Ефективність і безпека Актовегіну при лікуванні переміжної кульгавості: результати міжнародного багатоцентрового плацебо-контрольованого рандомізованого клінічного дослідження IIIb фази (APOLLO)

Стаття у форматі PDF

На захворювання периферичних артерій (ЗПА) страждають приблизно 202 млн дорослих пацієнтів у всьому світі [1]. Його поширеність зростає з віком і низкою судинних чинників ризику. Основним симптомом ЗПА є переміжна кульгавість, що обмежує повсякденну активність пацієнтів і погіршує якість їхнього життя. Відстані, які хворий може пройти до появи болю (дистанція безболісної ходьби, ICD) або до зупинки через біль (абсолютна дистанція, ACD), є важливими клінічними показниками, що визначають тактику лікування. Це дослідження мало на меті оцінити ефективність і безпеку Актовегіну для лікування пацієнтів із ЗПА IIB стадії за Фонтейном.

Передумови дослідження

Актовегін – депротеїнізований гемодериват крові телят, очищений від пірогенів і антигенів методом поетапної ультра­фільтрації [2]. До складу цього препарату входять понад 200 біологічно активних компонентів (амінокислоти, біогенні аміни та поліаміни, сфінголіпіди, інозитол-фосфолігосахариди, продукти жирового й вуглеводного обміну, вільні жирні кислоти), які беруть участь у багатьох внутрішньоклітинних процесах і впливають на специфічні шляхи клітинного метаболізму.

Препарат Актовегін позитивно впливає на ендотелій і мік­роциркуляцію, збільшуючи об’ємну швидкість капілярного кровотоку та зменшуючи перикапілярний набряк і артеріовенулярне шунтування [3]. Tanashyan і співавт. показали, що Актовегін покращує параметри кровотоку, в тому числі, завдяки пригніченню агрегації еритроцитів і підвищенню пластичності мембран еритроцитів [4].

Попередні дослідження оцінювали ефективність ­Актовегіну при лікуванні пацієнтів із ЗПА II-III стадії за Фонтейном. Зокрема, в подвійному сліпому клінічному дослідженні, проведеному Müller-Bühl і співавт. оцінили ефективність і безпеку внутрішньоартеріального введення Актовегіну та показали збільшення ICD на 49% (зі 112 до 162 м) й АCD на 59% (зі 171 до 266 м) [5].

Утім, кількість рандомізованих плацебо-контрольованих клінічних досліджень Актовегіну за участю пацієнтів із ЗПА стадії IIB за Фонтейном обмежена. Тому було вирішено провести міжнародне рандомізоване плацебо-контрольоване дослідження APOLLO, спрямоване на вивчення ефективності та безпеки Актовегіну для лікування пацієнтів із ЗПА IIB стадії за Фонтейном. Крім того, в цьому дослідженні встановлено тривале збереження ефектів Актовегіну до 12 тижнів після припинення лікування.

Матеріали та методи

APOLLO – багатоцентрове рандомізоване паралельногрупове подвійне сліпе плацебо-контрольоване клінічне дослідження фази IIIb, що було зареєстровано на ClinicalTrials.gov під номером NCT03469349 і схвалено національними комітетами з етики країн-учасниць відповідно до Гельсінської декларації. Усі пацієнти дали інформовану згоду на участь у дослідженні. Дослідження складалося з 1-2-тижневого періоду скринінгу й рандомізації, 12-тижневого періоду лікування та 12-тижневого періоду спостереження. Загальна тривалість дослідження становила 25-26 тиж.

У дослідження було включено 366 пацієнтів із переміжною кульгавістю, спричиненою ЗПА, з 19 медичних центрів. Демографічні та інші ключові характеристики пацієнтів були зіставні між групами. До випробування долучали осіб із симп­томами переміжної кульгавості, які виникли більш ніж за 6 міс до скринінгу, та показником ICD менш як 200 м. Діагноз мав бути підтверджений дуплексним скануванням судин і тредміл-тестом. Для виключення інших причин порушення ходьби використовували доплерівський кісточково-плечовий індекс (КПІ) ≤0,9. Лікування кульгавості до включення пацієнтів у дослідження було подібним в обох групах і здійснювалося згідно з відповідними клінічними рекомендаціями. Одночасне застосування таких препаратів було заборонено до та протягом усього дослідження: простагландини, нестероїдні протизапальні засоби тривало, екстракт гінкго білоба, L-лізину ацетат, нікотинова кислота, сулодексид, солкосерил, ангіогенні фактори росту, цилостазол, L-карнітин, нафтидрофурил, пентоксифілін, вінкамін і препарати, що містять L-аргінін.

Також у дослідження не включали пацієнтів із ЗПА III або IV стадії за Фонтейном; доведеною ЗПА неатеросклеротичного генезу; значною варіабельністю ACD (понад 25%) за результатами тестування на біговій доріжці протягом періоду скринінгу; осіб із реконструктивними втручаннями на артеріях нижніх кінцівок або після симпатектомії, яка була проведена протягом 3 міс до скринінгу; перенесеним інфарктом міокарда чи після великої  кардіологічної операції протягом 3 міс до скринінгу; цукровим діабетом, застійною серцевою недостатністю й іншими захворюваннями, які здатні значно обмежити фізичну спроможність. 

Пацієнти були рандомізовані у дві групи у співвідношенні 1:1 для отримання Актовегіну або плацебо. Дослідники, персонал клінічних центрів, залучений до догляду за пацієнтами або клінічних обстежень, статистична команда, команда керування даними, дослідницькі групи спонсорів і контрактних організацій (за винятком незасліпленого монітора дослідження з команди спонсора), а також пацієнти були засліплені щодо типу терапії до блокування бази даних. Персонал аптеки (медсестра, провізор) не був засліплений. Усі пакети й інфузійні системи були закриті, при цьому герметична упаковка не допус­кала несанкціонованого відкриття. Списки рандомізації були безпечно збережені таким чином, щоб доступ був обмежений лише для авторизованих осіб.

Період лікування передбачав 2 тиж щоденного внутрішньо­венного введення Актовегіну 1200 мг або плацебо, потім 10-тижневий курс перорального прийому Актовегіну 1200 мг/добу (дві таблетки по 200 мг тричі на день) або плацебо, після чого був 12-тижневий період спостереження без терапії.

Первинною кінцевою точкою була відносна зміна ICD від базового рівня до 12-го тижня лікування. Дистанцію ходьби вимірювали за допомогою протоколу постійного робочого навантаження (постійна швидкість 3,0 км/год і 10% нахилу на біговій доріжці). Вторинні кінцеві точки включали: 1) відносну зміну ICD від вихідного рівня до 2-го та 24-го тижнів після рандомізації; 2) відносну зміну ACD від вихідного рівня до 2-го, 12-го та 24-го тижнів; 3) частку пацієнтів із болем у спокої через 12 і 24 тиж; 4) частку пацієнтів із процедурами реваскуляризації до 24-го тижня; 5) зміну показника якості життя SF-36 порівняно з початковим рівнем через 12 і 24 тиж. У цьому дослідженні не оцінювали динаміку КПІ або перфузії нижніх кінцівок, віддаючи перевагу тесту на біговій доріжці, через те що дослідження лише гемодинамічних параметрів не завж­ди чітко відображає функціональний стан пацієнтів із ЗПА.

Розмір вибірки визначали з урахуванням 85% стандартного відхилення відсоткової зміни ICD порівняно з вихідним рівнем і 20% раннього виключення з дослідження, використовуючи двовибірковий t-критерій.  Були проаналізовані первинні та вторинні результати в рандомізованих пацієнтів, які отримали ≥1 дозу досліджуваного препарату. Відсоток зміни ICD порівняно з базовим рівнем та зміни в оцінці опитувальника SF-36 порівняно з базовим рівнем визначали за допомогою коваріаційного аналізу (ANCOVA) у змішаній моделі повторних вимірювань (MMRM).

Результати

Завершив дослідження 351 пацієнт (95,9%). Достроково участь у дослідженні припинили 5 (2,7%) пацієнтів у групі плацебо та 10 (5,4%) пацієнтів у групі Актовегіну.

Первинна кінцева точка

Було продемонстровано статистично значущу перевагу Актовегіну над плацебо щодо первинної кінцевої точки. ­Зокрема, різниця між групами стосовно відносної зміни ICD через 12 тиж після початку лікування становила 29,19% на користь Актовегіну (95% довірчий інтервал (ДІ) 9,35-49,02; р=0,0041) (рис. 1).

Рис. 1. Відносна зміна ICD від початкового рівня

Вторинні кінцеві точки

Статистично значуща перевага Актовегіну над плацебо була продемонстрована також для переважної більшості вторинних кінцевих точок. Різниця між групами щодо відносної зміни ICD на 2-му тижні після рандомізації становила 15,86% на користь Актовегіну (95% ДІ 0,49-31,24; р=0,0431), на 24-му тижні – 35,51% (95% ДІ 10,96-60,05; р=0,0047). Різниця між групами щодо абсолютної зміни ICD на 2-му тижні становила 21,67 м на користь Актовегіну (95% ДІ 1,42-41,92; р=0,0360), на 12-му тижні – 35,60 м (95% ДІ 15,03-56,16; р=0,0007), через 24 тиж – 41,22 м (95% ДІ 16,77-65,66; р=0,0010) (рис. 2).

Рис. 2. Абсолютна зміна ICD від початкового рівня

Різниця між групами щодо відносної зміни ACD на 2-му тижні після рандомізації становила 19,21% на користь Актовегіну (95% ДІ 1,44-36,97; р=0,0342), на 12-му тижні – 31,93% (95% ДІ 11,87-51,98; р=0,0019), на 24-му тижні – 36,47% (95% ДІ 10,07-62,88; р=0,0069). Різниця між групами щодо абсолютної зміни ACD на 2-му тижні становила 30,22 м на користь Актовегіну (95% ДІ 4,25-56,18; р=0,0227), через 12 тиж – 46,54 м (95% ДІ 19,86-73,21; р=0,0007), на 24-му тижні – 50,92 м (95% ДІ 18,35-83,49; р=0,0023) (рис. 3).

Рис. 3. Абсолютна зміна ACD від початкового рівня

Біль у стані спокою через 12 тиж після рандомізації не відзначав жоден пацієнт у групі плацебо та 1 хворий (0,6%) у групі Актовегіну, через 24 тиж – 2 (1,1%) та 1 хворий (0,6%) відповідно. Не було отримано статистично значущих відмінностей між групою плацебо й Актовегіну щодо частки пацієнтів, які мали біль у стані спокою через 12 і 24 тиж після рандомізації (р=0,9592 та р=0,5823 відповідно). Також не було статистично значущої різниці щодо кількості пацієнтів, які потребували реваскуляризації на 24-му тижні (р=0,9424).

Статистично значуща перевага Актовегіну над плацебо щодо покращення якості життя була продемонстрована на 24-му тижні після рандомізації. Різниця в зміні показника SF-36 Mental Health становила 2,28 бала на користь Актовегіну (95% ДІ 0,88-3,68; р=0,0015).

Безпека

У групі плацебо спостерігалося менше небажаних явищ (НЯ) порівняно з групою Актовегіну (12,1 та 15,2% пацієнтів відповідно), але відмінності між групами були незначними. Найпоширенішим НЯ в обох групах був назофарингіт. Жодні НЯ не були пов’язані з досліджуваними препаратами. Під час випробування не було смертельних випадків через НЯ. Загалом 12-тижневий курс Актовегіну з початковим внутрішньо­венним уведенням і подальшим переходом на пероральний прийом мав прийнятний профіль безпеки та переносимості.

Обговорення

Це дослідження стало першим масштабним рандомізованим плацебо-контрольованим дослідженням внутрішньовенного та перорального застосування ­Актовегіну в пацієнтів із ЗПА IIB стадії за Фонтейном із 12-тижневим періодом спостереження після 12 тиж лікування. У цьому дослідженні оцінювався вплив терапії Актовегіном на ключові параметри, пов’язані із ЗПА (ICD, ACD), а також на якість життя пацієнтів. Результати продемонстрували ефективність і безпеку 12-тижневого лікування Актовегіном, який спочатку вводили внут­рішньовенно (2 тижні в дозі 1200 мг/добу), а потім перорально (10 тижнів у дозі 1200 мг/добу) у пацієнтів із ЗПА IIB стадії за Фонтейном. Його результати узгоджуються з даними попередніх клінічних досліджень Актовегіну в цієї категорії хворих, що продемонстрували істотне збільшення ICD після курсу лікування [5]. Значне покращення цього параметра можна пов’язати з унікальними механізмами дії Актовегіну [3, 4].

Як корелюють отримані для Актовегіну дані з результатами досліджень інших препаратів для лікування переміжної кульгавості? На жаль, є дуже мало досліджень, які прямо порівнювали б ефективність ­Актовегіну й інших лікарських засобів за цієї патології. Uchkin і співавт. (2014) дослідили ефективність 10-денного курсу внутрішньовенного Актовегіну в дозі 1000 мг/добу та декстранів із ­пентоксифіліном у дозі 100 мг/добу. Хоча збільшення ICD у групі ­Актовегіну порівняно з контрольною групою не було статистично значущим (р=0,068), у пацієнтів, які отримували ­Актовегін, спостерігалося підвищення амплітуди м’язового тонусу прекапілярних артеріол на 56% (р=0,006), що свідчило про відкриття прекапілярних артеріол, сфінктерів капілярів і підвищення максимального рівня перфузії (р=0,006) [7].

У дослідженні Dawson і співавт. 698 пацієнтів були рандомізовані для лікування цилостазолом (100 мг двічі на день пер­орально), пентоксифіліном (400 мг тричі на день перорально) або плацебо. Після 24 тиж лікування медіана ACD зросла в середньому на 107 м (54%) у групі цилостазолу та на 64 м (30%) у групі пентоксифіліну порівняно з вихідним рівнем (р<0,001). Поліпшення в групі пентоксифіліну було подібним до того, що спостерігалося в групі плацебо (65 м; 34%). 

Побічні ефекти, включаючи головний біль, серцебиття / серцеву недостатність і діарею, частіше виникали в пацієнтів, які отримували цилостазол, хоча частота дострокового скасування препарату була подібною в групах цилостазолу (16%) і пентоксифіліну (19%) [8]. Розглянуте в цій статті дослідження на 24-му тижні продемонструвало різницю між групою Актовегіну та плацебо за показниками ICD у 41,22 м (р=0,0010) і ACD у 50,92 м (р=0,0023). Це дещо менше, ніж різниця між цилостазолом і плацебо, але лікування Актовегіном не обмежувалося в пацієнтів із серцевою патологією та було пов’язане з меншою кількістю побічних ефектів [9].

Нафтидрофурил широко використовується для лікування переміжної кульгавості в Європі. Метааналіз Girolami та спів­авт. показав збільшення ICD на 58,6 м після курсу нафтидрофурилу порівняно з плацебо [10]. Однак інші дослідження не показали статистично значущих відмінностей між групами нафтидрофурилу та плацебо щодо збільшення ICD [11].

Одним з обмежень в описаному в цій статті дослідженні була відсутність використання дозованої ходьби під наглядом, адже автори хотіли оцінити ефекти Актовегіну без додаткового втручання. Варто визнати, що дозована ходьба під наглядом є ефективним і корисним допоміжним методом у разі переміжної кульгавості [12], хоча в багатьох випадках прихильність до таких програм у пацієнтів є дуже низькою.

Результати цього дослідження демонструють, що ефект Актовегіну зберігається протягом 12 тижнів після 12-тижневого періоду лікування, а максимальне відсоткове збільшення ACD розвивається через 24 тижні від початку лікування Актовегіном. Отримані дані підтверджують результати більш раннього дослідження з вивчення ефективності  безпеки нового режиму дозування Актовегіну  порівняно з поточним стандартом лікування ЗПА, в якому  було продемонстровано збереження терапевтичного ефекту Актовегіну протягом 8 тижнів після 4-тижневого курсу терапії у пацієнтів із ЗПА IIB стадії за Фонтейном. 

Не було виявлено статистично значущих відмінностей між групами плацебо й Актовегіну щодо частки пацієнтів, які мали біль у стані спокою через 12 і 24 тиж після рандомізації, та частки пацієнтів, яким проводили процедури реваскуляризації за 24 тиж. Однак слід зауважити, що в цьому дослідженні була дуже низька загальна частка пацієнтів, які повідомили про біль у стані спокою та потребували процедури реваскуляризації.

Висновки

• Лікування Актовегіном, який уводили внутрішньовенно протягом 2 тиж (1200 мг/добу) з подальшим пер­оральним прийомом протягом 10 тиж (1200 мг/добу), в пацієнтів із ЗПА стадії IIB за Фонтейном істотно перевершувало плацебо щодо збільшення ICD та ACD через 2, 12 і 24 тиж від початку лікування.
• Терапевтичний ефект препарату Актовегін зберігався не менш як 3 міс після припинення лікування.
• Актовегін перевершував плацебо щодо покращення якості життя за шкалою психічного здоров’я SF-36 через 24 тиж від початку терапії.
• Це дослідження показало, що Актовегін має прийнятний профіль безпеки та переносимості.

За матеріалами: Suchkov I.A. et al. Efficacy and safety of Actovegin in the treatment of intermittent claudication: results of an international, multicenter, placebo-controlled, randomized, phase IIIb clinical trial (APOLLO). Int. Angiol. 2022; 41: 405-12.

Список літератури знаходиться в редакції.
За підтримки ТОВ «Такеда Україна».
VV-MEDMAT-80037

Підготував В’ячеслав Килимчук

Медична газета «Здоров’я України 21 сторіччя» № 15-16 (532-533), 2022 р.