно з призначення ФК [21]. Є дані й про те, що застосування 5-МТГФ може посилити антидепресивну дію деяких ліків. Це свідчить про можливу користь цього препарату в лікуванні депресії під час вагітності та в післяпологовому періоді, але наразі немає переконливих доказів щодо профілактичного застосування 5-МТГФ проти депресії [22].

Згідно з рекомендаціями Інституту медицини США застосування ФК передбачає призначення дози біологічної добавки не вище 1000 мкг у зв’язку з можливістю маскування ознак дефіциту вітаміну B12, водночас для 5-МТГФ не визначено верхньої межі рекомендованої дози. Проте накопичення неметаболізованої форми ФК через обмежену активність дигідрофолатредуктази було пов’язане з несприятливими наслідками для здоров’я, асоційованими зі зниженням функції мозку та соматосенсорної системи, заячою губою, астмою, аутизмом, анемією, несприятливими серцево-судинними подіями, онкологічними захворюваннями та когнітивними порушеннями [23]. В експериментальному дослідженні не було встановлено виникнення побічних явищ (ПЯ) в дослідних щурів у разі призначення біологічної добавки 5-МТГФ у щоденній (високій) дозі 17 мг протягом 12 тиж [24]. Під час вагітності не повідомлялося про розвиток ПЯ при застосуванні 5-МТГФ у дозі 1,13 мг [21], а також у разі призначення добавки в дозуванні 7,5 та 15 мг у пацієнтів із депресією [25]. Проте в окремих випадках у разі прийому 5-МТГФ може спостерігатися розвиток шлунково-кишкових розладів, безсоння, дратівливості та втоми.

У світлі можливих ПЯ при надлишковому застосуванні ФК варто розглянути альтернативний варіант поповнення дефіциту ФК шляхом застосування 5-МТГФ (біологічної добавки Фоленса фармацевтичної компанії World Medicine в дозуванні 400 мкг). Перевагами призначення 5-МТГФ над ФК є те, що добавка не накопичується у вигляді неметаболізованої форми ФК у крові (може спричиняти розвиток ПЯ), при цьому її застосування супроводжується відсутністю ознак маскування дефіциту вітаміну B12 поряд зі збереженням еквівалентної ефективності щодо запобігання розвитку ПДНТ плода та дещо вищої – в жінок із поліморфізмом гена МТГФР порівняно з використанням ФК. Тому варто рекомендувати жінкам, які планують вагітність, і вагітним приймати біологічну добавку Фоленса по 1 таблетці (400 мкг) під час або після їди 1 раз на добу (максимально до 2 таблеток на добу). Тривалість прийому визначається індивідуально залежно від наявності чинників ризику розвитку ПДНТ плода (рис.).

Отже, наявність у значної частки жінок України (50,9%) низькофункціональних поліморфізмів (C/T + T/T) локусу С677->Т гена МТГФР [8] призводить до того, що ФК не метаболізується в активну форму та не засвоюється в організмі. Дослідження поліморфізму гена МТГФР не є поширеною практикою сьогодні в нашій країні, тому застосування біологічної добавки Фоленса буде ефективним методом забезпечення диференційованої профілактики ПВР плода в жінок репродуктивного віку, яку неможливо повноцінно забезпечити звичним застосуванням ФК.

Список літератури знаходиться в редакції.

Підготувала Ірина Пікалюк

Медична газета «Здоров’я України 21 сторіччя» № 14 (531), 2022 р.

СТАТТІ ЗА ТЕМОЮ Акушерство/гінекологія

05.02.2023 Акушерство/гінекологія Актуальні проблеми сучасної гінекологічної практики

Під час пленуму ГО «Асоціація акушерів-­гінекологів України» та науково-­практичної конференції з міжнародною участю «Акушерство, гінекологія, репродуктологія: нові реалії (пам’яті друга і колеги професора А.В. Ткаченка)», що відбулися 27-28 жовтня в онлайн-­форматі, експерти розглянули глобальні проблеми сучасної гінекологічної практики, пов’язані з генітальними захворюваннями у репродуктивному віці, плануванням та збереженням вагітності. Ключові слова: генітальний ендометріоз, аденоміоз, спонтанний аборт, передчасні пологи, загроза переривання вагітності, дієногест, мікронізований прогестерон....

05.02.2023 Акушерство/гінекологія Сучасні аспекти репродуктивної допомоги в Україні й за кордоном: фактори ризику, що викликають пошкодження плода та прееклампсію у матері

У статті розглянуто питання транскордонної репродуктивної допомоги, фактори ризику, що призводять до анте- й інтранатального пошкодження плода та прееклампсії у матері, а також особливості надання репродуктивної допомоги в Україні під час війни. Ключові слова: транскордонна репродуктивна допомога, допоміжні репродуктивні технології, пошкодження плода, пологова травма, прееклампсія, посмертна репродукція, постмортальна репродукція....

05.02.2023 Акушерство/гінекологія Сучасні аспекти терапії генітоуринарного менопаузального синдрому

В останнє століття тривалість життя людей збільшилася майже вдвічі. З огляду на зниження народжуваності неминучим є процес старіння населення, що веде до збільшення кількості асоційованих із віком захворювань, одним із яких є генітоуринарний менопаузальний синдром, що розвивається у жінок на фоні естрогенного дефіциту у період згасання гормональної функції яєчників. ...

05.02.2023 Акушерство/гінекологія Онкологія та гематологія «Гнатишаківські читання»: мультидисциплінарний підхід у комбінованому лікуванні раку яєчників

Незважаючи на розвиток сучасної медицини, рак яєчника (РЯ) залишається однією з найсерйозніших проблем сучасної онкогінекології, посідаючи третє місце у структурі онкопатології репродуктивної системи. Проблема ведення хворих на РЯ пов’язана з дуже низькою виживаністю хворих цієї групи. Смертність внаслідок РЯ перевищує смертність від усіх інших онкогінекологічних захворювань, разом узятих, посідаючи п’яте місце серед причин смерті жінок. Веденню пацієнтів із РЯ була присвячена Всеукраїнська науково-практична конференція з міжнародною участю «Гнатишаківські читання», яка відбулася 9 грудня 2022 року. ...