Ефективність амантадину в рамках терапії хвороби Паркінсона, леводопа‑індукованих дискінезій та COVID‑19

07.05.2023

Стаття у форматі PDF

Порушення рухової функції, характерні для хвороби Паркінсона (ХП), зазвичай лікують леводопою. Однак тривале лікування може призводити до леводопа-індукованих дискінезій (ЛІД), зумовлюючи негативний вплив на якість життя пацієнта. Амантадин, як і леводопа, ефективний для збільшення вмісту дофаміну при ХП. Результати досліджень і метааналізів підтверджують, що амантадин є ефективним для лікування ранньої або стабільної ХП. Клінічну ефективність амантадину для лікування ЛІД доповнене результатами систематичних оглядів і метааналізів (Butterworth, 2020). Пропонуємо до вашої уваги аналіз сучасних досліджень ефективності амантадину в рамках терапії ХП, ЛІД та COVID‑19.

Лікування хвороби Паркінсона 

ХП є тяжким нейродегенеративним захворюванням, для якого характерні брадикінезія, тремор спокою, ригідність, змінена постава та нестабільність ходи. Леводопа, попередник дофаміну, є найефективнішим препаратом для лікування ХП. Втім, після 5‑10 років ­замісного лікування леводопою більшість пацієнтів із ХП страждають від дискінезії, яка проявляється аномальними мимовільними рухами ­тулуба, голови та кінці­вок, що має серйозний вплив на повсякденне життя пацієнтів та спричинює інвалідиза­цію (Bastide et al., 2015; Fabbrini et al., 2007). 

Дискінезія, принаймні частково, пов’я­зана з аномальною глутамат­ергічною активністю смугас­того тіла через пато­логічну взаємодію дофаміну та ­глутамату (DeLong et al., 2015; Picconi et al., 2012). Патогенез ХП та дискінезія пов’язані з гіперактивністю глутамат­ергічного рецептора N-метил-­D-аспартату (NMDAR) у смугас­тому тілі. Нині амантадин є єдиним ­препаратом, у якого антидискінетична активність при ХП має ­переконливу доказову базу (Bezard et al., 2001; Crosby et al., 2003; Da Silva-Junior et al., 2005; Jankovic et al., 2005).

Механізми дії амантадину при лікуванні моторних симптомів хвороби Паркінсона

За даними дослідження in vitro та in vivo, амантадин має потенціал щодо збільшення синтезу, ­обміну, ­вивільнення дофаміну (Hesselink et al., 1999; Mizoguchi et al., 1994; Quack et al., 1995; Takahashi et al., 1996), а також прямого інгібування його зворотного захоп­лення (Heikkila et al., 1972; Mizoguchi et al., 1994). Додат­ково механізм пояснюється дією препарату як анта­гоніста NMDAR (Deepet et al., 1999). В експериментах на ­тваринах за допомогою техніки церебрального мікродіалізу in vivo продемонстровано, що перфузія амантадину (0,1‑1 мМ) через мікродіалізний зонд призводить до збільшення Ca2+-залежного вивільнення дофаміну. Внутрішньовенне (в/в) введення антагоніста NMDA рецепторів MK 801 ­значно послаблювало ­індуковане амантадином збільшення вивільнення дофаміну в смугастому тілі (Takahashi et al., 1996). Ці результати підтверджують концепцію взаємодії дофа­мінергічної та глутаматергічної передачі в регуля­ції вивільнення дофаміну в смугастому тілі.

На рисунку зображено дофамінергічне нервове закін­чення нігростріарного волокна з ключовими елементами, залученими до синтезу дофаміну: ­завдяки тирозингідроксилазі L-тирозин (L-TYR) перетворюється на леводопу, а також завдяки L-дофа-декарбоксилазі (DDC) на дофамін, який або зберігається в синаптичній везикулі до вивільнення в синаптичну щілину, або перетворюється на метаболіти за допомо­гою моно­аміноксидази. Вивільнений дофамін активує постсинаптичний рецептор (DR) або повторно захоп­люється через транспортер дофаміну (DAT). І леводопа, і ­амантадин мають потенціал для заповнення нігростріарного дефіциту дофаміну, характерного для ХП: леводопа – ​завдяки постачанню субстрату для DDC; амантадин – ​завдяки стимулюванню синтезу дофаміну в поєднанні з блокуванням його повторного захоп­лення. Користь амантадину для лікування ЛІД, як правило, пояснюється властивостями препарату як неконкурентного антагоніста NMDAR. Блокада цих рецепторів призводить до ­модуляції ­взаємодії кортико­стріатального глутаматергічного та нігро­стріарного дофамінергічних входів, що ­сприяє зменшенню ознак леводопа-індукованих дискінезій (Oertel et al., 2017). ­Використання позитронно-­емісійної томографії та ліганду 6-[18F]-Fluoro-L-Dopa допомогло встановити, що стимуляція активності DDC відбувається внаслідок взаємодії NMDA рецепторів та амантадину (Deepet et al., 1999). За даними досліджень дофамінергічних нейронів, мікроглії та астроглії, клінічно значущі концентрації ­амантадину можуть мати нейро­протекторні властивості внаслі­док подвійного меха­нізму дії, зокрема ­зменшення вивільнення прозапальних чинників з активованої мікроглії разом зі збільшенням експресії гліального ­нейротрофічного фактора (GDNF) (Ossola et al., 2011).

Рисунок. Схематичне зображення клітинних взаємодій, пов’язаних зі сприятливими ефектами застосування леводопи та амантадину

Рисунок. Схематичне зображення клітинних взаємодій, пов’язаних зі сприятливими ефектами застосування леводопи та амантадину
Адаптовано за W. Oertel et al., 2017.

Корекція моторних симптомів ХП

У клінічному дослідженні, проведеному на замов­лення Товариства рухових захворювань (MDS), аманта­дин був, імовірно, ефективний і клінічно корисний як засіб симптоматичної монотерапії, а також ­симптоматичної допоміжної терапії при ранній або стабільній ХП. Проте доказів щодо ефективності ліку­вання моторних флуктуа­цій бракує (Fox et al., 2018). Пошук у Medline, PubMed, Cochrane Library та ­інших базах даних публікацій, здій­снених до ­травня 2016 р., допоміг виявити дев’ять рандо­мізованих контрольованих плацебо досліджень (РКД) за участю 303 пацієнтів. Лікування амантадином ­сприяло значущому зменшенню моторних ­симптомів ХП, що було визначено за Уніфікованою шкалою оціню­вання ХП III (UPDRS) навіть на пізніх стадіях ХП (p=0,01) (Kong et al., 2017).

Корекція моторних флуктуацій

У контрольованому плацебо дослідженні амантадин значно зменшував виразність моторних флуктуацій (n=9; p<0,01), тривалість періоду «вимкнення» (n=14; UPDRS IV пункт 39, 1 [0‑2] проти 1,5 [1‑3]; p<0,001), поліпшував повсякденну активність під час періоду «увімкнення» і «вимкнення» (UPDRS II) (Metman et al., 1999). Спостерігалося скорочення середньої тривалості періоду «вимкнення» на 38% на тлі інфузій ­амантадину та поліпшення стану на 53% (p<0,001) (Ruzicka et al., 2000). ­Застигання під час ходи (фризінг) є одним із найтривожніших симптомів прогресуючої ХП, а ­також деяких атипових синдромів паркінсонізму, яке часто рефрактерне до дофамін­ергічних препаратів (Giladi, 2008). У двох РКД отримано докази щодо терапевтичної ко­ристі амантадину для зменшення фризінгу (Kim et al., 2012; Lee et al., 2013). Акінетичні кризи (як-от ­гостра акінезія, зло­якісний нейролептичний синдром та зло­якісний синдром, подібний до ­нейролептичного; синдром паркінсонізму-­гіперпірексії) є ­найтяжчими ускладненнями ХП і пов’язаних із нею розладів (Thomas et al., 2005). Ці небезпечні для життя стани, що характеризуються гострим наростанням паркінсонічних симптомів, порушенням свідомості, дисфагією, ­гіпертермією, нечутливістю до дофамін­ергічної терапії, виникають зі щорічною частотою три випадки на 1000 пацієнтів із паркінсонізмом (Capasso et al., 2015). Вони можуть бути успішно купірувані швидким введенням амантадину у формі в/в розчину (Rascol, 2021). Повідомлялося про користь амантадину для пацієн­тів із прогресуючим супрануклеарним паралічем та з кортико-­базальною дегенерацією (Kompoliti, Litvan et al., 1998; Kompoliti, Boeve et al., 1998). Звіти про застосування ­амантадину при мульти­системній атрофії свідчать про різну його ефектив­ність (Wenning et al., 1994).

Лікування леводопа-індукованих дискінезій

Амантадин успішно застосовували для ­корекції ЛІД (Jenner, 2008). Вплив на дофамін загалом є результатом змін кортико­стріатного шляху через NMDAR. Кортико­стріарний (глутаматергічний) і нігростріарний (дофамін­ергічний) вхідні стимули сходяться в ­смугастому тілі, де вони чинять ключовий модулювальний вплив на актив­ність нейронів і, отже, на руховий контроль. За допомогою методики позитронно-­емісійної томо­графії та ліганду 11 C-N-метил‑3-(тіометил­феніл)-ціанаміду (маркера активованих каналів NMDAR) ­порівнювали глутаматергічну функцію у паці­єнтів із ХП із/без ЛІД (Ahmed et al., 2011). Масштабний (11 досліджень із контролем плацебо, 253 пацієнти з ХП, ускладненою ЛІД) метааналіз даних щодо ефективності антагоністів NMDA-рецепторів засвідчив, що амантадин вірогідно знижує частоту дискінезії піку дози і зменшує загальну тяжкість симптомів (за III і IV частинами UPDRS) (Elahi et al., 2012). Переваги пероральних або в/в форм амантадину оцінювали у пацієнтів із ХП і ЛІД у декількох РКД:

  • Лікування амантадином (300 мг/добу) пов’язане з поліпшенням на 64% за шкалою оцінювання дискінезії Раша порівняно з 16% у пацієнтів, які отриму­вали плацебо (Sawada et al., 2010).
  • Після 15 днів лікування амантадином загальна кількість балів при оцінюванні дискінезії ­зменшилася на 45%, спостерігалося зниження балів UPDRS IV за пунктами 32‑34 порівняно з початковим рівнем і групою плацебо (p<0,001) (Thomas et al., 2004).
  • Показники чотирьох із восьми шкал демон­стру­вали зменшення дискінезії після 8 тиж. ліку­вання амантадином (до 300 мг/добу протягом 8 тиж.) порівняно з плацебо (Goetz et al., 2013).
  • У 3-місячному багатоцентровому РКД AMANDYSK за участю 57 пацієнтів із дискінезією, які отримували амантадин (200 мг/добу) протягом ≥6 міс., скасування перорального застосування амантадину значно погіршувало ознаки ЛІД (Ory-Magne et al., 2014).

Антидискінетичний ефект амантадину підтверджено у низці контрольованих плацебо досліджень, де встановлено значне зниження виразності та тривалості дискінезій без зменшення ­періоду «увімкнення». Амантадин сприяв зниженню дискінезій піку дози в  серед­ньому в 40–60 % (Ahmed et al., 2011; Luginger et al., 2000). За даними багато­центрового контрольованого плацебо пере­хресного ­дослідження з використанням аманта­дину (300 мг протягом місяця), встановлено зменшення виразності дискінезій за шкалою UPDRS-IV на 64,7% (Stocchi et al., 2013). Мультиваріаційний аналіз засвідчив, що ефект амантадину є найкращим у пацієнтів із пізнішим початком захворювання і тих, хто раніше застосовував агоністи дофамінових рецепторів (Kaplan et al., 2014; Sawada et al., 2010). Антидискінетич­ний ефект амантадину пов’язують із дією на рівні субталамічного ядра, оскільки ­препарат неефективний щодо дискінезій, які розвинулися ­після субталамотомії (Merello et аl., 2006). Результати Кокранів­ського огляду N.J. Crosby et al. (2003) підтверджують безпеку ­амантадину та ефективність щодо ЛІД. Нині амантадин включено до європейських та американських рекомендацій як засіб першої лінії лікування дискінезій (рекомендована добова доза – 200-400 мг).

 Пізня дискінезія

У низці досліджень вивчали вплив амантадину на пацієнтів із пізньою дискінезією (Angus et al., 1997; Freudenreich and McEvoy, 1995; Pappa et al., 2010). ­Зокрема, у 18-тижневому подвійному сліпому перехресному РКД продемонстровано, що терапія амантадином (300 мг/добу протягом 7 тиж.) у комбінації з антипсихо­тиком сприяла редукції симптомів пізньої дискінезії на 15 % за шкалою аномальних мимовільних рухів (AIMS) (Angus et al., 1997). У подвійному сліпому РКД приймання амантадину (100 мг/добу) значуще ­знижувало загальну оцінку за AIMS (на ~ 22 %) і за окремими її підшкалами у пацієнтів із пізньою дискінезією та стабільним психіатричним станом (Pappa et al., 2010). Низка досліджень містить звіти про клінічні випадки, що  демонструють сприятливий вплив амантадину (Allen, 1982; Freudenreich and McEvoy, 1995). За результатами клінічних досліджень Підкомітет із розроблення рекомендацій Американської академії неврології (AAN) підготував науково обґрунто­вану настанову «Лікування пізніх синдромів», визначивши призначення амантадину (на короткий термін) разом з антипсихотиком як рекомендацію (рівень доказовості C): «може розглядатися як засіб лікування пізнього синдрому» (Bhidayasiri et al., 2013; 2018). Докази ефективності амантадину є лише для одночасного призначення з флупентиксолу деканоатом, хлорпромазином, гало­перидолом, трифлуоперазином.

Амантадин у терапії пацієнтів із ХП та COVID‑19

ХП і COVID‑19 мають багато спільних рис, ­зокрема ­вікову залежність тяжкості захворювання та зв’язок із такими супутніми станами, як діабет, ­респіраторні проб­леми та серцево-судинні пато­логії. Відомо, що симптоми ХП погіршуються під час системних інфек­цій, а симптоми COVID‑19, ­як-от лихоманка, ­втома та стрес, не тільки посилюють тремор, порушення ходи та дискінезії при ХП, але також можуть знижувати ефективність леводопи (Butterworth et al., 2020). 

Імовірність взаємодії COVID‑19 і ХП, яка може ­призвести до клінічного погіршення за обох станів, можливо пом’якшити після початку ліку­вання амантадином. Останні ­дослідження ­надають ­переконливі ­докази користі амантадину при ліку­ванні COVID‑19. ­Ідеться про два незалежні ­механізми: 1) зниження експресії протеаз у клітинах, результатом є порушення вивільнення вірус­ного геному в цитоплазмі клітини-­хазяїна; 2) активація NMDA рецепторів, яка залучена до пато­генезу гострої дихальної недостатності, характерної для COVID‑19 (Butterworth et al., 2020).

Висновки

Амантадин як ефективний неконкурентний антагоніст NMDA є потенційно дієвим засобом ­лікування ЛІД. Докази ефективності ­препарату для ­лікування ЛІД у пацієнтів із ХП ­ґрунтуються на результатах РКД, ­опублікованих за останні два десяти­ліття, у ­межах яких використовували діапазон дозування амантадину 200‑400 мг/добу. 

Терапія амантадином може також стати вибором для пацієнтів із ХП під час ­лікування COVID‑19, ­зважаючи на зростаючу кількість ­доказів на користь того, що вказа­ний препарат, окрім ­доведеного впливу на моторику та дискінезії, може обмежувати розмноження вірусу ­SARS-CoV‑2.

UA-LEVC-PUB-022023-035

Тематичний номер «Неврологія. Психіатрія. Психотерапія» № 1 (64) 2023 р.

СТАТТІ ЗА ТЕМОЮ Неврологія

13.03.2024 Неврологія Ревматологія Терапія та сімейна медицина Помірний м’язово-скелетний біль: топічний або пероральний НПЗП? Вибір із позиції доказової медицини

М’язово-скелетний біль (МСБ) посідає одне із провідних місць серед причин звернень по медичну допомогу. Саме МСБ супроводжує травматичні ураження та захворювання опорно-рухового апарату, значно обмежуючи рухову активність, працездатність, суттєво знижуючи якість життя [6]. Згідно з даними Всесвітньої організації охорони здоров’я (ВООЗ), ≈1,7 млрд осіб у світі страждають на МСБ [7]. Водночас майже 50% хворих із хронічним болем змінюють лікаря щонайменше двічі протягом півроку, що яскраво свідчить про незадоволеність якістю лікування. Актуальність проблеми болю є такою високою, що останніми роками спостерігається чітка тенденція виділення менеджменту болю в самостійний розділ клінічної практики, створення практичних рекомендацій щодо ведення пацієнтів із МСБ....

12.03.2024 Неврологія Терапія та сімейна медицина Нейродегенеративні зміни при цукровому діабеті: новітній погляд і шляхи терапії

Серед населення, яке стрімко старішає, зростає поширеність хронічних захворювань, як-от цукровий діабет (ЦД), що є серйозною проблемою для системи охорони здоров’я. Очікується, що до 2030 року поширеність ЦД зросте до 643 млн людей, отже, вдвічі зросте кількість хворих на ЦД із 2011 року. Така швидка та тривожна ескалація здебільшого пов’язана із ЦД 2 типу, який є одним із найпоширеніших метаболічних захворювань у західному суспільстві й вважається епідемією ХХІ ст., що уражає 1 з 11 людей в ​​Європі. Крім того, за оцінками, 318 млн дорослих мають переддіабет або порушення толерантності до глюкози, що становить популяцію з високим ризиком подальшого розвитку ЦД. На медичну допомогу за ЦД припадає ≈8-12% загальних витрат національної системи охорони здоров’я. Це пов’язано з ускладненнями ЦД, які зумовлюють інвалідність, як-от зміни периферичної (ПНС) і центральної нервової системи (ЦНС): периферична полінейропатія, діабетична ретинопатія (ДР), зниження когнітивних функцій....

12.03.2024 Гастроентерологія Кардіологія Неврологія Терапія та сімейна медицина Вплив стресу на організм людини

Стрес – ​пристосувальна реакція, яка підвищує шанси на виживання в критичних умовах за рахунок позитивного мобілізувального впливу. Втім, ця реакція є корисною для організму людини лише за короткочасного стресу. Тривалий стрес спричиняє виснаження захисних механізмів і розвиток патологічних змін із боку багатьох органів та систем. Залежно від типу, часу впливу та тяжкості подразника стрес може чинити різноманітний вплив – ​від порушень гомеостазу до розвитку серйозних ускладнень з боку органів і систем. Окрім того, стрес може бути як провокувальним, так і обтяжливим фактором для багатьох захворювань і патологічних станів. У цьому огляді висвітлюватимуться ключові патофізіологічні аспекти впливу стресу на основні фізіологічні системи організму людини. ...

29.02.2024 Неврологія Комбінована терапія розувастатином та езетимібом у пацієнтів із дисліпідемією та ризиком серцево-судинних і цереброваскулярних захворювань

Серцево-судинні захворювання (ССЗ) залишаються основною причиною смерті у світі. За оцінками Всесвітньої організації охорони здоров’я (ВООЗ), щорічні втрати від них сягають понад 17 млн осіб (близько 30% загальної смертності); серед причин смерті лідирують ішемічна хвороба серця (ІХС) та цереброваскулярна патологія (WHO, 2021). Одним із чинників ризику ССЗ є дисліпідемія, що потребує ретельного контролю параметрів ліпідного обміну, передусім рівня холестерину ліпопротеїдів низької щільності (ХС ЛПНЩ). ...