Використання молнупіравіру в терапії COVID-19 серед імуноскомпрометованих пацієнтів: ефективність, безпечність та вірологічні результати подвійного сліпого рандомізованого плацебо-контрольованого дослідження III фази MOVe-OUT

23.02.2023

Стаття у форматі PDF

Пацієнти з імунокомпрометувальними станами, як-от імуносупресія внаслідок лікування онкологічних, автоімунних захворювань чи перенесеної трансплантації гемопоетичних клітин та солідних органів, а також ВІЛ-позитивний статус, становлять групу підвищеного ризику щодо тяжкого перебігу COVID-19 і пролонгованої реплікації SARS-CoV-2. Затримка елімінації та тривале носійство інфекційно спроможного збудника імунодефіцитними особами є загрозливими з погляду інфекційного контролю, оскільки створюють можливості для підвищеної трансмісії, а також виникнення нових варіантів SARS-CoV-2. За даними літератури, в імуноскомпрометованих пацієнтів спостерігалися нижчі рівні антитіл, нейтралізувального спайк-протеїну, а також виникнення резистентних варіантів збудника внаслідок терапії моноклональними антитілами. У цьому матеріалі пропонується огляд ретроспективного аналізу вірологічних даних, а також клінічної ефективності та безпечності використання молнуправіру в когорті імуноскомпрометованих учасників дослідження III фази MOVe-OUT.

Імуноскомпрометовані пацієнти при інфікуванні SARS-CoV-2 є схильнішими до тяжкого перебігу COVID-19 та несприятливих клінічних наслідків [1-6]. Окрім того, особи з імунодефіцитом, як-от реципієнти трансплантованих гематопоетичних стовбурових клітин і солідних органів, а також ВІЛ-інфіковані пацієнти із кількістю CD4+ Т-лімфоцитів <200 клітин/мм3, можуть триваліший час бути носіями вірусу, а також виділяти вірусні частинки SARS-CoV-2 в навколишнє середовище після перенесеної коронавірусної хвороби, порівняно з індивідами без імуноскомпрометованого статусу [7-11]. До факторів, що негативно впливають на клінічні наслідки COVID-19 і запобігають елімінації SARS-CoV-2 в пацієнтів з імунною супресією, належать, зокрема, кількість CD4+ Т-лімфоцитів <200 клітин/мм3, тип злоякісного захворювання, тип алотранспланту, термін із моменту трансплантації, а також тип та дозування хіміотерапії, імунотерапії чи підтримувальної імуносупресивної терапії після індукції [3, 4, 6-11]. 

Молнупіравір -  пероральний низькомолекулярний рибонуклеозидний препарат, активним метаболітом якого є β-D-N4-гідроксицитидин (NHC), що демонструє потужну противірусну активність стосовно всіх досліджених варіантів SARS-CoV-2 [12-14]. NHC інгібує SARS-CoV-2 упровадженням випадкових нуклеотидних змін на вірусній РНК збудника, що призводить до зниження його інфекційності [15, 16]. За результатами доклінічних досліджень та клінічних випробувань ІІ та ІІІ фази, молнупіравір знижує інфекційну спроможність SARS-CoV-2 [17-20]. Так, пацієнти з легким і середнім ступенями тяжкості COVID-19, у яких на початку дослідження був виявлений вірулентний збудник, після курсу лікування молнупіравіром у дозі 800 мг 2 р/добу протягом 5 днів не демонстрували носійства інфекційно спроможного SARS-CoV-2 [19, 20]. 

Ефективність молнупіравіру для лікування негоспіталізованих ­дорослих пацієнтів із легким та середньотяжким перебігами COVID-19, які належали до групи підвищеного ризику щодо ­прогресування коронавірусної хвороби до тяжкого стану, вивчали в клінічному дослідженні MOVe-OUT. Проміжний аналіз цього подвійного сліпого рандомізованого плацебо-контрольованого дослідження III фази із даними пацієнтів, що приєдналися до дослідження в часовий проміжок із 6 травня по серпень 2021 року, показав перевагу молнупіравіру порівняно із плацебо в зниженні ризиків госпіталізації та смерті з усіх причин на 29-ту добу захворювання (7,3 та 14,1% відповідно; різниця -6,8%; довірчий інтервал (ДІ) 95% від -11,3 до -2,4). За результатами фінального аналізу даних усіх рандомізованих пацієнтів, які приєдналися до дослідження із 6 травня до 2 жовтня 2021 року, молнупіравір продемонстрував зменшення ризиків госпіталізації та смерті з усіх причин (6,8 проти 9,7% у групі плацебо; різниця -3,0%; ДІ 95% від -5,9 до -0,1), а також зниження відносного ризику смертності від усіх причин на 89% порівняно із плацебо [21].

В цьому матеріалі представлені результати ретроспективного аналізу вірологічних даних, а також клінічної ефективності та безпечності використання молнупіравіру в когорті імуноскомпрометованих учасників дослідження MOVe-OUT. Було проведене порівняння частоти госпіталізації та смертності з усіх причин і виникнення небажаних явищ серед пацієнтів з ослабленим імунітетом і хворих із нормальним імунним статусом, які отримували молнупіравір або плацебо. Водночас досліджувалася вірусна РНК SARS-CoV-2 та інфекційна спроможність збудника, частоти виникнення нуклеотидних змін у вірусній РНК і змін амінокислотного складу, спричинених терапією молнупіравіром, а також вироблення антитіл до SARS-CoV-2 в групах імуноскомпрометованих та здорових осіб, які отримували молнупіравір або плацебо.

Результати

Серед усіх учасників, що потрапили до модифікованої вибірки залежно від призначеного лікування, 3,9% осіб (55/1408) були імуноскомпрометованими. 2 учасників з історією попереднього прийому ГКС (1 пацієнт із групи молнупіравіру, котрий отримував інгаляції флутиказону та сальметеролу, і 1 хворий з групи плацебо, який отримував бетаметазон/дексхлорфенірамін перорально, а також інгаляції флутиказону, сальметеролу) не були залучені до аналізу. Під час проведення дослідження дозування кортикостероїдів та інших імуносупресантів, що отримували учасники, не знижувалися. Найчастішими імунокомпрометувальними станами серед пацієнтів в обох групах були онкологічні ­захворювання в активній фазі. Перелік ­імунодефіцитних станів, що спостерігалися в учасників дослідження, представлено в таблиці 1.

Частота госпіталізації та смертність серед пацієнтів з ослабленим імунітетом  станом на 29-й день у групі молнупіравіру (8,3%, 2/24) були нижчими, ніж у групі плацебо (22,6%, 7/31) (різниця -14,2%, ДІ 95% від -33,5 до 6,6).

Слід зазначити, що одним із госпіталізованих учасників групи молнупіравіру був 81-річний чоловік із дифузною великою В-клітинною лімфомою, який отримував циклофосфамід, доксорубіцин, ­вінкристин, преднізон та ритуксимаб за 10 днів до першої дози досліджуваного препарату; він був госпіталізований щодо непозалікарняної пневмонії на 7-й день дослідження і помер від поліорганної недостатності на 26-й день випробування. Другим госпіталізованим імуноскомпрометованим пацієнтом із групи молнупiравіру був 49-річний чоловік з активним перебігом неуточненого онкологічного захворювання та перенесеною геміколектомією, який був госпіталізований на 8-й день дослідження у зв’язку з періанальним абсцесом. За даними підтверджувального аналізу, серед госпіталізованих або померлих станом на 29-й день дослідження хворих, в 1 (4,2%, 1/24) учасника групи молнупіравіру та 5 (16,1%, 5/31) пацієнтів із групи плацебо госпіталізація чи смертність, на думку дослідників, були пов’язані з COVID-19.

У групі молнупіравіру частка пацієнтів, які були госпіталізовані або померли, була схожою в обох підгрупах незалежно від наявності імунодефіциту. В групі плацебо серед імуноскомпрометованих хворих частота госпіталізації та смертність були вищими порівняно з учасниками без імунодефіциту. Пропорційно смертність була вищою серед імуноскомпрометованих пацієнтів (5,5%, 3/55) порівняно з учасниками без ослабленого імунітету (0,5%, 7/1353).

Молнупіравір загалом добре переносився учасниками з ослабленим імунітетом, а профіль його небажаних явищ був схожим у підгрупах пацієнтів незалежно від імунодефіцитного статусу. В учасників з ослабленим імунітетом спостерігалося менше побічних явищ та серйозних побічних явищ у групі молнупіравіру (25%, 6/24 та 8,3%, 2/24 відповідно) порівняно із групою плацебо (45,2%, 14/31 та 19,4%, 6/31 відповідно), тоді як у пацієнтів без імунодефіциту профіль небажаних явищ у групі молнупіравіру був схожим до такого в групі плацебо. Було зафіксовано 3 летальні випадки внаслідок небажаних явищ серед учасників з імуносупресією (1 – у групі молнупіравіру та 2 – в групі плацебо), жоден з яких, за оцінкою дослідників, не був пов’язаний з прийомом досліджуваного препарату. Дані щодо виникнення побічних ефектів в учасників дослідження наведено в таблиці 2.

Середній титр РНК SARS-CoV-2 (log10 копій/мл) станом на 1-й день дослідження був дещо вищим серед імуноскомпрометованих учасників (6,98, n=17 у групі молнупіравіру та 7,07, n=28 у групі плацебо) порівняно з учасниками без імунодефіциту (6,88, n=597 у групі молнупіравіру та 6,90, n=569 у групі плацебо). 

Серед учасників без імунодефіциту середнє зниження титрів РНК SARS-CoV-2 стосовно вихідного рівня було значнішим у пацієнтів, які отримували молнупіравір (порівняно з підгрупою плацебо), в усіх часових точках, тоді як середні зміни титрів РНК у когорті учасників з ослабленим імунітетом виявилися схожими в підгрупах препарату та плацебо.

Серед пацієнтів групи молнупіравіру, в яких на початку дослідження виявили інфекційно спроможний вірус, у жодного учасника незалежно від їхнього імунного статусу інфекційний вірус не був виявлений у жодній часовій точці після початку лікування. 

У групі плацебо 42,9% (3/7) учасників когорти з ослабленим імунітетом мали інфекційно спроможний вірус, виявлений на 3-й день дослідження, а в когорті пацієнтів без імуносупресії - 19,1% (17/89), 2,4% (2/82) учасників мали інфекційний вірус, виявлений на 3-й та 5-й день відповідно.

Висновки

Згідно з результатами ретроспективного аналізу даних, отриманих у подвійному сліпому рандомізованому плацебо-контрольованому дослідженні ІІІ фази MOVe-OUT, використання молнупіравіру в терапії негоспіталізованих імуноскомпрометованих дорослих пацієнтів із легким та середньотяжким перебігом COVID-19, які належали до групи підвищеного ризику щодо прогресування коронавірусної хвороби до тяжкого стану, є ефективним і безпечним. Молнупіравір демонстрував зіставні позитивні вірологічні ефекти в обох підгрупах пацієнтів незалежно від імунного статусу. За даними дослідження інфекційної спроможності вірусу SARS-CoV-2, а також генетичного аналізу збудника методом NGS до початку і після терапії дослідним препаратом, було визначено, що когорта імуноскомпрометованих учасників не демонструє підвищеної схильності до розвитку нових варіантів SARS-CoV-2 після лікування молнупіравіром.

Підготувала Ганна Гаврюшенко

Медична газета «Здоров’я України 21 сторіччя» № 1-2 (537-538), 2023 р.

СТАТТІ ЗА ТЕМОЮ Інфекційні захворювання

28.02.2024 Інфекційні захворювання Обґрунтування підходів до противірусної терапії респіраторних інфекцій на основі доказової медицини

На щастя, існує не так багато збудників інфекційних хвороб, які спричиняють епідемії або пандемії. Але кількість їхніх жертв серед людей може налічувати мільйони. Найнебезпечнішими, з огляду на швидкість поширення та кількість уражених осіб, є саме ті, що передаються через повітря. Це зумовлено найлегшим механізмом передачі патогенів, які спричиняють респіраторні захворювання. У довакцинальну еру натуральна віспа, дифтерія, кір та інші інфекційні хвороби були причиною вкрай високої смертності, особливо серед дитячого населення. Після створення та масового застосування вакцин проти цих небезпечних хвороб епідемії або припинилися, або набули мінімального масштабу, а натуральна віспа навіть була повністю ліквідована в світі. Останній її осередок у 70-х роках минулого століття – ​Індія....

23.01.2024 Інфекційні захворювання Терапія та сімейна медицина Збережімо антибіотики для подальших поколінь

Проблема антибіотикорезистентності (АБР) – у центрі уваги Всесвітньої організації охорони здоров’я (ВООЗ). АБР розглядається розвиненими країнами як загроза національній безпеці, у зв’язку з чим на всіх рівнях слід робити кроки, спрямовані на зменшення впливу й обмеження поширення АБР. Особливо важливою є роль медичних працівників у збереженні потенціалу антибіотиків (АБ). ...

23.01.2024 Інфекційні захворювання Терапія та сімейна медицина Визначення причинності збудника. Ознаки домінувальних, колонізувальних і причинних ізолятів

Багатьом лікарям у своїй практичній діяльності нерідко доводиться направляти біологічний матеріал на дослідження до мікробіологічних лабораторій. Утім, після отримання результатів посіву постає чимало інших запитань: чи потрібно проводити антибіотикотерапію, якими виявляться результати; чи є виявлений збудник причиною захворювання або це колонізувальний мікроорганізм; чи може отриманий збудник бути результатом забруднення зразка? Це лише приблизний перелік запитань, у яких необхідно добре орієнтуватися, аби не припуститися грубих помилок. На жаль, ці моменти наразі недостатньо досліджені та потребують глибшого вивчення. Про сучасні підходи до інтерпретації результатів мікробіологічних досліджень, лабораторних маркерів інфекційного процесу, а також вибору відповідних терапевтичних втручань розповів у межах програми національного конгресу Antibiotic Resistance STOP! консультант з антимікробної терапії, клінічний фармаколог відділу інфекційного контролю клінічної лікарні Державного управління справами «Феофанія» (м. Київ) Дмитро Євгенович Михайленко....

23.01.2024 Інфекційні захворювання Терапія та сімейна медицина Азитроміцин як антибіотик деескалації і відновлення чутливості до деяких антибіотиків у грамнегативних збудників антибіотикорезистентних інфекцій

Україна стає антилідером із розповсюдження грамнегативних мультирезистентних мікроорганізмів в умовах стаціонару,  що становить серйозну загрозу здоров’ю людини. Інфікування мультирезистентними штамами значно ускладнює лікування пацієнтів стаціонарів, особливо реанімаційних і травматологічних відділень. На жаль, усе частіше такі інфекції мають профіль повної антибіотикорезистентності, що унеможливлює використання навіть антибіотиків резерву. У таких випадках ефективним рішенням може бути комбінована антибіотикотерапія....